Grossesse et exposition au DES : quelles problématiques, quelles certitudes dans la prise en charge des grossesses ?

F. BRETELLE*, A. AGOSTINI*, L. PIECHON*,
M. CAPELLE*, I. RONDA*, V. ROGER*,
L. CRAVELLO*, B. BLANC*

Introduction

Dès 1977 l'attention a été attirée sur l'existence de lésions utérines secondaires à l'exposition au Distilbène. Cet œstrogène a été prescrit sur l'hypothèse d'une chute des oestrogènes dans les urines dans les fausses couches précoces. Cette idée n'avait pas été évaluée avant d'être commercialisée et le produit largement prescrit.

Le diéthylstilbestrol (DES) est un œstrogène non stéroïdien synthétisé pour la première fois aux États-Unis en 1938. Il a été commercialisé en France de 1948 à 1977 sous les noms de spécialités Distilbène®, Stilboestrol-Borne®, Cycladiène® et Hexoestrol® dans l'indication «prévention des avortements spontanés, des accouchements prématurés et des hémorragies gravidiques ». L'inefficacité du DES dans ses indications obstétricales a été prouvée dès 1953. L'indication « avortements spontanés à répétition » a été supprimée du dictionnaire Vidal en 1976. En France, le DES a été déclaré contre-indiqué durant la grossesse en 1977, soit 6 ans après l'interdiction américaine. La nocivité du DES pour les filles exposées in utero (appelées « filles DES ») a été établie par une augmentation du risque de survenue de 2 types de pathologies génitales :

   - des tumeurs (adénocarcinome à cellules claires du vagin et du col de l'utérus) dont la découverte a motivé l'arrêt de commercialisation du Distilbène® dans ses indications obstétricales en 1971 aux États-Unis, et la contre-indication d'utilisation chez la femme enceinte en France en 1977 ;

   - des anomalies morphologiques cervico-vaginales, utérines et tubaires. Les anomalies utérines induites par le DES (hypoplasie utérine et
utérus en « T ») auraient des conséquences sur la fertilité et le bon déroulement de la grossesse (fausses couches spontanées, grossesses extra-utérines, accouchements prématurés et hémorragies de la délivrance).

En France, les conséquences de l'utilisation du DES sont toujours d'actualité. Le pic d'utilisation du DES se situe entre 1964 et 1974. L'âge de
procréer pour les filles exposées in utero se situe en majeure partie entre 1975 et 2015. Des complications obstétricales pourront être observées sur la 2e génération jusqu'à cette dernière date.

Le nombre de femmes enceintes ayant été traitées par DES a été estimé à 200 000 d'après les données extraites d'une enquête de l'INSERM et des chiffres de ventes du laboratoire. Le nombre de filles exposées in utero au DES a été estimé à 80 000 (avec, pour hypothèses, un taux de fausses couches spontanées de 20 % et un sex-ratio de ?).

Responsabilité du DES

dans la survenue d'accidents gravidiques

De nombreuses études ont montré que les grossesses des patientes DES étaient l'objet de complications (1-12).

La plupart des études cas témoin présentent un faible niveau de preuve de par la qualité de leur groupe témoin. L'étude de Herbst et al. (1) constitue la suite de l'étude de Dieckmann et al. qui évaluaient l'effet du diethystillbestrol en 1953 (13). Le taux de GEU était de de 6 % chez les filles exposées contre 0,3 % dans le groupe témoin, le taux de fausses couches de 21 % contre 11 % chez les témoins, et un taux d'accouchements prématurés de 20 % contre 6 % chez les témoins. La seconde étude est une étude réalisée sur questionnaire réalisée chez 1 683 patientes exposées au DES (12).

Le taux de naissance vivante lors de la première grossesse était de 84,5 % chez les contrôles comparés à 64,1 % chez les patientes exposées (RR 0,76,
CI 0,72, 0,80). Le taux d'accouchement prématuré était de 4,1 % chez les contrôles contre 11,5 % chez les patientes exposées, le taux de GEU de 0,77 % contre 4,2 %. Les fausses couches spontanées étaient rapportées chez 19,2 % des patientes exposées au DES comparés à 10,3 % des témoins
(RR 2,00, CI 1,54-2,60). Les pertes fœtales au second trimestre étaient plus fréquente également dans le groupe exposé au DES (6,3 % versus 1,6 % ; RR 4,25, CI 2,36, 7,66).

Lorsque l'on prend l'ensemble des études, il existait une augmentation du risque :

   - d'avortements spontanés précoces (avant 15 semaines d'aménorrhée) et tardifs (de 16 à 28 semaines d'aménorrhée) (avortements spontanés précoces : taux de 16 à 37 % de FCS chez les patientes DES, taux de 9 à 16 % chez les populations témoins - avortements spontanés tardifs : taux de 4 à 14 % de FCS chez les patientes DES, taux de 0,5 à 1,6 % chez les populations témoins) ;

   - de grossesses extra-utérines : taux de 5 à 15 % de GEU chez les patientes DES - taux de 0 à 2 % chez les populations témoins ;

   - d'accouchements prématurés : taux de 11 à 32 % chez les patientes DES - taux de 0 à 7 % chez les populations ;

   - d'hémorragies de la délivrance : taux de 8 % chez les patientes DES - taux de 0 % chez les populations témoins, associées à une augmentation du risque de délivrance artificielle : taux de 44 % chez les patientes DES - taux de 18 % ;

   - de prééclampsie (OR 2,4 IC 95 % 1,2-4,5) (8,14).

3 cas de rupture utérine sur utérus DES non cicatriciel ont été rapportés dans la littérature ainsi que 2 cas de placenta percreta.

Association entre les anomalies utérines

et des pathologies gravidiques des patientes DES

La présence d'une malformation utérine était associée de manière significative à une augmentation des :

   - GEU : taux de 9 % chez les patientes DES avec anomalie à l'HSG - taux de 3 % chez les patientes DES avec HSG normale ;

   - accouchements prématurés : taux de 22 % chez les patientes DES avec anomalie à l'HSG - taux de 10 % chez les patientes DES avec HSG normale.

Les taux de FCS précoces et tardives ne différaient pas de manière significative entre les 2 groupes.

Autres facteurs associés

aux anomalies gravidiques des patientes DES

D'autres facteurs associés aux anomalies gravidiques des patientes DES ont été discutés. La présence d'anomalies cervico-vaginales ne paraissait pas être associée à une fréquence augmentée de FCS ni de GEU. Le taux de MAP n'était pas plus élevé chez les porteuses d'anomalies cervico-vaginales.

Prise en charge obstétricale des patientes DES

Faut il réaliser des métroplasties d'aggrandissement ?

Quatre études rétrospectives non contrôlées (15-18) ont été analysées par l'ANAES. La totalité des études était monocentrique. Deux études (15,16) avaient pour objectif d'apprécier la faisabilité de l'HA ; les 2 autres (17,18) avaient pour objectif d'apprécier les résultats de l'HA dans le traitement des anomalies utérines liées à une exposition au DES in utero.

Sur le plan fonctionnel, l'efficacité a été jugée sur :

   - l'évolution avant-après HA du taux global de grossesses, ainsi que sur les taux de grossesses observés chez les patientes DES selon qu'elles avaient une stérilité primaire ou une infertilité primo-secondaire. Les grossesses survenues dans les suites de l'HA l'ont été spontanément, ou avec une AMP (FIV ou IIU). Le délai d'obtention d'une grossesse après l'intervention n'a été précisé que dans 1 seule étude (18) ; il était de 14,6 mois [2-41] ;

   - la capacité des patientes à mener leur grossesse à terme. Des MAP ont été notées dans 3 études (15-17). Un cerclage a été réalisé de manière prophylactique dans 1 étude (16) en raison de la présence d'une béance cervico-isthmique radiologique, et de manière curative dans 1 autre étude (15). Une toxémie gravidique a été observée chez 2 patientes de l'étude de Nagel et Malo (15). Quatre FCS et 2 GEU ont été notées par Aubriot et al. (17) sur un effectif total de 51 patientes. Les taux de césariennes ont été communiqués dans 2 études (17,18) : ils sont respectivement de 33 % et de 50 %. Le motif de ces césariennes n'a pas été exposé dans l'étude d'Aubriot et al. (17) ; il n'était pas lié à la réalisation d'une HA ou à une dystocie dans l'étude de Barranger et al. (18). Aucune étude n'a donné d'informations sur les modalités de délivrance des patientes ayant eu un accouchement par voie basse.

Selon Barranger et al. (18), l'HA semblait améliorer le taux de natalité chez des patientes avec un utérus hypoplasique et une histoire d'infertilité primaire et/ou de FCS répétées et/ou d'accouchements prématurés. Selon Aubriot et al. (17), l'HA n'était jamais recommandée d'emblée mais elle pouvait être proposée en particulier en cas de striction médio-cavitaire, de stérilité inexpliquée et de pertes fœtales à répétition.

Ainsi les recommandations de l'ANAES en 2003 sont prudentes, et précisent que les données issues de 4 études ne permettent pas d'évaluer l'efficacité et la sécurité de l'HA dans le traitement des anomalies utérines secondaires à l'exposition au DES. La métroplastie ne doit pas être systématique. Cette intervention doit être réservée aux patientes exposées au DES, une hypoplasie ou anomalie utérine et n'ayant pu mener une grossesse à terme.
Cette intervention ne semble pas de plus améliorer la fertilité des patientes.

Place de l'acide salicylique dans la prise en charge
des utérus distilbène

La vascularisation des utérus distilbène n'est pas identique à la population générale. L'index de pulsatilité utérine des utérus DES est supérieur à celui des utérus non exposés dans les 2 phases du cycle menstruel (19,20). En phase lutéale, les indices de pulsatilité restent supérieurs ou égaux à 3, à l'inverse des utérus non exposés. Salle et al. ont émis 2 hypothèses (anomalie histologique des artères utérines induite par le DES - insensibilité des artères utérines par défaut de récepteur à l'action vasodilatatrice de l'œstradiol) qui traduiraient une diminution des flux sanguins nécessaires à une bonne implantation embryonnaire (20). Il a en effet été démontré qu'en cas du Doppler des artères utérines au premier trimestre chez des patientes à risque, l'administration d'aspirine diminuait le risque de complication vasculaire (21). Ainsi on peut imaginer qu'un traitement préventif par acide salicylique puisse présenter un certain degré d'efficacité. Il n'existe pas à l'heure actuelle d'essai sur l'intérêt d'un tel traitement.

Faut-il cercler les utérus distilbène ?

Le rôle de l'incompétence cervicale dans les pertes fœtales et accouchement prématuré est difficile à mettre en évidence. En effet, l'étiologie des accidents obstétricaux est multifactorielle chez les patientes exposées au DES. Le cerclage n'est pas recommandé de principe chez les patientes ayant un utérus DES. Deux études prospectives n'ont pas mis en évidence de bénéfice à la mise en place en prophylactique en situation à risque modéré et élevé (22)a. .Son utilisation en prophylaxie n'améliore pas le pronostic obstétrical b c. Il est recommandé par certains auteurs de surveiller le col par échographie dès 14 sad. Le but est de déceler précocement une incompétence cervicale et de mettre en place un cerclage.

Pour le reste de la prise en charge il n'y a que des incertitudes. En effet l'évaluation de la prise en charge des grossesses est rendue délicate par la faiblesse méthodologique des études et en général le faible nombre de cas. La plupart des recommandations sont issues du principe de précaution et ne sont pas évaluées arrêt de travail précoce, repos... Cependant ces mesures peuvent également augmenter le stress de ces patientes ce qui est potentiellement générateur de complications obstétricales. Il est primordial que l'obstétricien puisse gérer son stress de façon à pouvoir gérer celui de la patiente.
Il faut rappeler que le taux de naissance vivante reste raisonnable malgré le risque d'accidents obstétricaux (84 % vs 64 %).

Bibliographie

[5]   Dieckmann WJ, Davis ME, Rynkiewicz LM, Pottinger RE : Does the administration ofdiethylstilbestrol during pregnancy have therapeutic value? Am J Obstet Gynecol 1953;66(5):1062-81.

[21]    Herbst AL, Hubby MM, Azizi F, Makii MM : Reproductive and gynecologic surgical experience in diethylstilbestrol-exposed daughters. Am J Obstet Gynecol 1981;141(8):1019-28.

[31]    Kaufman RH, Adam E, Binder GL, Gerthoffer E : Upper genital tract changes and pregnancy outcome in offspring exposed in utero to diethylstilbestrol. Am J Obstet Gynecol 1980;137(3):299-308.

[36]    Cousins L, Karp W, Lacey C, Lucas WE : Reproductive outcome of women exposed to diethylstilbestrol in utero. Obstet Gynecol 1980;56(1):70-6.

[40]   Schmidt G, Fowler WC, Talbert LM, Edelman DA : Reproductive history of women exposed to diethylstilbestrol in utero. Fertil Steril 1980;33(1):21-4.

[41]    Sandberg EC, Riffle NL, Higdon JV, Getman CE : Pregnancy outcome in women exposed to diethylstilbestrol in utero. Am J Obstet Gynecol 1981;140(2):194-205.

[57]   Kaufman RH, Noller K, Adam E, Irwin J, Gray M, Jefferies JA et al. : Upper genita tract abnormalities and pregnancy outcome in diethylstilbestrol-exposed progeny. Am J Obstet Gynecol 1984;148(7):973-84.

[58]   Barnes AB : Menstrual history and fecundity of women exposed and unexposed in utero to diethylstilbestrol. J Reprod Med 1984;29(9):651-5.

[59]    Linn S, Lieberman E, Schoenbaum SC, Monson RR, Stubblefield PG, Ryan KJ : Adverse outcomes of pregnancy in women exposed to diethylstilbestrol in utero. J Reprod Med 1988;33(1):3-7.

[60]   Pons JC, Goujard J, Derbanne C, Tournaire M : Devenir des grossesses des patientes exposées in utero au diéthylstilboestrol. Enquête du collège national des gynécologues et obstétriciens français. J Gynécol Obstét Biol Reprod 1988;17(3):307-16.

[61]   Thorp JM, Fowler WC, Donehoo R, Sawicki C, Bowes WA : Antepartum and intrapartum events in women exposed in utero to diethylstilbestrol. Obstet Gynecol 1990;76(5Pt 1):828-32.

[62]   Cabau A, Lion O : Accidents de la reproduction et stérilité chez les femmes exposées au DES in utero. Étude rétrospective portant sur 258 femmes exposées et 50 soeurs non exposées. Contracept Fertil Sex 1996;24(4):253-8.

[63]   Kaufman RH, ERvinA E, Hatch EE, Noller K, Herbst AL, Palmer JR et al. : Continued follow-up of pregnancy outcomes in diethylstilbestrol-exposed offspring. Obstet Gynecol 2000;96(4):483-9.

[64]   Mittendorf R, Williams MA : Stilboestrol exposure in utero and risk of pre-eclampsia. Lancet 1995;345(8944):265-6.

[73]   Nagel TC, Malo JW : Hysteroscopic metroplasty in the diethylstilbestrol-exposed uterus and similar nonfusion anomalies : effects on subsequent reproductive performance; a preliminary report. Fertil Steril 1993;59(3):502-6.

[74]   Garbin O, Dellenbach P : Métroplastie hystéroscopique d'agrandissement : un traitement des utérus DES et des hypoplasies utérines ? J Gynécol Obstét Biol Reprod 1996;25(1):41-6.

[75]   Aubriot FX, Hamou J, Dubuisson JB, Frydman R, Fernandez H : L'hystéroplastie d'agrandissement : à propos des résultats. Gynécol Obstét Fertil 2001;29(12):888-93.

[79]   Barranger E, Gervaise A, Doumerc S, Fernandez H : Reproductive performance after hysteroscopic metroplasty in the hypoplastic uterus : a study of 29 cases. BJOG 2002;109(12):1331-4.

[21]Vainio M, Kujansuu E, Iso-Mustajarvi M, Maenpaa J : Low dose acetylsalicylic acid in prevention of pregnancy-induced hypertension and intrauterine growth retardation in women with bilateral uterine artery notches. BJOG. 2002 Feb;109(2):161-7

RW Rush, S Isaacs, K McPherson, L Jones, I Chalmers and A Grant : A randomized controlled trial of cervical cerclage in women at high risk of spontaneous preterm delivery. Br J Obstet Gynaecol 91 (1984), pp. 724-730.

   Abstract-EMBASE | Abstract-MEDLINE

18. R. Lazar, S. Gueguen, J. Dreyfus, R. Renaud, G. Pontonnier, E. Papiernik et al. : Multicentered controlled trial of cervical cerclage in women at moderate risk of preterm delivery. Br J Obstet Gynaecol 91 (1984), pp. 731-735.

Kaufman RH, Ervin A, Hatch EE, Noller K, Herbst AL, Palmer JR et al. : Continued follow up study of pregnancy outcomes in diethylstilbestrol-exposed offspring. Am J Obstet Gynecol 2000 ; 96 : 483-9.

a   Michaels Wh, Thompson HO, Schreiber FR, Berman JM, Ager J, Olson K : Ulatrsound surveillance of the cervix during pregnancy in diethylstilbestrol-exposed offspring. Obstet Gynecol. 1989 ; 73 : 230-9.

b   Kaufman RH, Ervin A, Hatch EE, Noller K, Herbst AL, Palmer JR et al. : Continued follow up study of pregnancy outcomes in diethylstilbestrol-exposed offspring. Am J Obstet Gynecol 2000 ; 96 : 483-9.

c   Michaels Wh, Thompson HO, Schreiber FR, Berman JM, Ager J, Olson K : Ulatrsound surveillance of the cervix during pregnancy in diethylstilbestrol-exposed offspring. Obstet Gynecol. 1989 ; 73 : 230-9.

d   Michaels Wh, Thompson HO, Schreiber FR, Berman JM, Ager J, Olson K : Ulatrsound surveillance of the cervix during pregnancy in diethylstilbestrol-exposed offspring. Obstet Gynecol. 1989 ; 73 : 230-9.

* Hôpital de la Conception, 147 Boulevard Baille, 13385 Marseille cedex 05

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