Modalités thérapeutiques
d'une maladie abortive
d'origine dysimmunitaire

Bruno CARBONNE*, Véronique LEJEUNE*

Résumé

La maladie abortive est une des manifestations cliniques du syndrome des antiphospholipides (SAPL) primitif. Les traitements proposés initialement, corticoïdes ou immunoglobulines, avaient pour but de moduler ou d'inhiber la réponse immunitaire maternelle. Puis, devant l'évolution de la connaissance physiopathologique du SAPL, dont les conséquences sont essentiellement liées à des processus thrombotiques, l'attitude thérapeutique s'est tournée vers des traitements antiagrégants plaquettaires et anticoagulants. Actuellement, l'association d'aspirine et d'héparine de bas poids moléculaire, dont l'efficacité a été démontrée par plusieurs essais randomisés, est le traitement de référence des fausses couches spontanées liées au SAPL.

La maladie abortive est une des manifestations cliniques du syndrome des antiphospholipides (SAPL) primitif. Nous aborderons essentiellement la prise en charge thérapeutique de la maladie abortive en rapport avec cette pathologie qui représente de très loin la principale cause auto-immune connue d'avortements spontanés répétés.

Association antiphospholipides - maladie abortive

Le SAPL primitif est défini par l'association d'anomalies biologiques : la présence d'anticorps antiphopholipidiques et de manifestations cliniques particulières.

Parmi ces manifestations, les complications obstétricales sont au premier plan :

•   Une ou plusieurs mort(s) fœtale(s) à plus de 10 semaines d'aménorrhée avec étude morphologique fœtale normale à l'échographie ou à l'examen fœtopathologique.

•   Trois fausses couches spontanées précoces (< 10 SA) ou plus, les causes anatomiques, génétiques ou hormonales étant exclues.

•   Décès néo-natal (un ou plusieurs) d'un enfant sans anomalie morphologique, suite à une naissance prématurée survenue dans un contexte de pré-éclampsie sévère ou d'insuffisance placentaire sévère patente.

D'autres critères de pathologie vasculaire grave : l'hématome rétro-placentaire, la pré-éclampsie, l'éclampsie, le HELLP syndrome et les accidents ischémiques fœtaux ont également été proposés comme critères de SAPL par d'autres auteurs (Boffa et al. 1995, Silver et al. 1992) [1, 2].

L'intégration, parmi les critères d'inclusion, de l'infertilité associée à la présence d'anticorps aPL ne fait pas l'objet d'un consensus.

Les principaux critères biologiques du SAPL sont l'existence d'anticorps anticardiolipines et/ou d'un anticoagulant circulant (parfois appelé anticoagulant « lupique »). L'existence de ces anticorps n'a pas de valeur en dehors d'un contexte clinique précis. Elle peut être totalement fortuite, transitoire et sans aucune conséquence clinique dans un très grand nombre de cas. Leur positivité doit être contrôlée à au moins deux prélèvements successifs espacés dans le temps de deux à trois mois (Harris et al. 1987) [3]. Les anticorps anticardiolipines (aCL) sont les anticorps anti-phospholipides le plus fréquemment mis en évidence. Leur spécificité dépend du seuil de positivité du test. La présence d'un anticoagulant circulant (ACC) est plus rare que celle d'un aCL chez les patients porteurs d'un syndrome des aPL. Ce test est actuellement considéré comme le plus spécifique pour le diagnostic de SAPL, par contre sa sensibilité est médiocre.

Modalités thérapeutiques

Comme pour toute maladie auto-immune, les traitements proposés initialement ont eu pour but de moduler ou d'inhiber la réponse immunitaire maternelle. Puis, devant l'évolution de la connaissance physiopathologique du SAPL, dont les conséquences sont essentiellement liées à des processus thrombotiques, l'attitude thérapeutique s'est tournée vers des traitements antiagrégants plaquettaires et anticoagulants.

Aspirine

La physiopathologie présumée des accidents gravidiques dus aux aPL, qui fait une large place aux phénomènes thrombotiques, rend logique la prévention par de l'aspirine à doses anti-agrégantes plaquettaires. Balasch et al. [4] ont rapporté en 1993 l'obtention, sous traitement par aspirine seule, de 19 naissances vivantes sur 21 grossesses chez des patientes ayant de nombreux antécédents de fausses couches spontanées. Pour autant, le bénéfice éventuel de cette attitude, largement mise en pratique par les cliniciens, n'a pas fait l'objet d'essais randomisés contre placebo. D'autre part, dès les premières études, l'aspirine a été utilisée en association avec d'autres traitements, corticoïdes ou héparine (Cowchock et al. 1992) [5].

L'intérêt de l'aspirine seule, bien que largement admis, ne peut donc actuellement être formellement démontré. La plupart des auteurs trouveraient non éthique de ne pas utiliser l'aspirine dans cette indication.

Corticoïdes

Initialement, les corticoïdes ont été considérés comme le traitement logique pour cette affection auto-immune, souvent assimilée au lupus. Les corticoïdes, associés à l'aspirine, ont fait l'objet d'études pilotes non contrôlées, montrant des taux de réci-dives de pertes fœtales faibles voire nuls (Lubbe et al. 1983 ; Silveira et al. 1992) [6,7] et ont été l'objet d'une large utilisation en pratique clinique.

En revanche, dans les essais contrôlés, Cowchock et al. (1992) [5] ont mis en évidence des taux de grossesses avec enfants vivants similaires, que l'on utilise les corticoïdes ou l'héparine sous-cutanée. Dans leur série, la morbidité liée aux corticoïdes touchait aussi bien la mère (diabète, hypertension artérielle, troubles d'ordre psychiatrique) que le fœtus ou le nouveau-né (ruptures prématurées des membranes, accouchements prématurés, chorio-amniotites). Les doses de prednisone dans cette étude étaient toutefois très élevées (40 mg/j en moyenne pendant toute la grossesse) par rapport à celles habituellement utilisées dans la prévention des fausses couches (10 à 20 mg/j au premier trimestre uniquement).

Plus récemment, Laskin et al. (1997) [8] ont évalué dans un large essai randomisé, l'intérêt de l'association aspirine-prednisone par rapport à un placebo. Les récidives de pertes fœtales étaient similaires dans les deux groupes malgré une tendance non significative à l'amélioration sous traitement (35 % dans le groupe aspirine-prednisone et 44 % dans le groupe placebo). D'autre part, l'utilisation de prednisone à forte dose (0,8 mg/kg puis 0,5 mg/kg) pendant toute la grossesse s'accompagnait d'une plus grande fréquence d'accouchements prématurés (62 % contre 12 % pour le placebo). Les effets secondaires du traitement corticoïde étaient fréquents hypertension artérielle et diabète gestationnel. Cette étude présente cependant quelques lacunes dont les principales sont :

-   la date de début du traitement, pas toujours précoce ;

-   les doses très élevées et prolongées de corticoïdes qui grèvent la tolérance du traitement ;

-   surtout, l'inclusion dans l'étude de patientes n'ayant que des anticorps antinucléaires ou anti-DNA qui ne font pas partie du SAPL.

Si les corticoïdes sont de moins en moins prescrits dans le SAPL primitif, faute de démonstration d'une réelle efficacité, leur utilisation ne se discute pas dans le traitement des manifestations maternelles d'un lupus érythémateux systémique.

Anticoagulants

Les études portant sur l'utilisation de l'héparine seule dans le SAPL sont toutes non contrôlées. Dès 1990, Rosove et al. [9] ont rapporté 14 naissances vivantes sur 15 grossesses sous traitement par héparine non fractionnée sous cutanée chez des patientes ayant des antécédents de fausses couches répétées.

L'efficacité des héparines de bas poids moléculaire (HBPM) ainsi que leur tolérance, n'ont fait l'objet que d'études pilotes (Riyazi et al. 1998) [10]. Chez des patientes ayant des antécédents de prééclampsie ou de RCIU associés à une thrombophilie familiale (déficit en protéine S, résistance à la protéine C activée) ou acquise (aCL > 15 UGPL), le poids de naissance des enfants de mères traitées par HBPM au cours de la grossesse suivante était supérieur à celui de patientes sans thrombophilie ni antécédents obstétricaux. Les bénéfices des HBPM restent encore à démontrer par des essais randomisés.

Si l'innocuité fœtale d'un traitement par HBPM semble acquise, l'éventuelle réduction de complications maternelles liées à l'héparine non fractionnée (notamment thrombopénie et déminéralisation osseuse) n'est pas clairement démontrée.

Association aspirine-héparine

L'utilisation de l'héparine en association à de l'aspirine a fait l'objet de plusieurs essais randomisés, la comparant à l'aspirine seule (Kutteh 1996 ; Kutteh et Hermel 1996 ; Rai et al. 1997) [11-13] ou associé à la prednisone (Cowchock et al. 1992) [5] pour la réduction du risque de récidive de perte fœtale [Tableau I]. L'association aspirine-héparine, dont les essais randomisés ont montré la supériorité par rapport à l'aspirine seule, est actuellement largement utilisée dans la prévention des récidives des complications obstétricales du SAPL. La relative simplicité de ce traitement risque même de favoriser l'élargissement excessif de ses indications. Un décès maternel par hémorragie cérébrale a été rapporté chez une femme enceinte à 9 SA traitée par aspirine et héparine en 1996 au cours et au décours d'une fécondation in vitro (anonyme 1998) [14]. Il a été depuis démontré d'une part que le rôle du SAPL dans les échecs de FIV était très peu probable et, d'autre part, que l'association aspirine-héparine n'améliorait pas les chances de succès de la FIV. Bien que l'accident soit rarissime (un seul cas rapporté pour plusieurs milliers de patientes traitées), il illustre bien les risques de surmédicalisation dans des situations cliniques et biologiques non univoques.

Tableau I : Essais randomisés comparant les traitements utilisés
dans la prévention des récidives de pertes fœtales au cours du SAPL

Auteur   Traitement   Contrôle   Naissances   Naissances
         vivantes   vivantes
         traitement    contrôle

Cowchock 1992 [5]   Héparine 1200 U/j   Prednisone 40 mg/j
   + aspirine 81 mg/j   + aspirine 81 mg/j   80 %   75 %
   n = 12   n = 8   

Kutteh 1996 [11]   héparine 13300 U/j   Aspirine 81 mg/j
   + aspirine 81 mg/j      80 %   40 %
   n = 25   n = 25

Kutteh & Hermel   Héparine 5000 U/j   Aspirine 81 mg/j
1996 [12]   + aspirine 81 mg/j      70 %   40 %
   n = 45   n = 45

Rai 1997 [13]   Héparine 8100 U/j   Héparine 13300 U/j
   + aspirine 81 mg/j   + aspirine 81 mg/j   76 %   76 %

Immuno-globulines

Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) ont été utilisées avec succès dans le traitement de nombreuses maladies auto-immunes dont le Lupus et la maladie de Kawasaki. Les mécanismes d'action possibles sont la solubilisation des complexes immuns et une down-regulation de la production d'anticorps. Des études pilotes ont permis de montrer une diminution des taux d'anticorps anticardiolipines chez des patientes recevant des IgIV pendant la grossesse (Spinnato et al. 1995) [15]. De même, ces études suggéraient une réduction des complications obstétricales du SAPL (Scott et al. 1998, Spinnato et al. 1995) [16,15].

Une seule étude randomisée a été publiée à ce jour par Branch et al. (2000) [17] pour évaluer le bénéfice des IgIV par rapport à un placebo chez des patientes traitées par aspirine et héparine pour SAPL au cours de la grossesse. Cette étude ne montre aucun bénéfice des IgIV par rapport au placebo concernant le taux d'enfants vivants, de prématurité ou d'admissions en réanimation néo-natale. Malgré la puissance limitée de l'étude (dont le but était d'évaluer la faisabilité d'un essai à plus grande échelle), ces résultats, associés au coût très élevé des IgIV rendent l'intérêt de ce traitement très improbable. Les auteurs ont d'ailleurs renoncé à démarrer un essai de plus grande envergure.

Autres traitements

•   Les immunosuppresseurs n'ont pas été évalués dans le SAPL au cours de la grossesse. Les immunosuppresseurs ne se conçoivent pratiquement que dans le cadre du LES et n'ont pas d'indications propres dans les manifestations obstétricales du SAPL.

•   Les plasmaphérèses ont été utilisées de manière exceptionnelle dans le SAPL dit « catastrophique » avec des résultats favorables (Neuwelt et al. 1997) [18]. Elles n'ont pas fait l'objet d'études au cours de la grossesse dans cette indication.

Indications thérapeutiques

Les indications thérapeutiques sont loin d'être totalement consensuelles à l'heure actuelle. Il existe notamment une controverse à propos de la signification de taux faiblement positifs d'aCL, certains auteurs considérant que des traitements potentiellement toxiques tels que l'héparine devraient être réservés à des patientes ayant des taux élevés (Kutteh 1996, Silver et al. 1996) [11,18]. D'autres ont montré des bénéfices du traitement par héparine en cas de taux faibles (Rai et al. 1997) [18].

Évolution spontanée au cours des grossesses ultérieures

Malgré les multiples thérapeutiques proposées, il doit être rappelé que l'évolution spontanée peut parfois se faire vers une grossesse normale, même si les récidives de pertes fœtales sont plus fréquentes que dans la population générale. Cette notion est nécessaire pour pondérer l'efficacité apparente de certains traitements dans des essais non contrôlés. Le SAPL étant une pathologie encore assez méconnue et sa fréquence relativement rare, très peu d'essais randomisés ont été réalisés à ce jour. Un relatif consensus s'est pourtant dessiné sur la conduite à tenir dans de nombreuses situations.

Outre les traitements, la prise en charge repose pour une partie très importante sur la prise en charge reposant sur l'accompagnement et la surveillance de la grossesse
ultérieure.

Anticorps antiphospholipides isolés

Cette situation devrait rester exceptionnelle puisqu'en l'absence de pathologie maternelle ou d'antécédent obstétrical, il n'y a pas de raison logique à demander une recherche d'aPL. En effet, les études épidémiologiques ont montré que la prévalence des aPL au cours d'une grossesse normale était inférieure à 2 %. Dans cette situation, seule une surveillance rapprochée de la croissance fœtale devrait être recommandée sur la base des études publiées. Il est cependant habituel de proposer à ces patientes un traitement par faibles doses d'aspirine (100 mg/j) sans démonstration du bien-fondé de cette attitude.

SAPL avec antécédents obstétricaux

Seuls quelques essais contrôlés ont évalué les principaux traitements actuellement utilisés dans la prévention des pertes fœtales du SAPL (Cowchock et al. 1992 ; Kutteh et al. 1996a ; Kutteh et al. 1996b ; Rai et al. 1997) [5, 11-13]. Les recommandations actuelles concernant l'utilisation de l'héparine sont essentiellement dérivées de ces études. Bien qu'aucun essai contrôlé n'ait évalué l'utilisation des héparines de bas poids moléculaire, celles-ci ont la préférence des cliniciens en France. L'utilisation d'héparine non fractionnée représente en effet un risque non négligeable de déminéralisation osseuse pouvant atteindre 10 %. L'intérêt des HBPM pour réduire les complications observées avec l'héparine non fractionnée est encore insuffisamment évalué.

SAPL avec manifestations thrombo-emboliques maternelles

Lorsqu'il n'existe qu'un antécédent thromboembolique, les patientes ne sont pas toujours traitées par anticoagulants en dehors de la grossesse. Cependant, la grossesse et surtout le post-partum sont des périodes à risque accru de thrombose. Dans ces conditions, le seul antécédent de thrombose, que le taux d'aPL soit élevé ou non, représente un risque de récidive important et justifie en règle la prescription d'un traitement anticoagulant préventif par héparine tout au long de la grossesse et du post-partum. Le traitement de référence international reste l'héparine non fractionnée. L'expérience des HBPM au cours de la grossesse est cependant de plus en plus importante (Riyazi et al. 1998) [10] et leur utilisation tend à être préférée en première intention en France. Les anti-vitamines K sont tératogènes au premier trimestre et une anticoagulation efficace n'est généralement pas toujours justifiée dans ce contexte de prévention. La fenêtre thérapeutique nécessaire au moment de l'accouchement doit être suffisante pour permettre la réalisation d'une analgésie péridurale. En l'absence d'études ou même de consensus, la plupart des anesthésistes n'acceptent de réaliser une analgésie péridurale qu'au moins 24 heures après la dernière injection d'HBPM. Une politique de déclenchement systématique du travail peut être rendue nécessaire dans cette situation. Dans le post-partum, l'état d'hypercoagulabilité lié à la grossesse persiste au cours des 6 semaines qui suivent l'accouchement et le traitement devra être poursuivi pendant toute cette période.

Bibliographie

[1]   Boffa MC, Piette JC et al.: Anticorps antiphospholipides: recommandations Paris 1995. Nouv Rev Fr Hematol 1995 ; 37 (suppl II): 8117-20.

[2]   Silver RK, Mac Gregor SN, Pasternak JF, Neely SE: Fetal stroke associated with elevated maternal anticardiolipin antibodies. Obstet Gynecol 1992; 80: 497-9.

[3]   Harris EN, Bagulay E, Asherson RA, Hughes GEV: Clinical and serological features of the antiphospholipid syndrome. Br J Rheumatol 1987; 26 (suppl 2): 19.

[4]   Balasch J, Carmona F, Lopez-Soto A, Font J, Creus M, Fabregues F, Ingelmo M, Vanrell JA: Low-dose aspirin for prevention of pregnancy losses in women with primary antiphospholipid syndrome. Hum Reprod 1993; 8: 2234-9.

[5]   Cowchock FS, Reece EA, Balaban D, Branch DW, Plouffe L: Repeated fetal losses associated with antiphospholipid antibodies: a collahorative randomized trial comparing prednisone with low-dose heparin treatment. Am J Obstet Gynecol 1992; 166: 1318-23.

[6]   Lubbe WF, Butler WS, Palmer SJ, Liggins GC : Fetal survival after prednisone suppression of maternal anticoagulant. Lancet 1983 Jun 18; 1(8338): 1361-3.

[7]   Silveira LH, Hubble CL, Jara LJ, Saway S, Martinez-Osuna P, Seleznick MJ et al.: Prevention of anticardiolipin antibody-related pregnancy losses with prednisone and aspirin. Am J Med 1992; 93: 403-11.

[8]   Laskin CA, Bombardier C, Hannah MA, Mandel FP, Ritchie TWK, Fareweli V, Farine D, Spitzer K, Fielding L, Soloninka CA, Yeung M: Prednisone and aspirin in women witb autoantibodies and unexplained recurrent fetal loss. N Engl J Med 1997; 337: 148-53.

[9]   Rosove MH, Tabash K, Wasserstrum N, Howard P, Hahn BH, Kalunian KC: Heparin therapy for pregnant women with lupus anticoagulant or anticardiolipin antibodies. Obstet Gynecol 1990; 75: 630-634.

[10]   Riyazi N, Leeda M, de Viles JI, Huijgens PC, van Geijn HP, Dekker GA: Low-molecular-weight heparin combined with aspirin hi pregnant women with thrombophilia and a history of preeclampsia or fetal growth restric-tion: a preliminary study. Eur J Obstet Gynecol 1998; 80: 49-54.

[11]   Kutteh WH : Antiphospholipid-associated recurrent pregnancy loss : treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 1584-9.

[12]   Kutteh WH, Hermel LD: A clinical trial for the treatment of antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss with lower dose of heparin and aspirin. Am J Reprod Immunol 1996; 35: 405-7.

[13]   Rai R, Cohen 11, Dave M, Regan L: Randomised controlle trial of aspirin and aspifln plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies. Br Med J 1997; 314: 253-7.

[14]   Anonyme : Pregnancy-related death associated with heparin and aspirin treatment for infertility. Morb Mortal Wkly Rep 1998; 47: 368-71.

[15]   Spinnato JA, Clark AL, Pierangeli 88, Harris EN: Intravenous immunoglobulin therapy for the antiphospholipid syndrome hi pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1995; 172: 690-4.

[16]   Scott JR, Branch DR, Kochenour NK, Ward K: Intravenous immunoglobulin treatment of pregnant patients with recurrent pregnancy loss caused by antiphospholipid antibodies and Rh immunization. Am J Obstet Gynecol 1988; 159: 1055-6.

[17]   Branch DW, Peaceman KM, Druzin M, Silver RK, El-Sayed Y, Silver RM, Esplin MS, Spinnato J, Herger J, Pregnancy Loss Study Group: A multicenter, placebo-controlled pilot study of intravenous immune globulin treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 122-7.

[18]   Neuwelt CM, Daikh DI, Linfoot JA, Pfister DA, Young KG, Webb RL, London SS, Asherson RA: Catastrophic antiphospholipid syndrome: response to repeated plasmapheresis over three years. Arthritis Rheum 1997; 40: 1534-9.

* Service de Gynécologie Obstétrique, Groupe ARPEGE (Association de Recherche sur les Pertes Fœtales et Echecs de Grossesse) - Hôpital Saint- Antoine, Paris.

316   B. CARBONNE, V. LEJEUNE

   MODALITÉS THÉRAPEUTIQUES D'UNE MALADIE ABORTIVE D'ORIGINE DYSIMMUNITAIRE   317

318   B. CARBONNE, V. LEJEUNE

   MODALITÉS THÉRAPEUTIQUES D'UNE MALADIE ABORTIVE D'ORIGINE DYSIMMUNITAIRE   319

320   B. CARBONNE, V. LEJEUNE

   MODALITÉS THÉRAPEUTIQUES D'UNE MALADIE ABORTIVE D'ORIGINE DYSIMMUNITAIRE   321

322   B. CARBONNE, V. LEJEUNE