Fausses couches à répétition Quel bilan pour 2005 ? Place des nouveaux traitements

F. BRETELLE*, A. AGOSTINI*, C. BOHEC*,
M. CAPELLE*, I. RONDA*, V. ROGER*,
L. CRAVELLO*, B. BLANC*

Les fausses couches récidivantes (trois FC ou plus) affectent environ 1 à 2 % des femmes en âge de procréer. Ce taux est de plus de 5 % pour deux FCS ou plus.

Introduction

Le risque théorique de 2e, 3e, et 4e FC, si on considère que le taux de FC est de 15 % et que chaque FC est indépendante, est égal à 2,3 %, 0,3 %, et 0,05 % respectivement.

En réalité, il apparaît que pour une femme ayant eu 2 FC, la probabilité d'avoir une 3e FC est entre 17 et 35 %. Pour une patiente ayant 3 antécédents de FC ou plus, ce risque est estimé entre 25 et 46 %.

Ainsi, on constate qu'il existe un risque accru de FC après chaque FC successive, qui ne peut s'expliquer uniquement par le hasard. En effet, même après 3 FC ou plus, la chance d'avoir une grossesse sans complication est estimée entre 54 à 75 %, ce qui est largement inférieur aux 85 % calculés. Ceci conforte donc l'hypothèse de facteur de risque favorisant et de la nécessité de réaliser un bilan pour instaurer éventuellement un traitement.

Bilan en cas de fausses couches spontanées à répétition

Les recommandations de l'ANAES : quel bilan de thrombophilie ?

Comment recommander un bilan pour le futur au vu de la littérature ? Une analyse des facteurs de risque permet en premier lieu d'avoir une idée du contexte clinique au sein duquel ces avortements spontanés précoces surviennent. Au cours de l'année 2003, l'ANAES lors d'une conférence de consensus a émis des recommandations sur le bilan de thrombophilie conseillé en cas de perte fœtale précoce et tardive (Tableau 1). Ces recommandations sont accessibles sur le site de l'ANAES (www.anaes.fr). Depuis ces recommandations est parue dans le Lancet une méta-analyse de 31 études qui met en évidence des résultats un peu différents. [1] Il existait une association entre FCS précoces à répétition et la mutation du facteur V Leiden (OR 2.01 IC 95 % 1,13-3,58) ainsi que la résistance à la Protéine C activée (OR 3,48 IC 95 % 1,58-7,69). Ces données devraient modifier les données du tableau 1.

	ÿContexte clinique	ÿExamen	ÿExamen	ÿExamens
ÿ	ÿ	ÿde 1re intention	ÿde 2e intention	ÿnon recommandés

   En dehors   • ACL   • Si ACL et ACC   • AT
   de la grossesse si   • TCA avec négatifs      • PC
recherche d'ACC    anti b2GPI   • PS

	ÿ> 3 FCS avant 10 sa	ÿ• NFS	ÿ• Si hyperhomo-	ÿ• RPCA ou V
ÿ	ÿ	ÿ• Homocystéinémie	ÿ cystéinémie :	ÿ Leiden
ÿ	ÿ	ÿ	ÿ MTHFR 677T

   Femme enceinte   • SAPL (ACL, LA)   • Si ACL négatif   • PS
   avec ATCD   • AT    anti b2GPI
   de 1 ou plusieurs   • PC

   • PF > 12 sa   • RPCA ou V

   • Accouchement   Leiden
    avant 34 sa et PE   • F II 20210A

   • PVP sévères
ou multiples

Facteurs de risque d'avortements spontanés précoces

En dehors de facteurs bien établis tels que les maladies auto-immunes et le SAPL, un certain nombre de facteurs de risque sont mis en évidence dans les avortements spontanés précoces. La prévalence de la mutation du facteur V Leiden est identique chez les patientes présentant des pertes fœtales récidivantes au premier trimestre. Cette prévalence est plus élevée si ces pertes fœtales sont survenues au 2e et 3e trimestres de la grossesse. La maladie cœliaque est associée à une augmentation des avortements spontanés précoces et de RCIU, augmentation qui est corrigée par un régime pauvre en gluten. Le type de régime alimentaire semble influencer le risque d'avortement précoce : les régimes riches en lipides augmentent ce risque (OR 2 ; IC 95 1,1-3,6) , tandis que les régimes riches en légumes verts (OR 0,6 IC 95 % 0,4-0,8) ou en fruits (OR 0,3 IC 95 % 0,2-0,3) le diminuent. [2] La proportion de viande ingérée ne l'influence pas.

Un antécédent d'avortement précoce (OR 1,7 ; IC 95 % 1,4-2,1), une infection pelvienne (OR 5,1 ; 1-26,2), la consommation de café (OR 1,9 ; IC 95% 1,5-2,6), une consommation de plus de 5 verres d'alcool par semaine (OR 3,7 IC 95 % 2,0-6,8), plus de 10 cigarettes/J (OR 1,4 ; IC 95 % 1-2,1) ou la consommation de cocaïne augmentent le risque d'avortement spontané au premier trimestre. De même un antécédent d'ovaire polykystique, l'insuffisance lutéale, un âge maternel avancé ou une translocation équilibrée sont des facteurs d'avortement spontané. Le diabète bien équilibré n'est pas un facteur de risque d'avortement, en revanche le diabète déséquilibré multiplie ce risque par 3. Au sein d'une population de patientes présentant une infertilité, la présence d'une infection vaginale est un facteur de risque d'avortement spontané au premier trimestre. Un antécédent d'interruption volontaire de grossesse n'est pas un facteur reconnu d'avortement spontané précoce bien que cette notion soit controversée, en particulier lorsqu'il existe plusieurs antécédents. Le stress est un facteur de risque d'avortement précoce : ainsi un travail stressant (OR 2,45 ; 95 % IC 1,03-5,81) ou un stress psychologique (OR 2,67 IC 95 % 1,39-5,11 ) augmentent les pertes fœtales au premier trimestre (NP4). Ceci est particulièrement marqué pour les avortements spontanés après 11 SA (OR 2,9 IC 95 % 1,4-6,2).

Les malformations utérines sont une cause d'avortements spontanés. Dans les utérus unicornes, le risque global de perte fœtale est de 60 %. [2] Le taux global de perte est estimé à 36 % dans les utérus didelphes et à 43 % dans les utérus bicornes [3]. Le taux de survie dans les utérus cloisonnés est de 15 à 28 %. Dans les anomalies utérines acquises : le syndrome d'Asherman (synéchies postpartum ou postabortum) et l'exposition au distilbène sont associés à des pertes fœtales (respectivement 70 et 48 %). Un taux d'avortement de 41 % est rapporté dans la littérature, cependant le pronostic dépend de la localisation du ou des fibromes.

Les connectivites (sclérodermie, syndrome de Sjögren) et les maladies rhumatismales inflammatoires sont associées à un risque de prééclampsie et de RCIU [4]. Il est actuellement impossible de définir un niveau de risque mais il ne semble pas présenter d'augmentation du risque de perte fœtale précoce.

Une thrombocytémie essentielle semble associée à un risque de perte fœtale. Cincotta et al. dans une série de 30 grossesses rapporte des taux élevés d'avortements précoces (17 %), de mort fœtale in utero (23 %) et de décollement placentaire (17 %). Dans une plus courte série (n=16), le taux d'avortement précoce est identique à la série précédente, mais aucun cas de MFIU ni de décollement placentaire n'est rapporté. Une revue de la littérature de 1996 (n=106) retrouve un taux de perte fœtale de 43 %, dont 36 % au premier trimestre. Les autres complications : mort fœtale in utero (5 %), accouchement prématuré (8 %), prééclampsie (4 %), RCIU (4 %).

Quel complément au bilan de thrombophilie ?

En fonction de ces facteurs de risque, on peut retenir comme indiqué une exploration de la cavité utérine (échographie et hystéroscopie ou hystérosalpingographie en fonction des habitudes). Un bilan général de l'état de santé et du retentissement psychologique des avortements à répétition est à réaliser. Le bilan comprend également des caryotypes parentaux. Ces caryotypes parentaux sont anormaux dans 3 à 10 % des cas selon les séries. Une étude rétrospective a comparé, au sein d'une population ayant de 3 à 16 FCS avant 20 sa, le devenir obstétrical de 99 patientes ayant une translocation équilibrée à 817 patientes présentant un caryotype normal [5]. Dans cette étude, toutes les patientes avaient un bilan complet incluant outre le caryotype : HSG ou hystérosopie, sérologie toxoplasmose, hyperglycémie orale provoquée, évaluation de la fonction thyroïdienne (T3, T4 TSH US), dosage de la prolactine et de la LH en phase lutéale (longueur de la phase lutéale et dosage plasmatique en milieu de cycle) et facteur antinucléaire, anticorps anticardiolipine, lupus anticoagulant. 73,7 % des patientes présentant une aberration chromosomique et 72 % des patientes ont eu une grossesse. Parmi celles-ci, 45,2 % des patientes avec aberration chromosomique et 55,3 % des patientes sans ont mené leur grossesse à terme (ns). Ainsi les couples porteurs d'une anomalie chromosomique n'ont pas de risque augmenté de fausse couche par rapport à une population à haut risque. Ces auteurs proposent une étude plus large pour évaluer l'intérêt d'un éventuel traitement, le caryotype parental étant finalement très peu prédictif du pronostic des grossesses.

Figure 1. Devenir des grossesses en fonction du nombre de fausses couches. Le risque relatif pour une prochaine fausse couche n'est pas significatif entre les différents groupes
(risque relatif = 1,43, 95% IC 0,40_1,54). Fertil Steril 2004

Les cas particuliers

Lupus érythémateux disséminé (LED)

Le taux moyen des pertes fœtales chez la patiente lupique est de 22 % en moyenne dans la littérature [6]. La seule étude contrôlée montre un taux moyen d'avortement spontané au premier trimestre comparable à la population générale (aux environs de 10 %). Le taux moyen de perte fœtale aux 2e et 3e trimestres est de 6 % (contre 1 à 3 % dans la population générale). La majorité des pertes fœtales surviennent au 2 et 3e trimestres, les trois quarts correspondant à des morts fœtales in utero.

La plupart des patientes lupiques ayant subi des pertes fœtales ont des taux significatifs d'anticorps antiphospholipides (aPL) : anticoagulant de type lupique (OR 4,8 ; 95 % IC 1- 23,6) et anticorps anticardiolipine (OR 20,0 ; 95 % IC 1,3 à 97,0). Un antécédent de perte fœtale et la présence d'anticorps antiphospholipides sont associés à un risque élevé de récidive d'une nouvelle perte fœtale sans traitement.

Il existe plusieurs facteurs influençant le risque de perte fœtale chez la patiente lupique : le niveau d'activité du lupus avant la conception. Une poussée de moins de 6 mois est associée à un risque de perte fœtale de 32 %, tandis qu'il diminue à 12 % si cette poussée date de plus de 6 mois. La fonction rénale, ainsi que l'existence d'une protéinurie [7] sont liés au risque de perte fœtale. L'apparition d'un lupus lors de la grossesse semble être associée à un risque accru de perte fœtale comme en témoignent plusieurs petites séries.

Une prééclampsie survient dans 20 à 30 % des LED. Cette complication est d'autant plus fréquente qu'il existe une atteinte rénale (37 % versus 14 %).

L'apparition d'un RCIU est fréquente dans le LED. Sa fréquence est variable, l'incidence retenue d'après une étude prospective est de 23 % contre 4 % dans le groupe témoin. Les facteurs de risque de RCIU sont la prééclampsie, l'atteinte rénale et l'existence d'un syndrome des antiphospholipides.

Le syndrome des antiphospholipides (SAPL)

Le SAPL est caractérisé par la production d'anticorps antiphospholipides à des taux modérés ou élevés. Les pertes fœtales font partie des critères diagnostiques depuis 1987. Ces critères ont été redéfinis et précisés en 1999 [8]. Trois types de pertes fœtales peuvent être considérées :

-   une ou plusieurs morts fœtales in utero après 12 semaines d'aménorrhée avec une analyse morphologique fœtale normale ;

-   un ou plusieurs accouchements prématurés avant 34 semaines d'aménorrhée liés à une prééclampsie ou une insuffisance placentaire ;

-   au moins trois avortements spontanés précoces avant 10 semaines d'aménorrhée (après exclusion des anomalies chromosomiques parentales ou des autres causes d'avortements spontanés à répétition).

Le lien entre les titres et les isotypes des anticorps concernés est controversé. Néanmoins, une conférence de consensus retient comme critère de positivité au moins 20 UI pour un anticorps anticardiolipine ou un anticoagulant circulant. Ces anticorps doivent être contrôlés et positifs à 6 à 8 semaines d'intervalle. Le consensus est clair pour les patientes présentant des titres modérés ou élevés de type IgG ainsi que des complications obstétricales. En ce qui concerne les taux faibles d'IgG, des taux isolés élevés ou faibles d'IgM, IgA les avis sont partagés et ces patientes n'entrent pas dans la définition du syndrome des antiphospholipides. Cependant, la conférence de consensus considère qu'une IgM de plus de 20 UI associée à une perte fœtale, selon la définition, définit un SAPL.

La prééclampsie est une complication fréquente des patientes présentant un SAPL. L'incidence est variable selon les séries de 18 à 48 %. Un RCIU est retrouvé dans 15 à 30 % des grossesses chez des patientes ayant un SAPL. Le taux d'avortement spontané chez les patientes présentant un SAPL sans traitement est estimé à 91 %. Des titres faibles IgM aCL sont présents parmi 3 à 5 % des patientes normales. Il a été démontré dans une étude que le pronostic obstétrical de patientes présentant des taux faibles IgG ou des IgM a CL isolés était identique à celui de la population témoins sans a CL. Le lien entre la présence IgA aCL isolé a été évoqué, mais le rapport entre ces anticorps et le risque de perte fœtale n'est pas établi actuellement [9].

Plusieurs études prospectives montrent une augmentation des pertes fœtales à répétition parmi les patientes présentant des anticorps aPL [10]. Pattison et al. ont mesuré en situation à bas risque chez 900 patientes la présence d'un anticoagulant circulant ou d'un anticorps anticardiolipine [11]. Le risque de perte fœtale était de 16 % dans le groupe présentant un aPL tandis qu'il n'était retrouvé que chez 2 % des patientes ne présentant pas d'aPL.

Dans une population sélectionnée de patientes ayant présenté au moins deux pertes foetales consécutives, 76 des 366 patientes (21 %) présentaient un anticoagulant de type lupique ou un aCL de plus de 20 IU. La moitié des pertes foetales chez les patientes présentant un aCL correspondaient à des morts fœtales in utero (MFIU) en comparaison à 15 % des patientes ne présentant pas d'aCL. Plus de 80 % des patientes présentant un aCL ont présenté au moins une MFIU comparé à 25 % des patientes sans aCL (P<0,001) [12].

Valeur pronostique des antiphospholipides en population à bas risque

Des taux d'aPL peuvent être retrouvés au sein d'une population normale sans relation à un pronostic obstétrical défavorable [13]. La présence d'un aCL lors d'un premier épisode de perte fœtale ou d'avortement précoce sans antécédents n'est pas un facteur de mauvais pronostic obstétrical [14]. La présence d'un anticorps anti_2GPI chez des patientes ne présentant pas d'anticorps anticardiolipines n'est pas un facteur de risque d'échec de FIV ou d'avortement spontané à répétition. Ces données ont été confirmées par Lee et al. qui montrent une forte corrélation entre la présence d'un aCL et d'un anti_2GPI de type IgM et/ou IgG (les IgA n'étaient pas recherchés) mais pas de relation entre le pronostic obstétrical et la présence d'un anti_2GPI. Greco et al. ont évalué la valeur diagnostique de la présence d'anti anti_2GPI (IgG, Ig A, IgM). Ces auteurs ont montré que la recherche d'anticorps anti_2GPI est supérieure à la recherche d'aCL pour le diagnostique de SAPL. L'association des deux tests permet de poser le diagnostic jusque dans 75% des cas quel que soit le stade de la maladie. Dans ce cadre le type le plus fréquemment mis en évidence est de type IgA.

La relation entre la présence des autres aPL et les pertes fœtales n'est pas établi actuellement. Une large étude cas témoin compare des patientes sans antécédent de thrombose mais ayant présenté au moins 3 pertes fœtales entre 10 et 22 semaines d'aménorrhée à des patientes témoins ayant présenté des pertes fœtales expliquées. Certains aPL sont corrélés aux pertes fœtales : les anti-phosphatidylethanolamine IgM (OR : 6,0, IC 95 % 2,3-15,7, p = 0,0003), les anti-beta2-glycoprotein I IgG (OR 4,4, IC 95 % 1,6-11,7, p = 0,0035), les anti-annexine V IgG (OR 3,2 ; IC 95 % 1,2-8,1, p = 0,015) [15]. La présence de ces anticorps (ACantiphosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidylglycerol, phosophatidylethanolamine, acide phosphatidique) a été mise en évidence chez des patientes présentant des pertes fœtales inexpliquées [16]. L'étude d'Aoki et al. incluant 336 patientes confirme ces données [17]. Parmi ces patientes, 38 ont présenté une seconde grossesse avec un risque de perte fœtale de 82 % chez les patientes présentant un IgG et de 40 % chez celle présentant un aPL de type IgM. Dans ces études la présence d'anticoagulant circulant n'était pas recherchée, or il s'agit d'un des critères diagnostic de SAPL, syndrome associé à un pronostic obstétrical défavorable. Dans une étude cas-témoin comparant un groupe patientes ayant présenté des pertes fœtales à répétition, un aCL été mis en évidence dans 17 % vs 4 %, parmi les patientes aCL négative 10 % présentaient un autre aPL [18]. Ces données sont néanmoins controversées. En particulier, deux études ne montrent pas de différence pour la présence d'autres aPL entre les groupes avec perte fœtale à répétition et les contrôles dans une population ne présentant pas d'aCL ou anticoagulant circulant. Cependant, ces mêmes anticorps ont été mis en évidence dans le sérum de patientes asymptomatiques sans association à un pronostic obstétrical défavorable [19]. De plus les méthodes de mises en évidence de ces anticorps n'est pas standardisée actuellement et les comparaisons entre les différentes études sont délicates. Il existe également une possibilité de réaction croisée entre les différents tests utilisés.

Devant les données limitées et controversées sur les autres aPL (en dehors des aCL et des lupus anticoagulants), il n'est pas recommandé des les rechercher en routine.

Valeur pronostique des anticorps antinucléaires

Plusieurs études ont retrouvé des taux détectables d'anticorps anti-nucléaires (ACAN) chez des patientes présentant des pertes fœtales à répétition. Edelman et al. retrouvent un ACAN chez 5 % des 130 patientes présentant des pertes fœtales à répétition contre 2 % des 50 contrôles. Cowchock et al. ont comparé 61 patientes ayant présenté des pertes fœtales à répétition à 21 patientes ayant présenté des pertes fœtales expliquées. Les auteurs mettent en évidence un ACAN chez 29 % vs 14% des patientes [20]. De la même manière Maier et al. retrouvent la présence d'un ACAN chez 20 % des cas contre 14 % des contrôles [21]. D'autres travaux retrouvent des résultats similaires. Harger et al. retrouvent des ACAN chez 16 % patientes présentant des pertes fœtales à répétition. Le pronostic de la grossesse suivante était identique entre le groupe de patientes présentant un ACAN et le groupe sans ACAN (naissances vivantes 52 % versus 67 %) [22]. Cependant d'après ces études, il n'est pas possible de déterminer un niveau de risque, ni de déterminer si la présence d'ACAN est facteur de risque indépendant de perte fœtale, les études disponibles donnant des taux de récurrence de perte fœtale de 17 à 100 %.

Les autres anticorps

AntiRo/SSA

Mavragani et al. dans une étude rétrospective compare 154 patientes présentant un AntiRo/SSA positif (78 LED et 76 sans LED) à 142 patientes AntiRo/SSA négative (71 LED et 71 non LED). Les taux de perte fœtale et de complications obstétricales ne différaient pas entre les deux groupes [23]. Dans une analyse en sous-groupe, les patientes avec un AntiRo/SSA ne présentant pas un LED présentaient plus de pertes fœtales à répétition (23,7 %) que le groupe sans AntiRo/SSA (7,04 % ; p=0,0063) et que les contrôles (6,4 % ; p=0,0004). Ainsi les auteurs concluent que la présence d'un AntiRo/SSA n'influence pas le pronostic obstétrical.

Anticorps antithyroïde

Dans une étude de cohorte sur une population non sélectionnée, Stagnaro-Green et al. ont mis en évidence la présence d'anticorps antithyroglobuline ou thyroïde peroxydase chez 20 % des patientes. Les pertes fœtales survenaient plus fréquemment dans le groupe présentant des anticorps (ie 17 % versus 8,4 %). Cette association a été retrouvée dans une large étude prospective [24]. Plusieurs études ne montrent pas d'augmentation de la fréquence anticorps antithyroglobuline et antiperoxydase chez les patientes présentant des pertes fœtales à répétition. L'avidité et le titre des anticorps antiperoxydase sont plus élevés chez les patientes qui présenteront une perte fœtale. Inversement, les taux de ces anticorps diminuent avec l'évolution de la grossesse dans les grossesses se poursuivant [25].

Il n'est pas possible actuellement de préciser le risque de perte fœtale chez une patiente présentant un anticorps antithyroglobuline ou peroxydase.

Quel traitement pour 2005 ?

Initialement, les corticoïdes ont été considérés comme le traitement logique pour cette affection rapportée au cours du Lupus érythémateux systémique, mais ils sont de moins en moins prescrits, faute de démonstration d'une réelle efficacité, avec par ailleurs une morbidité non négligeable, touchant aussi bien la mère que le fœtus ou le nouveau-né.

La physiopathologie présumée des accidents gravidiques dus aux APL, qui fait une large place aux phénomènes thrombotiques non inflammatoires, a rendu logique la prévention de récidive de fausses couches par l'utilisation d'anticoagulant et antiagregant plaquettaire. L'association héparine aspirine, dont les essais randomisés ont montré la supériorité par rapport à l'aspirine seule, est actuellement largement utilisée, diminuant le taux de fausses couches à 54 %.

L'utilisation d'immunoglobulines intraveineuses, n'a pas montré de bénéfice évident et leur coût très élevé en rend l'intérêt limité.

Récemment l'équipe de J.C. Gris a rapporté une série de 160 patientes ayant un antécédent de perte fœtale après 10 sa et une thrombophilie (la population est hétérogène constituée de patientes porteuses d'une mutation hétérozygote du facteur Leiden, de la prothrombine et d'un déficit en Protéine S. Les patientes ont été randomisées aspirine versus HBPM 40mg/j à partir de la 8e sa. Cette étude montre clairement que le traitement par HBPM augmente le taux de naissance vivantes (OR 15,5 ; IC 95 % 7-37 ; p<0,001) [26]. Toutes les patientes ont bénéficié d'un traitement par acide folique 5 mg/j avant la conception. Cet effet est observé dans tous les sous-groupes. Cette étude concerne cependant une population ayant majoritairement des pertes fœtales tardives (au moins la moitié de la population) et ne répond donc pas à la question de savoir si il faut traiter les patientes ayant un ou deux antécédent de FC précoce. Plusieurs études non randomisées cas témoin montrent que sur des patientes présentant au moins 3 pertes fœtales un traitement par HBPM augmente le pourcentage de naissances vivantes [27, 28]. Le problème est que ces études traitaient communément les pertes fœtales précoces et tardives, pour laquelle la physiopathologie n'est probablement pas identique.

Les inquiétudes concernant ces traitements par HBPM sont progressivement levées par les différentes études qui ne montrent pas de morbidité maternelle de ces traitement prolongés et en particulier n'ont pas d'influence sur la densité [29].

En conclusion, le bilan à effectuer en cas de FC précoces à répétition commence à être relativement précis au vu de la littérature. Le choix d'un éventuel traitement reste en revanche difficile.

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* Hôpital de la Conception, 147 Boulevard Baille, 13385 Marseille Cedex 05.

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Tableau 1. Bilan à effectuer en cas d'ATCD de pertes fœtales

306   F. BRETELLE, A. AGOSTINI, C. BOHEC, M. CAPELLE, I. RONDA, V. ROGER, L. CRAVELLO, B. BLANC

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308   F. BRETELLE, A. AGOSTINI, C. BOHEC, M. CAPELLE, I. RONDA, V. ROGER, L. CRAVELLO, B. BLANC

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310   F. BRETELLE, A. AGOSTINI, C. BOHEC, M. CAPELLE, I. RONDA, V. ROGER, L. CRAVELLO, B. BLANC

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312   F. BRETELLE, A. AGOSTINI, C. BOHEC, M. CAPELLE, I. RONDA, V. ROGER, L. CRAVELLO, B. BLANC

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314   F. BRETELLE, A. AGOSTINI, C. BOHEC, M. CAPELLE, I. RONDA, V. ROGER, L. CRAVELLO, B. BLANC

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