S. EPELBOIN*

L'histoire du Diéthylstilboestrol (DES) n'appartient pas encore au passé : ses prescriptions ont duré en France de 1950 à 1977 avec un pic de 1964 à 1974. Si le risque d'adénocarcinome à cellules claires (ACC) du col et du vagin s'amenuise, les complications de la reproduction de la génération exposée sont à prévoir jusqu'en 2020 environ. Un résumé de l'histoire de cette thérapeutique introduit la compréhension des problématiques de cette génération, des modalités de leur prise en charge.

La prescription de DES (Diéthylstilboestrol)

des fifties aux seventies

Le Diéthylstilbestrol (DES), mis sur le marché sous le nom de Distilbène* et de Stilbestrol-Borne, est apparu pour la première fois dans la littérature médicale en 1946, préconisé dans la prévention ou le traitement des fausses couches spontanées et de la prématurité.

Le traitement est rapidement proposé pour d'autres indications qui dépassent les fausses couches avérées ou leur prévention. En consultation, le
questionnement systématique des filles de la génération exposée sur les événements ayant marqué la vie obstétricale de leur mère avant leur propre conception est riche d'enseignements quant à la variété des motifs de
prescription du DES : métrorragies de début de grossesse, diabète, toxémie gravidique, antécédents obstétricaux divers tels que mort in utero ou naissance d'un enfant malformé, vie professionnelle jugée trépidante, donc à risques, etc... Le schéma posologique moyen, prôné par O. et G. Smith comportait des cures répétées à doses progressives de 5 à 125 mg par jour de la 6e à la 35e semaine d'aménorrhée. Il a été modifié de façon extrêmement variable en France, le plus souvent sous forme de cures moins prolongées et de doses moindres.

Le travail de Dieckman mené à Chicago et publié dès 1953 [1] est une des premières études randomisées en double aveugle à partir d'un groupe de 840 patientes traitées par Distilbène* et d'un groupe de 800 femmes témoins. Il conclut à une absence d'efficacité du Distilbène* comparé au placebo. Ces conclusions passeront cependant inaperçues pour de multiples raisons.

C'est en 1970 qu'Herbst publie dans la revue Cancer l'observation de 7 cas d'adénocarcinomes cervico-vaginaux à cellules claires (ACC) chez de très jeunes filles, le lien entre leur survenue et la prise de DES par la mère pendant sa grossesse, et que la Food and Drug Administration américaine interdit la prescription du DES dans les indications obstétricales. Un registre des cancers du vagin est mis en place. En Europe, l'interdiction intervient en 1973 en Angleterre, 1975 aux Pays-Bas et en Belgique, en 1976 en Irlande. En France, il faudra attendre l'année 1976 pour que le Vidal ne mentionne plus le DES comme traitement des fausses couches, et 1977 pour qu'il y soit contre-indiqué chez la femme enceinte. Le premier cas d'ACC est décrit en France en 1975.

En 1977, Kauffmann [2] fait la première description des anomalies utérines suspectées d'être liées à l'exposition au Distilbène in utero. En 1981, Herbst [3] détaille les accidents per-gravidiques fréquents chez les filles exposées au DES. En France, en 1983, A. Cabau lance l'une des premières enquêtes sur les traitements par DES dans notre pays par l'intermédiaire de la Mutuelle Générale de l'Éducation Nationale.

Qui est concerné ?

Il semble qu'au total 4 millions de femmes en aient absorbé aux USA ; en Europe les prescriptions ont été extrêmement diverses selon les pays puisque 200 000 prescriptions sont relevées par les études françaises et corroborées par les chiffres du laboratoire, et seulement 8 000 en Angleterre. La figure 1 empruntée à une étude d'A. Cabau [4] montre la courbe des prescriptions, maximales entre 1964 et 1974. On note sur la figure 2 l'incroyable décalage dans le temps entre les prescriptions américaines et françaises, celles-ci ayant grimpé en flèche quand les Américains ont cessé de prescrire.

On estime que 160 000 grossesses traitées par DES ont évolué jusqu'à terme, soit 80 000 naissances de filles. Celles-ci sont âgées en 2004 de 27 à 54 ans, le plus fort contingent se situant entre 30 et 40 ans. Étant donné l'âge tardif actuel des projets de grossesses en France, on doit s'attendre à prendre en charge 70 à 100 000 grossesses à l'avenir et, comme nous le détaillerons ci-dessous, de nombreuses consultations pour stérilité concernant environ 30 % de ces femmes.

Figure 2. Années de prescription du DES aux USA et en France (selon Melnick et Cabau)

Le retentissement de l'exposition au DES

sur la fertilité féminine

Les conséquences sur l'appareil génital féminin sont multiples et le plus
souvent associées. Elles se manifestent dans deux phases fondamentales de la vie reproductive, la conception, et le déroulement de la grossesse marquée par divers accidents. Bien que ces derniers aient été les premiers décrits, nous analyserons chronologiquement les difficultés de conception, puis les accidents précoces de la grossesse susceptibles de retentir sur la fertilité et le projet familial.

L'augmentation de fréquence des stérilités

Cette augmentation est retrouvée par différents auteurs, notamment dans l'étude de cohorte de l'équipe de Chigago en 1987 [5]. Parmi ses causes, on retrouve :

Les anomalies de la cavité utérine

L'étude de Kauffmann de 1977 [2] analyse 267 hystérographies chez des filles DES ; elle indique la présence d'anomalies utérines dans 70 % des cas.

On identifie les anomalies de taille et les anomalies de forme de la cavité, souvent intriquées :

-   L'hypoplasie utérine est retrouvée dans 13 % des cas isolément, dans 31 % d'entre eux associée à une anomalie morphologique (utérus en forme de T). Elle est définie par une distance intercornuale inférieure à 4 cm, et une inversion du rapport des longueurs du corps et du col.

-   Les anomalies de forme sont dominées par les aspects en T. Multiples sont par ailleurs les anomalies autres décrites : dilatations sus-isthmiques donnant un aspect de constriction (sténose ou rétrécissement) médio-cavitaire), distensions bulbaires ou contractions annulaires des cornes, fonds arqués, synéchies marginales, polypes, diverticules, irrégularités diverses des bords et du fond.

-   La béance cervico-isthmique est peu fréquente, on parle plutôt d'incompétence cervicale fonctionnelle.

Selon Kauffmann, les malformations sont indépendantes de la dose, dépendantes de la précocité du traitement in utero et définitives. Leur taux est décroissant de 12 à 19 semains d'aménorrhée (SA). Après 19 SA (c'est-à-dire après la fin de la formation de l'utérus), on note que 40 à 45 % des malformations utérines sont présentes. Cette constatation entraînera ultérieurement l'interrogation de plusieurs auteurs sur une action directe du DES sur le développement ultérieur du muscle utérin.

Dans un travail ultérieur publié en 1986, Kauffmann analyse les rapports entre les anomalies utérines et les anomalies cervico-vaginales : il existe 50 % d'anomalies utérines en cas d'absence de lésions cervico-vaginales. La notion d'exposition au DES, ou la suspicion hystérographique non confirmée par un aspect de col sain, ne doivent pas, en conséquence, empêcher de pousser les investigations dans un contexte évocateur.

Les travaux de Kauffmann déjà évoqués, font état d'un risque de stérilité
évalué en fonction des anomalies retrouvées, majeur en cas d'association de l'hypoplasie et de la forme en T.

À l'heure actuelle, plus que l'hypoplasie seule, les anomalies de structure du muscle utérin semblent participer au pronostic de la grossesse. Une seconde étude de cohorte a été publiée en 1987 par E. Senekjian [5]. Cette étude concerne les filles des sujets de Chicago concernés par l'étude prospective et randomisée de 1951 à 1953. L'auteur évalue la fertilité de 343 filles exposées, versus 303 témoins, le taux de stérilité primaire est de 33 % dans le premier groupe contre 14 % dans le groupe témoin.

Les anomalies tubaires

De Cherney décrit des trompes filiformes avec parfois un aspect agglutiné des pavillons. Par ailleurs, nous avons noté la présence quasi-constante à l'exploration cœlioscopique de kystes vestigiaux souvent nombreux ; inclus dans la séreuse de l'ampoule, ils en rétrécissent la lumière et jouent probablement un rôle dans la survenue des grossesses extra-utérines distales, appendus en grappe aux pavillons, ils modifient les rapports entre ovaire et frange de Richard.

La stérilité cervicale

C'est la cause d'infertilité isolée la plus fréquemment rencontrée. Elle est liée à une insuffisance ou à une incompétence de la glaire cervicale, authentifiée par des tests de Hühner négatifs.

L'adénose cervicale (une présence anormale d'un épithélium glandulaire ectopique sur le col et le vagin) en est rarement seule responsable.
Les anomalies structurales cervico-vaginales sont fréquemment associées. Elles concernent, selon les auteurs, 22 à 58 % des femmes exposées. Elles évoluent à la régression avec le temps. Drapier évoque des anomalies du tissu de soutien à l'origine des cicatrisations anormales de ces gestes thérapeutiques.

L'insuffisance de glaire cervicale n'est pas améliorée par les traitements œstrogéniques.

L'endométriose

Son augmentation de fréquence a été décrite dès 1984 par Stillman ; elle est souvent directement la conséquence d'une sténose iatrogène du col utérin après divers traitements de l'adénose cervicale, ce qui favorise le reflux utéro-tubaire.

Les perturbations de la fonction ovarienne

Le premier travail évoquant le rôle du Distilbène dans les perturbations de la fonction ovarienne des filles exposées, et leurs conséquences sur la fertilité, a été présenté dès 1977. Ces perturbations, et leurs conséquences sur la fertilité, ont été reprises par de nombreux auteurs, confirmées par certains, niées par d'autres. Les descriptions sont celles de dysménorrhée, d'oligoménorrhée et de dysovulation. Dans les dysménorrhées a été évoqué le rôle de la sténose cervicale. L'hyperprolactinémie modérée a été décrite par Menczer en 1986 dans 31 % des cas chez 40 jeunes filles exposées au Distibène*. Peu de séries ont étudié la prolactinémie et ces données ne sont pas à l'heure actuelle confirmées.

Kerjean [6] a publié une étude sur la maturation ovocytaire et les taux de fécondation dans une série de 126 tentatives de FIV pratiquées au sein de notre équipe chez 56 femmes exposées au DES, comparées à 73 tentatives pratiquées dans un groupe témoin de 45 femmes présentant une stérilité tubaire. Les caractéristiques des couples (âge, fertilité du conjoint, rang de la tentative) étaient similaires dans les 2 groupes. Si l'on met à part l'arrêt plus fréquent, pour mauvaise réponse ovarienne ou kystes, des stimulations hormonales des femmes DES, rien ne distingue les femmes exposées des témoins. Nous n'avons en effet trouvé aucune différence entre le groupe DES et le groupe témoin concernant le nombre d'ovules recueillis et la qualité ovocytaire, le taux de fécondation et la qualité évolutive des embryons obtenus.

Plus récemment cependant, l'étude de la réserve ovarienne de jeunes femmes exposées de moins de 38 ans, incluses dans un programme d'Aide Médicale à la Procréation (AMP), Inséminations Intra-Utérines (IIU) ou Fécondation In Vitro (FIV) révèle un taux d'insuffisance prématurée de la réserve ovarienne (IRO) élevé. Trente-huit femmes parmi 144 (26,4 %) ont un bilan hormonal à J3 perturbé, avec une valeur de FSH supérieure à 9 UI/L, et/ou une réponse insuffisante à la stimulation ovarienne.

Les difficultés d'implantation embryonnaire

Elles sont bien connues depuis les progrès de l'étude de l'endomètre en échographie, d'une part, l'analyse des résultats après transfert embryonnaire en FIV, d'autre part. Leurs causes, inadéquation de l'endomètre pré-implantatoire et anomalies de la vascularisation utérine, sont fort semblables à celles qui déterminent les fausses couches précoces dont nous reparlerons plus loin.

Deux études, l'une de Karande [7], l'autre menée par notre équipe, [8] prennent le modèle de la Fécondation in Vitro pour témoigner de la moindre implantation embryonnaire chez les femmes exposées comparées à la population témoin.

L'exploration échographique de ces utérus montre que la diminution de taille est globale, touchant à la fois la morphologie externe et la surface endométriale. Viscomi fut le premier en 1980, à rapporter une étude échographique des utérus Distilbène*. Les échographies réalisées par voie abdominale objectivent une différence de volume entre les utérus témoins et les utérus DES de 50 % ; le volume utérin moyen des témoins était égal à 90 cm3 tandis que les utérus exposés au DES étaient évalués à 50 cm3.

Depuis, les échographies par voie vaginale ont largement enrichi l'approche de l'utérus en raison de l'utilisation de sondes à hautes fréquences et de la proximité de la sonde avec les organes à explorer. Deux études évaluent des facteurs anatomiques et fonctionnels dans leur caractère prédictif de la survenue et de l'évolution d'une grossesse. B. Salle [9] confirme la diminution des mesures utérines par rapport aux utérus non exposés, cette diminution affectant le volume du corps utérin et la surface endométriale. La diminution de la surface de l'endomètre explique la fréquente diminution du volume menstruel déjà décrite par Herbst, et Hornsby.

Noyes [10] compare de façon prospective la possibilité d'une grossesse selon le statut endométrial dont les critères sont l'épaisseur et l'homogénéité de l'endomètre. Comparant 50 cycles de FIV chez des patientes exposées au DES avec 490 cycles chez des femmes non exposées, il conclut que ce statut endométrial est une des variables les plus significatives dans la prédiction de la survenue de la grossesse, la fréquence des endomètres inadéquats étant significativement élevée chez les femmes exposées.

Salle utilise le couplage de l'échographie endo-vaginale avec le Doppler pulsé couleur pour obtenir plus d'informations sur la réceptivité endométriale en étudiant à la fois la croissance endométriale et les variations hémodynamiques vasculaires. L'index de pulsatilité utérine des utérus non exposés au DES tend à diminuer en phase lutéale. L'index de pulsatilité utérine des utérus DES est supérieur à celui des utérus non exposés dans les deux phases du cycle. En phase lutéale, à l'inverse des utérus non exposés, les indices de
pulsatilité restent supérieurs à 3. Salle formule deux hypothèses : le DES entraînerait une anomalie histologique au niveau des artères utérines ; les artères utérines pourraient être insensibles, par défaut de récepteur, à l'action vasodilatatrice de l'estradiol. Il en résulte une diminution des flux sanguins nécessaires à une bonne implantation embryonnaire. L'étiologie des absences d'implantation ou des fausses couches spontanées très précoces serait alors plutôt fonctionnelle et non pas mécanique, ou bien une association des deux.

Nous avons étudié de façon prospective l'endomètre de 50 femmes exposées au DES candidates à une insémination intra-utérine ou une fécondation in vitro [8]. Cette étude s'appuie à la fois sur les données de l'hystéroscopie pratiquée en pré-ovulatoire, de l'étude de l'endomètre en pré-ovulatoire et en phase lutéale échographique couplée au Doppler des artères utérines, et des données apportées par l'IRM en phase lutéale en mode T2 (sur un cycle protégé). L'apport fondamental de l'IRM est de confirmer l'hypothèse vasculaire, suggérée par l'augmentation des résistances vasculaires en phase lutéale par l'étude de la zone jonctionnelle parfaitement visible entre endomètre et myomètre. Chez 7 patientes dont l'endomètre était particulièrement fin, sans modification visible de la phase pré-ovulatoire à la phase lutéale, pour lesquelles les résistances vasculaires étaient systématiquement élevées, l'IRM a toujours retrouvé une zone jonctionnelle d'épaisseur diminuée. Cet examen, que l'on ne peut préconiser en pratique courante, a permis dans cette étude de conforter l'idée que dans certains utérus hypoplasiques, il existe une diminution des flux sanguins nécessaire à une bonne implantation embryonnaire. La qualité actuelle des échographies endovaginales permet une analyse satisfaisante de cette zone jonctionnelle.

Les perturbations de l'équilibre immunitaire

Way & Coll ont publié en 1987 une étude concernant l'altération de l'immunité humorale et de l'immunité cellulaire après administration de DES à des animaux nouveau-nés. Cette réaction hyperimmunitaire a été évoquée comme responsable des stérilités dites inexpliquées. Une étude de Noller va également dans ce sens. Cependant, les rapports entre anomalies immunologiques et pathologie de la fertilité sont encore très discutés.

Au total, l'insuffisance de glaire cervicale, les anomalies de la cavité utérine, et les problèmes d'implantation sont les causes les plus spécifiques et le plus fréquemment retrouvées, isolées ou associées, dans l'exploration de la stérilité chez les femmes exposées au DES in utero.

Les causes secondaires de stérilité

Les traitements parfois abusifs sur le col (électrocoagulation, cryothérapie, conisation), sont également à l'origine des insuffisances ou des absences de glaire cervicale. Schmidt décrit en 1990 74 % de sténose cervicale après cryothérapie chez 42 filles DES.

La fréquence des accidents de début de grossesse, que nous détaillons dans le paragraphe suivant, peut créer en retour une pathologie secondaire de la fertilité. Celle-ci peut devenir tubaire quand une salpingectomie sanctionne une GEU, de survenue 6 fois plus fréquente que dans la population générale, ou utérine quand se forment des synéchies fréquentes après curetage pour fausses couches ou geste d'hystéroplastie sur ces utérus fragiles.

Les causes transmises

La connaissance du passé obstétrical de la mère est précieuse, quand il est possible de l'obtenir, ce qui est parfois malaisé. Quand la prescription de DES a été faite pour des motifs différents de fausses couches à répétition, voire systématiques, il n'y a pas lieu en général de pousser plus loin les explorations chez la fille. À l'inverse, quand la prescription s'est effectuée dans un contexte lourd de fausses couches à répétition, de métrorragies ou mortinatalité lors de grossesses précédentes, et ce d'autant que la stérilité de la fille est secondaire à des fausses couches, point n'est besoin d'attendre la troisième pour entreprendre un bilan complémentaire : c'est dans ces cas que se révèlent des pathologies transmises (translocations robertsonniennes, mutations de facteurs de la coagulation tels que le V de Leyden ou le II...), dont les conséquences s'ajoutent à la pathologie acquise lors de l'exposition.

Les conséquences sur les accidents du premier trimestre de la grossesse

Si le retentissement des malformations utérines liées à l'exposition au DES peut être la difficulté à obtenir une grossesse, le deuxième volet de la reproduction est bien sûr celui de l'évolution de la grossesse.

Les avortements spontanés

Sandberg, en 1980, regroupant plusieurs séries, a démontré que 24 % d'avortements spontanés survenaient chez 281 femmes exposées contre 7 % chez 84 témoins. Il ne note aucun lien avec la présence ou l'absence d'anomalies cervicales ou vaginales ; celles-ci ne permettent donc pas d'identifier une population spécifiquement menacée par les fausses couches.

Dans ces avortements du premier trimestre, Kauffmann évoque des éléments qui seraient prédictifs sur l'hystérographie, tels que la forme de la cavité et l'irrégularité des bords. Les données récentes de l'échographie vaginale quant au statut endométrial et à la qualité de la vascularisation utérine font étendre les conclusions sur le pronostic implantatoire au pronostic d'évolutivité d'une grossesse au premier trimestre.

Les grossesses extra-utérines (GEU)

Elles sont de nombre significativement élevé. Une combinaison de séries le situe à 1 sur 24 chez les femmes exposées contre 1 sur 141 chez les témoins. A. Cabau décrit la survenue de 9,8 % de GEU chez des filles exposées tandis que ce risque est de 1,8 % chez leurs sœurs non exposées. Ce risque n'est pas corrélable aux modifications cervicales ou vaginales. Selon Kauffmann, il est augmenté quand existent des anomalies de formes de la cavité utérine (utérus en T, isthme tubuliforme). Ce risque élevé doit impérativement faire rechercher l'antécédent DES au même titre que d'autres facteurs favorisants classiques en cas de suspicion de GEU.

Les fausses couches tardives

Les fausses couches tardives sont les complications obstétricales les plus fréquemment décrites comme conséquences spécifiques des malformations
utérines liées au DES [11, 12]. Elles surviennent le plus souvent de façon brutale entre 17 et 22 SA. L'étiologie de l'« incompétence cervicale », également incriminée dans les accouchements prématurés qu'il serait hors-sujet de détailler ici, est encore mal comprise, Ludmir [35] suggère l'hypothèse d'une diminution et d'une désorganisation du contingent de fibres collagènes.

Au total, les complications gravidiques conduisent à un pourcentage diminué de naissances d'enfants vivants [5]. Dans l'étude de Senekjian, 60 % de femmes enceintes exposées ont eu un enfant vivant contre 83 % dans le groupe témoin. Dans une étude récente en cours de publication, dont les conclusions sont partiellement exposées dans les Mises à jour du CNGOF 2004, nous étudions les antécédents obstétricaux de femmes exposées ayant mené 595 grossesses à Saint-Vincent-de-Paul entre janvier 1996 et décembre 2003. On dénombre 838 grossesses menées antérieurement par ces femmes. À l'issue des accidents précoces de la grossesse (fausses couches précoces ou tardives, GEU), et si l'on exclut les grossesses non désirées ayant abouti à une IVG, le nombre d'accouchements au-delà de 24 semaines est significativement abaissé dans les antécédents de la population DES : il est de 400 pour 782 grossesses désirées (51,2 %) contre 78,5 % dans la population témoin (p<0,001). Ces données confirment celles de la littérature, et indiquent à quel point dans cette population l'obtention d'une grossesse n'est pas la conclusion du problème d'infertilité.

Comment dépister l'exposition au DES in utero ?

Toute femme née entre 1951 et 1976 est susceptible d'avoir été exposée au DES. En conséquence, la recherche de cet antécédent fait partie de l'interrogatoire lors d'une consultation gynécologique, au même titre que les nombreuses questions classiques d'une première consultation. La généralisation de ce questionnement permet de s'informer, d'informer sans inquiéter.

Faut-il pratiquer un bilan chez une jeune femme

qui se sait exposée au DES, ou pour qui

un faisceau d'arguments le laisse soupçonner ?

Si oui, quel bilan faire ?

Les spécialistes sont divisés sur l'indication de l'hystérographie systématique avant tout début de grossesse, ses opposants soutenant à juste titre qu'une grossesse peut se dérouler sans problème, ses tenants préférant jouer la sécurité et ne pas attendre le premier accident obstétrical pour juger du volume utérin.

À l'heure actuelle, il semble logique de ne plus rentrer dans ce débat et de profiter de l'examen moins agressif que représente l'échographie pelvienne. Celle-ci, quand un projet de grossesse est envisagé, peut permettre d'évaluer le volume utérin et préciser l'importance d'une éventuelle hypoplasie utérine, dont la connaissance indique des mesures de prévention tôt dans la grossesse. La mesure du col est confrontée aux constatations cliniques, sans que son caractère prédictif avant grossesse n'ait été à ce jour évalué.

Si l'attente d'enfant se prolonge, dans le cadre du premier bilan d'infertilité, l'échographie couplée au Doppler couleur apporte des informations intéressantes quant au pronostic d'implantation d'une grossesse (volume utérin, statut endométrial, résistances vasculaires). Elle sera complétée par l'hystérographie qui reste l'examen le plus démonstratif des anomalies cavitaires.

L'hystéroscopie apporte des renseignements complémentaires. Le caractère tubuliforme de la cavité peut être confirmé, le rétrécissement médio-cavitaire mieux apprécié ainsi que l'aspect des cornes. La visualisation de l'endomètre permet de confirmer ou d'infirmer une finesse évoquée à l'échographie. Enfin, quand une procréation assistée est envisagée, l'appréciation du trajet cervical est utile avant insémination ou transfert d'embryons.

L'étude de la réserve ovarienne rapportée à l'âge permet, en fonction de la pathologie par ailleurs en cause, de gérer la stratégie thérapeutique. La découverte d'une altération précoce de la réserve ovarienne est un argument pour médicaliser plus vite dans des situations ou l'infertilité relative aurait autrement suggéré de « laisser du temps au temps ».

La recherche des antécédents maternels détermine, comme nous l'avons vu, une sous-population de femmes exposées, dont la pathologie est plus complexe, à la fois acquise et transmise, et répond à une stratégie thérapeutique autrement élaborée.

Y a-t-il des attitudes spécifiques en AMP

dans les cas d'exposition au DES ?

L'évaluation de l'ensemble des paramètres de la fertilité des deux membres du couple est intégrée à celle des facteurs spécifiques liés au DES.

Les traitements inducteurs de l'ovulation

Ils sont indiqués en cas de dysovulation isolée. La réponse ovarienne est, comme nous l'avons précédemment évoqué, souvent inadéquate, soit insuffisante, soit marquée par une croissance multifolliculaire faisant craindre une hyperstimulation, même à doses modérées.

L'insémination intra-utérine

Elle est la thérapeutique de choix chez les femmes qui présentent une insuffisance de glaire cervicale avec tests de Hühner négatifs ou faiblement positifs. Il existe peu de séries dans la littérature. Le tableau 1 résume les résultats d'une série comparative rétrospective cas-témoins présentée aux journées de la FFER 2004. La population DES présente une stérilité cervicale quasiment pure, à la différence de la population témoin. Le traitement de principe est l'auto-injection sous-cutanée de 37,5 à 75 unités de FSH recombinante à partir du cinquième ou sixième jour du cycle. Le déclenchement de l'ovulation par HCG urinaire ou recombinante est décidé dès l'obtention d'un
follicule de 17 mm ou plus, différé d'un jour ou 2 si nécessaire et possible selon les dosages plasmatiques d'estradiol, LH et progestérone, notamment en cas d'endomètre jugé trop fin ou inadéquat. L'IIU est classiquement effectuée 40 heures plus tard, ou après16 heures en cas d'élévation prématurée de la LH. Pour les deux populations, l'induction vise à obtenir une réponse monofolliculaire ; la stimulation est interrompue, l'insémination annulée, et parfois les rapports protégés préconisés quand l'échographie préovulatoire objective 2 follicules de plus de 14 mm, ou plus, chez les femmes exposées au DES. Cette attitude apparemment rigide vise à éviter les grossesses gémellaires dans le contexte d'utérus hypoplasiques, elle est moduIée après plusieurs échecs, ou quand l'âge de la femme dépasse 39 ans. Dans la population générale, une même attitude est observée quand le nombre de follicules préovulatoires atteint ou dépasse 3, avec discussion au cas par cas du risque de jumeaux si l'on visualise 2 follicules murs. Le traitement de la phase lutéale est adapté au bilan préalable de l'implantation (voir plus loin). Selon l'âge et l'appréciation de la réserve ovarienne, un maximum de 4 à 6 tentatives est pratiqué. Il n'y a pas de différence significative en ce qui concerne l'âge des femmes dans les 2 populations ; les femmes de la population DES ont démarré 98 cycles, les femmes de la population témoin 144, les taux d'annulation sont plus élevés dans la population DES (26 % des cycles et 19 % chez les témoins). Treize grossesses ont été obtenues pour les 72 IIU réalisées dans la population DES (18 % par IIU), 17 sur 117 chez les témoins (14.5 %). Le pourcentage de fausses couches précoces est de 23 % dans la population DES, supérieur à celui de la population témoin (18 %), mais le pourcentage de grossesses évolutives comparable. La taille des effectifs indique une tendance mais non la significativité. Les conditions de prise en charge décrites permettent d'obtenir 100 % de grossesses uniques évolutives dans la population DES et 86 % dans la population témoin, avec conservation de résultats acceptables.

Tableau 1. Résultats des IIU chez les femmes exposées au DES et chez les témoins
(1/1/2002-1/7/2003), FFER 2004

   Population « DES »   Population témoin

Cycles de stimulations pour IIU      98   144

âge moyen      35 +-2.3   36 +-2.1

Stérilité primaire %      25 %   53 %

% abandon pour ovulation prématurée,
ÿréponse inadéquate ou réponse > 2 follicules	ÿ	ÿ26 %	ÿ19 %
ÿIIU réalisées	ÿ	ÿ72	ÿ117
ÿGrossesses cliniques	ÿ	ÿ13	ÿ17
ÿ	ÿ%	ÿ18,0	ÿ14,5
ÿ	ÿFCS	ÿ3	ÿ3
ÿ	ÿGEU	ÿ	ÿ0
ÿÉvolutives > 12 SA	ÿ	ÿ10	ÿ14
ÿ	ÿ%	ÿ13,8 %	ÿ12,0 %
ÿ	ÿUniques	ÿ100 %	ÿ86 %
ÿ	ÿGémellaires	ÿ0	ÿ2

La fécondation in vitro

La FIV est une méthode de deuxième intention, en cas d'échec des inséminations. Elle est proposée d'emblée s'il existe un problème tubaire ou une endométriose aux stades III ou IV. Les indications de la FIV par microinjection (ICSI) sont classiques en cas d'infertilité masculine, elles ne présentent aucun intérêt particulier vis-à-vis du problème DES. L'hyperstimulation thérapeutique permet parfois d'améliorer un endomètre fin et jugé inadéquat, elle ne résout pas toujours les problèmes antérieurs de fausses couches. Le problème, retrouvé dans les études publiées, est à l'évolutivité des grossesses. Notre équipe a analysé les résultats de 141 tentatives ayant abouti à une ponction pratiquées entre 1986 et 1996 chez des patientes exposées, comparés à ceux de FIVNAT sur la même période. Il n'y avait pas dans ces années-là de politique thérapeutique spécifique de la période d'implantation. Les résultats en terme de grossesses débutantes étaient comparables à la population non exposée (20 % versus 20,2 %), mais le pourcentage de grossesses évolutives significativement abaissé (61 % des grossesses versus 76,2 %).

La politique de transfert embryonnaire se doit d'être spécifique, les choix sont souvent difficiles face au paradoxe entre un pronostic d'implantation embryonnaire moins favorable que chez des femmes non exposées, et les risques obstétricaux encore supérieurs en cas d'implantation multiple.

En effet, ce que l'on connaît des risques de prématurité incite à éviter à tout prix une grossesse gémellaire, au même titre que pour les femmes non exposées le souci est avant tout d'éviter des grossesses triples et plus.

Le bilan utérin préalable : évaluation de la taille de l'utérus à l'hystérographie et l'hystéroscopie, étude de l'épaisseur et de l'aspect de l'endomètre, Doppler utérin pour évaluer l'importance des résistances vasculaires utérines, guident les choix qui, dans tous les cas, seront, dans le doute, marqués par la plus grande prudence.

Le transfert d'un nombre extrêmement limité d'embryons (2 maximum) est souhaitable. L'idéal serait le transfert d'un embryon unique. La culture prolongée sur cellules Vero a permis pendant plusieurs années de transférer un embryon au stade de blastocyste entre le cinquième et le sixième jour suivant la fécondation, en phase avec l'endomètre, garantissant les meilleures chances au moindre risque. Abandonné pour des motifs sécuritaires, ce milieu est remplacé par des milieux biologiques séquentiels, avec des résultats à l'heure actuelle variables selon les centres, de performance parfois décevantes.

Le pronostic de la FIV est parfois altéré par un geste de transfert embryonnaire rendu difficile par une sténose cervicale post-cicatricielle serrée. Un transfert intra-tubaire peut être proposé quand les trompes sont perméables, mais la lourdeur cœlioscopique de ces techniques, GIFT, ZIFT (Gamete ou Zygote Intra Fallopian Transfer), ou TET (Tubal Embryo Transfer) ne les fait proposer qu'à titre exceptionnel. Par contre, un transfert sous anesthésie générale brève peut être la solution adoptée, elle représente 4 % des transferts dans notre population de femmes DES, contre 0 % dans notre population témoin. Le transfert échoguidé est souhaitable dans ces canaux cervicaux souvent tortueux, dans lesquels de faux trajets sont difficiles à apprécier sans contrôle.

L'aide médicale à l'implantation, la prévention des fausses couches précoces après Aide Médicale à la Procréation (AMP) restent un sujet extrêmement délicat : au cours du monitorage de l'ovulation, on apprécie le pronostic qui est lié au potentiel évolutif embryonnaire, à la réceptivité endométriale, à la qualité de la vascularisation utérine.

Il est admis que les chances de grossesse sont infimes si l'épaisseur de l'endomètre est inférieur à 8 mm ou très inhomogène, et les indices de pulsatilité des artères utérines supérieurs à 2,5. Certains, après les travaux de Wada, préconisent la prescription d'aspirine à doses nourrissons dès le transfert embryonnaire après fécondation in vitro, ou encore plus tôt dans les cycles de traitement sans prélèvement ovarien chirurgical, mais certaines études en contestent l'efficacité.

D'autres traitements adjuvants de l'implantation ont été suggérés, tels le Sildefanil* ou les dérivés nitrés, mais n'ont pas fait l'objet d'études dans ces situations.

En cas de résistances vasculaires élevées au bilan préalable, un traitement vasodilatateur associant la Pentoxyphylline et la Vitamine E peut être
proposé ; préconisé initialement par S. Delanian dans les fibroses laryngées, ce traitement a été proposé par H. Letur et S. Delanian dans des cas de dons d'ovules chez des femmes présentant une fibrose utérine post-radique. Ces auteurs ont publié en 2001 l'efficacité de cette association sur la baisse des résistances vasculaires. Les doses habituelles proposées aux femmes exposées au DES sont de 400 mg de Pentoxyphylline et 500 de Vitamine E en 2 prises quotidiennes. Ce traitement n'est indiqué qu'en cas de résistances authentiquement élevées, et son efficacité contrôlée après 2 mois sur la baisse des indices et l'optimisation de l'endomètre. La prise en charge en AMP n'est effectuée qu'après cette vérification. Le traitement est poursuivi pendant la tentative de FIV, la Pentoxyphylline étant arrêtée au transfert embryonnaire en l'absence d'évaluation de ses effets pendant la grossesse, le relais étant volontiers pris par l'aspirine à doses nourrissons. Dans une étude préliminaire concernant 48 patientes dont les indices de pulsatilité 5 jours après l'ovulation étaient élevés, ce traitement a permis dans 85 % des cas d'obtenir une baisse de plus de 15 % de leur valeur.

Le tableau 2 résume les résultats de 76 cycles de FIV et d'ICSI réalisés en 2002 et 2003 dans notre équipe. Les anomalies présumées de l'implantation ont fait l'objet d'une exploration et d'un traitement spécifique préalables. Les annulations pour réponse ovarienne insuffisante sont de 18 % des cycles, 41 FIV et 21 ICSI ont été réalisées, ces dernières pour indications essentiellement masculines, l'antécédent DES des femmes n'étant jamais en soi une indication, mais un facteur associé. Le nombre moyen d'embryons transféré est de 1,86, identique dans les 2 techniques. Le taux de grossesses cliniques cumulé par ponction est de 25,4 %, donc satisfaisant dans ce contexte, mais le nombre élevé de fausses couches précoces et GEU abaisse considérablement le pourcentage de grossesses évolutives aboutissant à un accouchement (13,6 %). Toutes ces grossesses sont uniques.

Tableau 2. Résultats des FIV et des ICSI chez les femmes exposées au DES
(Centre d'AMP Cochin-Saint-Vincent de Paul, 2002-2003)

	ÿTotal FIV	ÿTotal ICSI	ÿTotal DES AMP
ÿ	ÿ	ÿ	ÿ2002-2003
ÿCycles	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ76
ÿ	ÿPonctions	ÿ41	ÿ21	ÿ62
ÿ	ÿ%/arrêt de stimulation	ÿ	ÿ	ÿ18,5 %
ÿTransferts	ÿ	ÿ40	ÿ19	ÿ59
ÿ% ET/Pc	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ1,86
ÿ	ÿ% cycles avec congélation	ÿ45 %	ÿ42 %	ÿ44 %
ÿGrossesses cliniques	ÿ	ÿ11	ÿ4	ÿ15
ÿ	ÿ%	ÿ27,5 %	ÿ21,0 %	ÿ25,4 %
ÿ	ÿFCS	ÿ2	ÿ1	ÿ3 (20 %)
ÿ	ÿGEU	ÿ2	ÿ2	ÿ4 (27 %)
ÿ	ÿÉvolutives > 12 SA	ÿ7	ÿ1	ÿ8
ÿ	ÿ%	ÿ17,0 %	ÿ5,0 %	ÿ13,6 %
ÿ	ÿUniques	ÿ7	ÿ1	ÿ8 (100 %)
ÿ	ÿGémellaires	ÿ	ÿ	ÿ0

Faut-il opérer les malformations utérines ?

Pendant très longtemps il a été dit qu'aucune intervention n'était efficace, à la différence des interventions sur d'autres malformations.

À l'heure actuelle, les progrès de l'hystéroscopie opératoire ont incité plusieurs équipes à des hystéroplasties d'agrandissement en cas d'hypoplasie utérine (Tureau, Garbin, Aubriot, Castaigne). Il est encore trop tôt pour avoir du recul sur ces interventions dont les indications s'élargissent cependant, malgré l'absence d'évaluation de leur efficacité et de leur innocuité. Un rapport récent de l'ANAES recommande de ne jamais pratiquer cette intervention de première intention, et de peser leurs indications, détaillées dans un autre chapitre de cet ouvrage.

Cas particuliers

Certaines malformations utérines ou utéro-vaginales complexes, ayant justifié d'interventions parfois multiples, associées à une hypoplasie utérine majeure, représentent une contre-indication à la prise en charge en AMP ; dans ces situations, les faibles chances de succès en terme d'implantation embryonnaire sont associées à des risques obstétricaux majeurs de prématurité.

L'antécédent d'adénocarcinome vaginal à cellules claires (ACC) n'est pas une contre-indication absolue à la grossesse ni à l'AMP. Il est évalué à 1 pour 1000 cas d'exposition au DES, 80 étant donc le chiffre maximal total attendu en France. Aux USA, 715 ACC ont été diagnostiqués sur 1700 attendus, leur traitement a été généralement radical. En France les traitements pratiqués dans le service de référence de l'Institut Gustave Roussy (IGR) ont été pour la plupart conservateurs, la curiethérapie vaginale (minimum 60 Gray) étant précédée d'une transposition ovarienne. À distance de la découverte et du traitement du cancer, huit jeunes femmes sur la trentaine suivies à l'IGR, présentant un projet d'enfant, nous ont été adressées. Le suivi de ces jeunes femmes a fait l'objet du mémoire de sage-femme de M. Dufour. Deux patientes ont débuté une grossesse sans traitement, marquées par un retard de croissance intra-utérin et une naissance par césarienne à 37 et 35 semaines d'enfants de 2 390 et 2 060 g dont l'évolution de l'état de santé a été satisfaisante. Les autres ont consulté pour infertilité.

L'évaluation du projet de grossesse est multifactoriel. Sur le plan de la fertilité, la stérilité cervicale a été constamment retrouvée, le col étant quasi-inexistant, le plus souvent sa portion intravaginale réduite à un orifice rétracté au fond du vagin ; paradoxalement, une fois repéré, il peut être facilement cathétérisable ; l'absence de glaire est systématique. La fonction ovarienne est variable, le plus souvent préservée. Dans ces conditions, le bilan cœlioscopique objective la situation actuelle des annexes, retombées en situation pelvienne, ou restées en situation haute sous-péritonisées, la taille de l'utérus comparée aux données échographiques et hystérographiques. De ces constatations est déduite la faisabilité d'une IIU (une annexe au moins normale), ou d'une FIV dans le cas contraire, moyennant l'accessibilité des ovaires à la ponction. Le bilan échographique révèle particulièrement des résistances vasculaires élevées en raison de la fibrose utérine, l'épreuve du traitement vasodilatateur est un facteur pronostique précieux. Il participe également avec le reste du bilan utérin à l'évaluation du pronostic de la grossesse, selon l'importance de l'hypoplasie corporéale et cervicale.

La littérature internationale est pauvre, puisque le traitement préconisé aux USA aux jeunes femmes atteintes d'ACC a presque toujours été radical. Sur la base de l'ensemble de cette évaluation et de l'information donnée en retour sur les chances de grossesse et leur évolution, six jeunes femmes et leurs conjoints ont renoncé ou ont été récusées, et 4 d'entre elles se sont tournées vers l'adoption, 3 ont été prises en charge. L'une a renoncé après échec, une autre est en cours de FIV. Une femme a mené successivement 2 grossesses. La première obtenue à la troisième IIU a été marquée par un alitement précoce, une annexectomie pour torsion de l'unique annexe en situation
pelvienne à 29 semaines de grossesse, et accouchement par voie basse à 35 semaines. La seconde a été obtenue 2 ans plus tard en FIV, la ponction de l'ovaire unique situé en regard de la crête iliaque, inaccessible par voie vaginale ou cœlioscopique, s'effectuant par voie transcutanée échoguidée. Elle est survenue à la troisième tentative et la naissance a eu lieu par césarienne à 37 semaines d'aménorrhée. Les 2 enfants vont bien.

Ces cas restent exceptionnels.

Conclusion

Dans les quinze années à venir, nombreuses seront les jeunes femmes exposées au DES qui consulteront pour un désir d'enfant ou un suivi de grossesse. La connaissance de cet antécédent est fondamentale à obtenir, de façon à mettre en œuvre une prise en charge diagnostique et thérapeutique adaptée.

La fréquence des insuffisances précoces de réserve ovarienne peut induire une médicalisation relativement rapide. Les stérilités d'origine cervicale représentent des indications optimistes des inséminations intra-utérines, après stimulation à visée monofolliculaire.

Les anomalies utérines sont incluses, chez les femmes exposées au DES, dans une problématique multifactorielle. Les données récentes apportées par les progrès de l'imagerie montrent l'importance de l'exploration des facteurs d'implantation embryonnaire, tant anatomiques que fonctionnels. Les traitements des anomalies de l'implantation et du développement embryonnaire nécessitent un complément d'évaluation, qu'ils soient médicaux ou chirurgicaux. Efficacité et innocuité doivent être mises en balance dans les choix thérapeutiques ; les résultats dela FIV sont satisfaisants en terme de grossesse débutante, mais les accidents du premier trimestre grèvent encore les taux de grossesse évolutive.

L'amélioration de l'exploration permet d'établir, outre la mise en œuvre des traitements de l'infertilité, une stratégie de prévention de la pathologie obstétricale liée aux mêmes étiologies.

Le projet d'enfant des filles DES se situe souvent dans le contexte compliqué de relations mères-filles marquées par la culpabilité réciproque, l'appréhension de la stérilité dans un vécu transgénérationnel d'échecs de la reproduction, l'implication du groupe familial dans le parcours thérapeutique.

Certaines situations ne peuvent être résolues par l'AMP quand la grossesse apparaît trop à risques, mais la majorité des cas répond à un pronostic optimiste.

Moyennant un suivi spécifique, l'obtention de grossesses et de naissances à un terme satisfaisant d'enfants en bonne santé est, en définitive, un espoir réel pour ces patientes.

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* Service de Gynécologie-Obstétrique, Hôpital-Saint Vincent-de-Paul, 82 avenue Denfert-Rochereau, 75014 Paris.

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Figure 1. Évolution dans le temps des prescriptions de DES en France (selon Cabau)

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