Jean BELAISCH

Les progestatifs de synthèse ont été à l'origine d'une des plus grandes conquête de l'humanité : la maîtrise de la reproduction grâce à la pilule. Ils ont été largement utilisés depuis leur invention et on a fondé sur eux de très grands espoirs. Il s'agit aujourd'hui d'établir un bilan aussi rigoureux que possible de leurs avantages et des conséquences indésirables qu'ils peuvent avoir. Sur ce point, les effets sur le sein méritent la plus grande attention.

Depuis quelques années, toutes les publications concordent sur l'augmentation de fréquence du cancer du sein sous THS, plus marquée après traitement œstroprogestatif qu'œstrogénique seul.

On pourrait croire que le sujet est clarifié et qu'il faut désormais en tirer les conséquences thérapeutiques adéquates. Ce n'est absolument pas le cas, et de nouvelles interrogations se profilent déjà, dont la plus importante est : tous les progestatifs sont-ils néfastes ? N'en existe-t-il pas qui pourraient même avoir un effet bénéfique protecteur ? Les modalités d'administration des progestatifs interviennent-elles dans le risque de développement du cancer? Et enfin la contraception progestative pure souffre-t-elle du même handicap ?

Ce sont les aspects de ces thèmes, dont les répercussions sur la pratique gynécologique ne peuvent échapper à personne, qui seront ici développés.

I. Les données actuelles de l'épidémiologie

Historique

1)   MAUVAIS-JARVIS et son équipe, ont insisté sur l'effet de prévention d'un cancer du sein que pouvaient représenter les progestatifs chez la femme préménopausée.

   « L'utilisation de ce traitement en terme de prévention chez des femmes à risque (femmes présentant une mastopathie bénigne) repose sur des bases physiopathologiques précises. Ce traitement est, d'une part, substitutif de l'insuffisance en progestérone souvent constatée lors des mastopathies bénignes et, d'autre part, inhibiteur de l'action des estrogènes. L'évaluation en termes de risque du cancer du sein des progestatifs dérivés de la 19 nortestosterone a montré leur capacité à en diminuer le risque de façon significative. Les résultats de cette évaluation sont importants car ils montrent qu'une prévention primaire du cancer du sein est possible » (9). Les données chez les femmes préménopausées sont à ce jour fragmentaires et il est impossible de conclure sur les effets des progestatifs dans cette situation. Ce sujet sera abordé brièvement plus loin à l'occasion de la contraception ;

2)   En ce qui concerne la ménopause et le THS, les prises de position étaient aussi tranchées et allaient toutes dans le même sens. En France, on considérait qu'il était inconséquent, voire criminel, de donner uniquement des estrogènes à une femme hystérectomisée et ménopausée, car on affirmait que les progestatifs ne protégeaient pas seulement du cancer de l'endomètre mais également du cancer du sein. Au mieux, on admettait que le progestatif était neutre et qu'il fallait se fonder sur la meilleure tolérance subjective de la femme au traitement estrogénique seul (OS) ou aux Oestro-Progestatifs (OEP).

Ainsi lors de la conférence européenne de consensus de Montreux (septembre 1995) deux orateurs ont défendu leur point de vue. A Gorins, se fondant sur l'ensemble des publications alors disponibles, avait conclu son exposé par la phrase de Shakespeare : Progestérone et cancer du sein : « much ado about nothing ». Tandis que I. Persson, avec une certaine prescience, avait écrit : « Contrairement aux effets protecteurs observés sur l'endomètre, l'usage de progestatifs ne semble pas favorable en ce qui concerne le risque de cancer du sein. Il est donc important de soupeser très attentivement les bénéfices et les risques possibles des TH de longue durée, en particulier lorsqu'ils comprennent l'administration de progestatifs ». Mais ces deux auteurs ne parlaient peut-être pas des mêmes progestatifs !

Après 1997, les preuves se sont accumulées de l'augmentation du risque de cancer du sein (KS) par le traitement mixte (OEP) par rapport aux traitements œstrogénique seul (OE).

Tableau

1995 COLDITZ   The addition of progestins to estrogens does not reduce the risk of
   breast cancer...

1997 V BERAL    no evidence of marked difference between preparations E or EP.
(collaborative group...)

Mais le virage est amorcé par Colditz :
1998 COLDITZ :    3 % vs 9 %

1999 MAGNUSSON :    (RR x seulement si dérivés 19norT) +3 %/an si E seul et 7 % si EP)

2000 ROSS   1.06 vs 1.24 (plus grand pour schéma séquentiel)

2000 SCHAIRER   1.20 vs 1.40 ( +1% par an si E seuls et 8% si EP)

2003 OLSSON   2 % vs 7% à 10 ans

2003 MILLIONWSC   1.30 vs 2 %

Le bras ECE seuls (0. 625mg/ j) de la WHI chez les femmes hystérectomisées et suivies pendant 6,8 ans en moyenne a montré une diminution du risque : x 0.77 ( 0.59-1.01) par opposition au bras oestroprogestatif risque x 1,24 ( 1,01-1,54). (Voir FOURNIER (5).

Une dernière publication (octobre 2004) de CHEN rapportant les données sur les infirmières de BOSTON est très impressionnante, car elle concerne uniquement les cancers ayant des récepteurs E+ et P+. Ces cancers ont en effet des chances plus grandes d'être accélérés par l'hormonothérapie. Non seulement le risque est plus grand quand le traitement est combiné (<5 ans OE seul : risque relatif x 1,O2 et OEP x 1,74 ; et pour un traitement de 5 à 9,9 ans, OE : risque x 1,37 et OEP x 2,05 ), mais encore ces tumeurs sont apparues plus vite sous OEP que si la femme recevait des estrogènes seulement (2).

Ainsi, l'addition de progestatifs semble augmenter le risque par rapport aux THS purement œstrogénique. Et cette observation paraît à la fois démontrée par la concordance de toutes les études et bénéficier comme on le verra d'une plausibilité biologique.

Cependant, une étude récente (portant sur un nombre considérable de femmes, et concernant les femmes françaises donc plus à même de guider les gynécologues de notre pays) a montré pour l'ensemble des femmes de la cohorte E3N suivies en moyenne pendant 5.8 ans, des résultats analogues aux publications internationales : Œ seuls RR x 1.1 (0.8-1,6) et OEP x 1.3 (1.1-1,5), mais l'association Œ par voie cutanée et P naturelle micronisée ne modifiait pas le risque de cancer du sein : RR 0.9 (0.7-1,2). L'analyse détaillée des effets différentiels des associations OE-P avec les progestatifs de synthèse n'a pas encore été publiée.

Cet absence d'effet défavorables a d'autant plus d'importance que les progestatifs utilisés dans les enquêtes anglo-saxonnes étaient soit de la MPA soit du levonorgestrel, alors que les femmes françaises reçoivent essentiellement des progestatifs de type pregnane.

Il persiste donc une possibilité que le traitement combiné puisse ne pas être toujours néfaste sur le plan mammaire comme pourraient le faire craindre les vastes études citées plus haut. En outre, ce travail confirme la grande complexité du problème qui fait évoquer la célèbre phrase de Paul ANDERSEN : « je ne connais aucun problème si compliqué soit-il qui, lorsqu'on l'aborde correctement, ne devienne encore plus compliqué ».

La contraception progrestative pure

Elle apporte des résultats contrastés et dont l'analyse n'est pas aisée (étude cas témoins de Nouvelle Zélande (10).

1)   chez la femme de 25-34 ans le risque est augmenté : x 2,3 (1,2-4,3) pour les utilisatrices entre 2 et plus de 6 ans (très proche selon les auteurs du risque après dépôt Provera : x2)).

2)   Chez celles qui ont entre 34 et 44 ans il n'y a pas de surrisque.

3)   Chez celles qui sont entre 44 et 54 ans le risque est diminué x 0.37.

4)   Enfin lorsque le temps écoulé depuis la première prise avait dépassé 10 ans, le risque était statistiquement réduit (x 0.44).

Dans l'ensemble il n'y avait pas d'effet néfaste et le type de progestatif utilisé n'était jamais cité.

La contraception œstroprogestative

De façon générale les statistiques ne montrent pas de conséquences sur le risque de cancer du sein de la prise de pilules combinées.

II. Quelle valeur accorder à l'ensemble de ces études

Une démarche classique est de les discuter sur la base des biais des études épidémiologiques. Cette démarche est brillamment adoptée par André GORINS (6).

Elle a un double inconvénient :

1)   elle explique difficilement que la grande majorité des études ait abouti aux mêmes conclusions alors que les biais ne sont pas les mêmes et que les études d'interventions randomisées trouvent des résultats analogues à ceux des études d'observation.

2)   Il n'est humainement pas possible de réaliser une étude sans biais.

3)   En troisième lieu, il est aujourd'hui clair qu'aucune nouvelle étude de grande envergure ne peut être envisagée en France ou ailleurs, alors que manquent et l'argent et plus grave : les patientes dont peu accepteront de participer à une étude en double aveugle. Il faut donc accepter de se fonder sur les données aujourd'hui disponibles.

Peut-on dans ce cas utiliser les travaux de physiologie et de physiopathologie pour comprendre la différence entre effet des oestrogènes et des œstroprogestatifs sur les seins ?

Malheureusement non, car on tombe alors sur de nouvelles controverses, ces travaux ayant montré, selon les conditions dans lesquelles les expériences étaient réalisées, selon que les milieux de culture étaient riches ou appauvris, et selon qu'ils étaient effectués sur des cellules isolées ou sur le corps de la femme, des résultats radicalement opposés. Et cela sans compter les effets différentiels dépendant de la famille du progestatif étudié.

Quels ont été les apports de l'expérimentation ?

Comme de nombreux travaux l'ont montré (voir LAIDLAW (7)) contrairement à l'endomètre ou la prolifération épithéliale est maximale à la fin de la période folliculaire, la prolifération de l'épithélium mammaire est au plus bas en phase folliculaire et au plus haut en phase lutéale quand l'endomètre est sécrétoire. D'où la conclusion, en particulier de King (voir 7), que la progestérone est le principal stéroïde mitogène du sein.

En ce qui concerne les cultures des cellules normales du sein, les résultats ont été controversés et le travail de LAIDLAW a confirmé l'absence d'un effet prolifératif de la progestérone. Et pour les cellules malignes en culture, E2 semble le principal mitogène, la Progestérone ne paraissant avoir que des effets mineurs, voire inhibiteurs.

Cependant, à la différence des cultures de cellules, lorsqu'on étudie in vivo le sein entier, les influences hormonales sur les cellules stromales jouent un rôle essentiel et les cytokines qu'elles secrètent influencent la prolifération épithéliale et peuvent varier selon le type de progestatif. En outre, MENARD et coll. ont montré que la prolifération des cellules des cancers mammaires in vivo variait selon le stade du cycle menstruel et qu'elle était plus forte en phase lutéale comme dans les cellules normales du sein (8).

Cette variabilité des résultats fait conclure qu'il est pratiquement impossible de se fonder sur les données expérimentales pour expliquer les données épidémiologiques.

Il y a bien une conclusion à tirer de ces études : c'est la nécessité d'examiner toutes les facettes d'une expérimentation publiée et jamais d'en lire seulement le résumé. En particulier, la notion simple de l'accroissement du nombre des cellules en apoptose à l'arrêt de la prise d'un progestatif, qui en théorie serait un fait bénéfique, ne peut avoir de signification que s'il est observé in vivo à la fois sur les cellules normales et sur les cellules pathologiques. Et ces données ne semblent pas encore disponibles. On pourra trouver dans l'étude plutôt optimiste de Joelle DESREUX (3), une analyse très nuancée de ces effets.

III. Comment expliquer la différence

entre œstrogènes seuls et œstroprogestatifs

Les effets défavorables en apparence pourraient résulter :

1.   Du type de progestatif

   Puisqu'il est démontré que la progestérone est un facteur de différenciation, il est difficile de comprendre qu'elle puisse avoir un effet négatif et on est alors poussé à évoquer le rôle du type de progestatif administré.

   La MPA est un dérivé pregnane, mais qui possède un effet glucocorticoïde spécifique.

   Le levonorgestrel a un activité androgénique.

   Les résultats de l'étude française sont donc très attendus en ce qui concerne les autres dérivés pregnanes très souvent utilisés en France (acétate de nomégestrol, promégestone et médrogestone). Et il est du plus grand intérêt de savoir s'ils se comportent comme la progestérone naturelle ou de façon analogue aux autres progestatifs, utilisés en USA et en Scandinavie. En ce qui concerne la modalité continue ou séquentielle rappelons que pour Olsson la prise continue a des effets plus défavorables, Ross observant l'effet inverse. L'effet d'augmentation de l'apoptose à l'arrêt du progestatif rendrait compte des observations d'Olsson et de Magnusson (BRETTES) (1).

2.   Du terrain

   Il y a toujours une grande proportion de femmes hystérectomisées parmi les femmes qui ne recourent qu'aux œstrogènes seuls. Ces femmes sont-elles comparables aux autres ?

   Il est probable que non, car la majorité des hystérectomies ont été faites pour fibromes, hyperplasie endométriale hémorragique, adénomyose, pathologie ovarienne, c'est-à-dire des femmes ayant probablement une sensibilité accrue aux oestrogènes. Il est donc possible que l'addition d'estrogènes à des doses non excessives chez des femmes déjà en surstimulation œstrogénique, puisse ne pas avoir de conséquences.

   Ce raisonnement parait conforté par le fait que les femmes chez lesquelles le THS combiné a eu les effets les plus défavorables ont été les plus minces. Dans le travail de CHEN (2) concernant les infirmières de BOSTON, les femmes minces ont été pratiquement les seules à souffrir de cancer ER+PR+ provoqué par le THS. Ce risque pour la femme < 25 kg/m2 de BMI après > 5 ans de THS était x 2,43 (95 % CI 1,96-3,01) tandis que si elles avaient > 25 kg/m2, il était x 1,32 (95 % CI 1,09-1,61).

   Or, comme le rappelle cet auteur, l'obésité est associée avec des niveaux plus élevé d'œstrogènes endogènes. Et on conçoit dès lors qu'un apport supplémentaire d'œstrogènes ne puisse avoir des effets aussi notables que lorsqu'il existait une carence.

3.   Du type de cancer

   L'étude de CHEN montre que, lorsque le cancer ne possède pas de récepteurs de l'estradiol et de la progestérone, il n'y a pas d'augmentation de fréquence chez les femmes ayant été sous THS par rapport à celles ne l'ayant jamais utilisé. Si les récepteurs sont positifs, le risque à plus de 10 ans d'utilisation est accru, augmentation globale x 1,80 (95 % CI, 1,52-2,12) et lorsque les récepteurs sont discordants, le risque est intermédiaire : RR 1,59.

   L'intérêt de cette publication est qu'elle permet, au moins dans les cas de cancers récepteurs négatifs, de rassurer les femmes en ce qu'elles n'ont pas à avoir de remords d'avoir utilisé un THS puisque celui-ci n'est vraisemblablement pas responsable de leur cancer.

IV. Comment utiliser les données précédentes ?

Devant une femme ménopausée qui souffre de troubles vasomoteurs.

La première notion à développer est le rappel des avantages de l'œstrogénothérapie sur l'os, sur l'état cardiovasculaire et très vraisemblablement neuronal, quand le traitement est commencé tôt et sur la qualité de la vie chez les femmes souffrant de bouffées de chaleur et de troubles génito-urinaires. La deuxième concerne le risque de cancer du sein afin de savoir si la patiente accepte de le courir en raison de son caractère très modéré ou si elle refuse radicalement toute augmentation potentielle de ce risque. Cette diversité est révélatrice des incertitudes médicales.

Le médecin et la patiente ont quatre choix possibles s'ils décident de bénéficier des avantages du traitement hormonal :

1.   combiner le traitement œstrogénique par voie cutanée à la progestérone naturelle micronisée.

2.   choisir des doses faibles d'estrogènes, qui ont un effet sur l'os et sur le bien être et n'accroissent que très modestement le risque de cancer de l'endomètre. La récente publication d'ETTINGER qui administre des doses ultra-faibles en est un exemple type : 0,014 mg/j d'estradiol transdermique ce qui élève de 4.8 pg/mL avant traitement à 8,5 pg/mL le taux d'E2 plasmatique sans créer d'hyperplasie endométriale au bout de 2 ans (4). On doit aussi rappeler que les cancers de l'endomètre provoqués par l'œstrogénothérapie isolée qui sont la seule justification au THS combiné ne sont pas aussi sévères et n'ont pas le même pronostic que les cancers du sein. Collins (1980) avait montré que les femmes qui en étaient atteintes n'avaient pas une mortalité supérieure aux femmes sous THS qui n'avaient pas de cancer endométrial et Chu en 1982 que ces cancers de l'endomètre hormono-induits avaient une survie bien meilleure que celle des cancers endométriaux spontanés. Un calcul avait été réalisé dans la publication du Million Women sur les effets néfastes relatifs supérieurs pour les cancers du sein que pour ceux de l'endomètre. Cependant ce choix ne peut se concevoir que si l'on a la certitude que la patiente se pliera à une surveillance gynécologique étroite soit systématique (préférable) soit devant la moindre métrorragie. Et cette modalité thérapeutique pourrait s'avérer plus coûteuse que le traitements conventionnel.

   Ou conseiller des phytoestrogènes, qui chez certaines femmes mais non toutes, ont des effets bénéfiques sur les bouffées de chaleur, en avertissant la patiente de l'impossibilité de prévoir les effets dans son propre cas. Celles qui souhaitent éviter les hormones sont souvent très satisfaites de cette prise.

3.   réduire le risque du traitement combiné par la prise espacée de progestatifs par exemple 15 jours tous les trois mois.

4.   préférer le recours à la Tibolone qui, selon certains travaux, n'augmenterait pas le risque de cancer du sein et selon WHI, le multiplierait par 1,30.

5.   et dans le futur proposer les molécules d'antiprogestérone à la condition qu'elles n'aient pas d'effet négatif sur le sein, (ce qui ne pourra être démontré que par de nouvelles études dont il est difficile d'apprécier la durée).

V. Le concept de globalisation

En réalité, il n'est plus possible aujourd'hui de ne s'attarder qu'à un aspect de la question, prescrire ou non un THS et si oui selon quelle modalité ?

Si l'on décide de prescrire un THS, il faut dans le même temps contrôler la pression artérielle, ce qui réduira les risques d'AVC qui sont augmentés sous THS surtout en cas d'hypertension. Ne pas prescrire d'estrogénothérapie en cas de thrombophilie ou préférer les voies non orales (cutanées ou nasales). Penser au raloxifène si les bouffées de chaleur et l'insomnie se sont effacées. C'est-à-dire toujours choisir le traitement en fonction des troubles dont se plaint la malade et des risques qu'elle court du fait d'une part de la carence estrogénique et de l'autre des hormones prescrites et en prenant en compte avant tout le choix propre de la femme. Il est, en effet, nécessaire de conserver en permanence à l'esprit que le risque majeur que craignent les patientes est celui du cancer du sein et que certains progestatifs, au moins, l'accroissent. Mais il n'est pas exclu, et il est même très probable qu'en réalité la protection des vaisseaux par l'estrogénothérapie soit plus bénéfique pour nos patientes que, dans le sens opposé le risque que ce traitement leur fait courir de cancer du sein ou de l'endomètre.

Bibliographie

[1]   BRETTES JP., MATHELIN C., LI HH., ARNOULD N. La sensibilité mammaire postménopausique. Application au THS. Reprod Hum Horm 2004; XVII N°3 : 213-217.

[2]   CHEN WY., HANKINSON SE., SCHNITT SJ., ROSNER BA. & al. Association of hormone replacement therapy to estrogen and progesterone receptor status in invasive breast carcinoma. Cancer 2004 ; 101 : 1490-500.

[3]   DESREUX J. ,NOEL A., FOIDART JM. L'apoptose mammaire. Reprod Hum Horm 2004; XVII 3 :224-226.

[4]   ETTINGER B., ENSRUD KE., WALLACE R., & al. Effects of ultralow-dose transdermal estradiol on bone mineral density: a randomized clinical trial. Obstet Gynecol. 2004 104:443-51.

[5]   FOURNIER A., HILL C., CLAVEL CHAPELON F. Traitement hormonal substitutif de la ménopause et risque de cancer du sein. Bull Cancer 2003 ; 90 : 821-31.

[6]   LAIDLAW IJ., CLARKE RB., HOWELL A., OWEN A., POTTEN C., ANDERSON E. The proliferation of normal human breast tissue implanted into athymic nude mice is stimulated by estrogen but not progesterone. Endocrinol 1995; 136 : 164-171.

[7]   GORINS A. Apres les donnees de la WHI. Le probleme des progestatifs de synthèse. Analyse critique. Reprod Hum Horm 2004; XVII.

[8]   MENARD S. CASALINI P. AGRESTI R., PILOTTI S., BALSARI A. Proliferation of breast carcinoma during menstrual phases. Lancet 1998; 352 : 148-9.

[9]   PLU BUREAU G. LE M., SITRUK WARE R et al - Progestogen use and risk of breast cancer in a cohort study of premenopausal women with benign breast disease. BJ Cancer 1994; 70 : 270-277.

[10]   SKEGG DCG., PAUL C., SPEARS G. Progestogen only oral contraceptives and risk of breast cancer in New Zealand. Cancer causes and control 1996; 7 :513-519

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