M. ESPIé

Le Tamoxifène est la molécule de référence dans le traitement du cancer du sein hormonodépendant de la femme ménopausée en raison de son efficacité et de sa tolérance tant en situation métastatique qu'en situation adjuvante.

Chez les patientes métastasées, les inhibiteurs de l'aromatase (létrozole, anastrozole, exemestane) se sont avérés au moins aussi efficace que le tamoxifène et moins toxique. Il s sont donc actuellement en cours d'études en situation adjuvante et deux essais ont été récemment publiés.

Les premiers résultats de l'étude ATAC ont été présenté en décembre 2001 au congrès de San-Antonio. Cet essai a recruté 9366 patientes ménopausées avec un cancer du sein entre 1996 et 2000. Il comparait le tamoxifène à l'anastrozole et à l'association des deux. La médiane de suivi était de 33,3 mois. Sous anastrozole la survie sans rechute était supérieure aux deux autre bras de traitement (p= 0,0129). Le « hazard ratio » entre l'anastrozole et le tamoxifène était de 0,83 (IC : 0,71-0,96). La tolérance de l'anastrozole a également été meilleure notamment en ce qui concerne les bouffées de chaleur, les prises de poids, les leucorrhées, les cancers de l'endomètre et les accidents thrombo-emboliques. Cet essai a été actualisé en 2003 avec une médiane de suivi de maintenant 47 mois (Tableau 1).

En regroupant tous les évènements il a été trouvé une survie sans évènements plus longue sous anastrozole que sous tamoxifène (HR = 0,86 IC : 0,76-0,99, p = 0,03) Le bénéfice a été plus net si l'on ne prend en compte que les patientes dont la tumeur possédait des récepteurs hormonaux positifs (p = 0,014). Il n'y a pas eu de bénéfice observé en faveur de l'association des deux molécules. Ce bénéfice semble augmenté avec le temps avec à 4 ans un bénéfice en valeur absolue de 2,3 % en faveur de l'anastrozole. Il faut noter qu'il n'a pas été observé de bénéfice chez les patientes qui avaient été traitées antérieurement par chimiothérapie, mais les évènements observés sont peu nombreux et ne permettent pas d'avoir de certitudes.

La toxicité et les effets indésirables ont également été actualisés. Le tableau 2 résume les différences significatives observées :

Au total 5,6 % des patientes ont arrêté le traitement pour effets indésirables sous anastrozole contre 8,1 % sous tamoxifène et 8,1 % sous l'association [1].

Le deuxième essai [2] publié en adjuvant concerne 5187 patientes ménopausées traitées pendant cinq ans par du tamoxifène et randomisée à l'issue entre un placebo et du letrozole (fémara) à nouveau pour une durée de 5 ans. Cet essai a été arrêté après une analyse intérimaire à 2,4 ans de médiane de suivi. Cette analyse montrait un bénéfice en survie sans évènements en faveur du létrozole (132 évènements sous placebo contre 75 sous létrozole, p £ 0,001) Il n'y a pas de différence en mortalité (p = 0,25) La survie sans événement à 4 ans a été estimée de 93 % sous létrozole et de 87 % sous placebo. Au moment de l'analyse en valeur absolue on observait 4,1 % de rechute sous placebo contre 2,4 % sous létrozole soit une différence de 1,7 % (tableau 2).Les bouffées vasomotrices, les douleurs articulaires et les myalgies ont été plus fréquentes sous létrozole de même que l'apparition d'une ostéoporose. Il a également été noté davantage d'accidents cardiaques ou de fractures sous létrozole sans que la différence soit statistiquement significative (tableau 4).

Il est dommage que cet essai ait été arrêté de manière prématurée, sans bénéfice observé en survie. Cela nous privera de cette donnée ainsi que des données de toxicité. Par ailleurs cet arrêt risque d'entraîner l'arrêt des autres essais du même type...

Cependant, si avec le recul ces résultats préliminaires se confirment, y compris en donnée de survie, les inhibiteurs de l'aromatase remplaceront le tamoxifène en adjuvant chez les femmes ménopausées.

Bibliographie

[1]   Baum M, Buzdar A, Cuzick J, et al.: Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer: results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial efficacy and safety update analyses. Cancer 2003; 98(9): 1802-10.

[2]   Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al.: A Randomized Trial of Letrozole in Postmenopausal Women after Five Years of Tamoxifen Therapy for Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med 2003; 9: 9.

	ÿAnastrozole	ÿTamoxifène	ÿAnastrozole + Tam
ÿ	ÿN = 3125	ÿN = 3116	ÿN = 3125
ÿÉvènements	ÿ413	ÿ472	ÿ488
ÿRechutes locales	ÿ84	ÿ101	ÿ107
ÿMétastases	ÿ195	ÿ222	ÿ246
ÿCancer controlatéral	ÿ20	ÿ35	ÿ30
ÿControlatéral in situ	ÿ5	ÿ5	ÿ5
ÿDécès sans rechute	ÿ109	ÿ109	ÿ100

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Effet indésirable   Anastrozole   Tamoxifène   Anastrozole   p
         + Tamoxifène

Durée médiane du traitement
ÿ(mois)	ÿ37,3	ÿ36,9	ÿ36,5	ÿ
ÿBVM	ÿ35 %	ÿ40,3 %	ÿ40,7 %	ÿ<0,001
ÿTroubles musculaires	ÿ30,3 %	ÿ23,7 %	ÿ24,7 %	ÿ<0,001
ÿMétrorragies	ÿ4,8 %	ÿ8,7 %	ÿ8,6 %	ÿ<0,001
ÿLeucorrhées	ÿ3 %	ÿ12,2 %	ÿ11,9 %	ÿ<0,001
ÿCancer endomètre	ÿ0,1 %	ÿ0,7 %	ÿ0,4 %	ÿ0,007
ÿFractures	ÿ7,1 %	ÿ4,4 %	ÿ5,7 %	ÿ<0,001
ÿAVC	ÿ1,1 %	ÿ2,3 %	ÿ2,5 %	ÿ<0,001
ÿAccidents thrombo-emboliques	ÿ2,2 %	ÿ3,8 %	ÿ4,4 %	ÿ<0,001

   NOUVEAUTéS EN HORMONOTHéRAPIE DES CANCERS DU SEIN   129

   Letrozole   Placebo
   (N= 2575)   (N= 2582)

Rechutes    61 (2,4 %)   106 (4,1 %)
• Locales (sein)   6   19
• Locales (paroi)   2   7
• Ganglionnaires régionales   6   4
• A distance   47   76

« Nouveau primitif controlatéral »   14   26

Effets indésirables	ÿLétrozole	ÿPlacebo	ÿp
ÿBouffées vasomotrices	ÿ47,2 %	ÿ40,5 %	ÿ< 0,001
ÿMétrorragies	ÿ4,3 %	ÿ6 %	ÿ0,01
ÿArthrite	ÿ5,6 %	ÿ3,5 %	ÿ< 0,001
ÿArthralgies	ÿ21,3 %	ÿ16,6 %	ÿ<0,001
ÿMyalgies	ÿ11,8 %	ÿ9,5 %	ÿ0,02
ÿOstéoporose	ÿ5,8 %	ÿ4,5 %	ÿ0,07
ÿFractures	ÿ3,6 %	ÿ2,9 %	ÿns
ÿEvènements cardiovasculaires	ÿ4,1 %	ÿ3,6 %	ÿns

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