Progestatifs et traitement
des troubles du cycle menstruel

A. AGOSTINI, B. BLANC

Les progestatifs de synthèse sont habituellement classés en plusieurs groupes en fonction de leur origine et de leur composition chimique.

Les structures moléculaires différentes expliquent en partie l'activité des progestatifs.

Il n'est pas possible à partir de la formule chimique d'un progestatif de synthèse, d'en déduire ses propriétés biologiques. Il existe par ailleurs sur la molécule de progestérone un certain nombre de points critiques, au niveau desquels il est possible de modifier ou d'exalter les propriétés progestatives des composés ainsi formés.

On attend d'un progestatif une forte affinité pour le récepteur de la progestérone et une absence ou une très faible affinité pour les autres récepteurs (1).

Les progestatifs sont le plus souvent utilisés dans la pathologie fonctionnelle fréquemment rencontrée chez la femme de 40 ans. Ils peuvent être prescrits par voie orale ou être transportés dans un dispositif intra utérin (Mirena).

Régularisation du cycle menstruel

Le schéma le plus utilisé est la prescription d'un progestatif de synthèse du 16e au 25e jours du cycle. Selon les cas, on prescrira :

- La progestérone micronisée ou la dydrogestérone si une inhibition des gonadostimulines n'est pas souhaitée.

- Un dérivé prégnane ou norprégnane en période périménopausique, surtout s'il existe des troubles hémorragiques du cycle après s'être assuré par un bilan paraclinique adapté (échographie - hystéroscopie) de leur origine fonctionnelle (2).

Le choix se portera vers des progestatifs puissants dont les effets anti-estrogéniques et anti-prolifératifs au niveau de l'endomètre sont particulièrement marqués par exemple les dérivés de la 19 norprogesterone.

Le traitement proposé est habituellement séquentiel du 16e au 25e jour du cycle, il pourra être modifié en fonction de la réponse thérapeutique ou du désir de contraception (du 10e ou du 5e au 25e jour du cycle. Une séquence de 20 jours par cycle a l'avantage d'être antigonadotrope.

Les ménorragies et ménométrorragies

Hypertrophie de l'endomètre

L'hypertrophie de l'endomètre, souvent en rapport avec une dysnergie entre la sécrétion d'estrogènes et de progestatifs, entraîne de ménorragies lors de la desquamation menstruelle.

L'administration séquentielle de progestatifs est habituelle en première intention. Ils sont administrés du 15e au 25e jour du cycle. Les traitements non hormonaux semblent cependant tout aussi intéressant dans cette indication.

L' acide tranexamique (anti fibibrinolytiques) est administré per os à la posologie de 2 à 4 g par jour, soit 4 à 8 comprimés en 2 ou 3 prises (ou 2 à 4 ampoules buvables par jour), en début de cycle, puis diminué dès le 3e ou 4e jour en début de cycle et diminué dès le 3e ou 4e jour.

Selon l'essai prospectif de NILSSON (3), la réduction objective des saignements est effective dans 54 % des cas. PRESTON (4) en 1995 a publié un essai prospectif randomisé. L'acide tranexamique a réduit de 45 % l'écoulement et a permis de passer en dessous de 80 ml chez 56 % des patientes contre 10 % avec la noréthistérone.

L' acide méfénamique à la dose de 250 mg 3 fois par jour, les premiers jours de l'écoulement sans dépasser 5 jours.

L'essai prospectif et randomisé de CAMERON (acide mefenamique) versus noréthistérone 20 mg du 1er au 26e jour du cycle a noté une réduction moyenne du saignement de 24 % sous acide méfénamique et de 20 % sous noréthistérone (5).

La revue faite dans la Cochrane Database montre, qu'administré en 2e phase de cycle, il n' existe aucun avantage par rapport aux antifibrinolytiques et aux anti inflammatoires non stéroïdiens. En revanche, pris 21 jours sur 28 les progestatifs réduisent significativement le flux menstruel (6-7-8).

Hyperplasie de l'endomètre

On estime à 12 % la fréquence de l'hyperplasie de l'endomètre en périménopause.

L'évolution spontanée d'une hyperplasie sans atypie cellulaire vers le cancer est exceptionnelle : 1 % des cas environ. La constitution des hyperplasies de l'endomètre est favorisée par les états d'hyperestrogénie : périménopause, obésité.

Les progestatifs sont utilisés 10 à 20 j/cycle jusqu'à régression des lésions. Ainsi la promégestone prescrite à raison de 0,5 mg/j par cures de 21 jours sur 28 pendant 4 cycles chez 28 femmes a permis une régression des lésions vérifiée par hystéroscopie et contrôle histologique, dans près de 80 % des cas.

Le DIU au Lévonorgestrel (DIU-LNG)

Le DIU au Lévonorgestrel (DIU-LNG) inhibe la croissance de l'endomètre. Dans l'essai d' ANDERSSON la perte sanguine a été réduite de 86 % (9).

Dans une étude randomisée comparative entre DIU-LNG et noréthistérone, IRVINE et al. ont montré une efficacité du DIU-LNG au moins identique à celle de la noréthistérone (10) sur le flux menstruel à 3 mois.

En 1997, CROSIGNANI et al. ont comparé le DIU-LNG à la résection endométriale dans une étude prospective randomisée sur 70 patientes. Après un suivi de 12 mois, il n'y avait pas de différence dans le degré de satisfaction des patientes (11) et une augmentation significative et identique dans les 2 groupes de l'hémoglobine, de l'hématocrite et du fer sérique.

Une étude similaire faite par KITTELSEN et ISTRE en 1998 a montré des résultats identiques. Les auteurs ont noté cependant un taux de retrait précoce du DIU-LNG 1 fois sur 5 à cause des effets indésirables rencontrés. Cet inconvénient était compensé par la réversibilité et l' absence de risques opératoires du DIU-LNG par rapport à la résection endométriale (12).

Ces résultats viennent d'être confirmés par une étude comparative récente, entre la résection endométriale et le DIU-LNG sur les anomalies du flux menstruel, réalisée par ISTRE (13 ).

Les deux méthodes sont efficaces dans la réduction du flux menstruel. La réduction est plus marquée avec la résection endométriale mais les avantages du DIU-LNG résident dans sa réversibilité, dans sa grande efficacité contraceptive et dans son insertion relativement facile (13).

LAHTEENMAKI et al. ont montré, en 1998, dans une étude randomisée multicentrique, que 64 % des patientes justiciables d'une hystérectomie pour ménorragies avaient renoncé à l'intervention chirurgicale 6 mois après la pose du DIU-LNG, contre 14 % seulement dans le groupe contrôle (p<0,001) (14 ).

Une étude finlandaise récente de HURSKAINEN s'est intéressée à l'efficacité et au coût de ces traitements. Les indices de bien-être et de qualité de vie étaient identiques pour les deux techniques, avec un coût de traitement trois fois moindre pour le DIU-LNG (15).

Conclusion

Les progestatifs doivent être utilisés 20 jours par cycle pour améliorer les troubles du cycle menstruel. Leur efficacité est comparable aux traitements non hormonaux. Le DIU-LNG est particulièrement efficace dans le traitement des troubles hémorragiques du cycle. Il doit être proposé en première intention en cas d'hémorragies utérines fonctionnelles en période périménopausique.

Bibliographie

[1]   ROZENBAUM H : Les progestatifs. Ed. ESKA, Paris 2001 ; 269.

[2]   B. BLANC, L. BOUBLI : Endoscopie utérine. Paris : Editions Pradel, 1996 : 255

[3]   NILLSON L, RYBO G. : Treatment of menorrhagia. Am. J. Obstet. Gynec. 1971 ; 110 : 713-20

[4]   PRESTON JT., CAMERON IT, ADAMS EJ, SMITH SK : Comparative study of tranexamic acid and norethisterone in the treatment of ovulatory menorrhagia. Br. J. Obst. Gynaecol. 1995 ; 102 ;:401-6

[5]   CAMERON IT, HAINING R, LUMSDEN MA, et al. : The effects of mefenamic acid and norethisterone on measured menstrual blood loss. Obstet Gynecol 1990 ; 76 : 85-8

[6]   LETHABY A., IRVINE G., CAMERON I. : Cyclical progestogens for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst. Rev. 2000 ; 2 : CD001016

[7]   COOKE I., LETHABY A., FARQUHAR C. : Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst. Rev. 2000 ; 2 : CD000249

[8]   LETHABY A. AUGOOD C., DUCKITT K. : Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database sSyst. Rev. 2002, 1: CD000400

[9]   ANDERSSON JK, RYBO G. : Levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of menorrhagia. Br. J. Obstet. Gynaecol 1990 ; 97 : 690-4.

[10]   IRVINE GA, CAMPBELL MB, LUMSDEN MA, HEIKKILA A, WALKER JJ, CAMERON IT. : Randomised comparative trial of the levonorgestrel intrauterine system and norethisterone for treatment of idiopathic menorrhagia. Br J Obstet Gynecol 1998 ; 105 : 592-8.

[11]   CROSIGNANI PG, VERCELLINI P, MOSCONI P et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine device versus hysteroscopic endometrial resection in the treatment of dysfunctional uterine bleeding. Obstet Gynecol 1997 ; 90 : 257-63.

[12]   KITTELSEN N, ISTRE O. : A randomized study comparing levonorgestrel intrauterine system (LNG IUS) and transcervical resection of the endometrium (TCRE) in the treatment of menorrhagia : preliminary results. Gynaecol Endos 1998 ; 7 : 61-5.

[13]   ISTRE O, TROLLE B. : Treatment of menorrhagia with the levonorgestrel intrauterine system versus endometrial resection. Fertil Steril 2001 ; 76 : 304-9.

[14]   LAHTEENMAKI P, HAUKKAMAA M, PUOLAKKA J et al. Open randomized study of use of levonorgestrel-releasing intrauterine system as alternative to hysterectomy. Br Med J 1998 ; 316 : 1122-6.

[15]   HURSKAINEN R, TEPERI J, RISSANEN P et al. : Quality of life and cost-effectiveness of levonorgestrel-releasing intrauterine system versus hysterectomy for treatment of menorrhagia : a randomized trial. Lancet 2001 ; 357 : 273-7.

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608   A. AGOSTINI, B. BLANC

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