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Titre: THS : les schemas sans regles : avantages / inconvenients
Année: 2000
Auteurs: - Buhler M.
Spécialité: Gynécologie
Theme: Ménopause

THS : les schémas sans règles : avantages / inconvénients

MARIANNE BUHLER
Centre de ménopause.
Hôpital de Sèvres.(92)

 

Le traitement hormonal subsitutif de la ménopause apparaît jour après jour comme de plus en plus bénéfique pour la santé des femmes .

Après avoir mis en évidence son intérêt sur la prévention de l’ostéoporose puis sur la diminution du risque cardio-vasculaire, on a montré plus récemment qu’il diminue le risque de cancer du colon,(1) ainsi que la fréquence d’apparition de la maladie d’Alzheimer et la réduction de l’importance de ses manifestations cliniques.(2)

Si la qualité de vie est de façon évidente la plupart du temps améliorée, le problème qui se pose actuellement et qui ne semble pas résolu, est la durée de prise du traitement qui n’excède pas 1 an à 18 mois en moyenne en France.

Ces chiffres sont toutefois à interpréter : en effet si 30 % de femmes vont commencer entre 50 et 55 ans un THS , elles ne seront plus que quelques unes après 60 ans. Il est extrêmement difficile de savoir avec exactitude le nombre de femmes traitées et pendant combien de temps, car aucune étude en France ne permet de le savoir.

Les enquêtes effectuées donnent des résultats très contradictoires en fonction de la méthodologie utilisée.

Or la protection cardio vasculaire n’est effective que pendant la durée du traitement.

Il en est de même de l’effet sur l’os (3) et sur les fonctions cognitives.

L’une des raisons évoquée par les femmes pour ne pas continuer le THS est qu’elles ne veulent pas la persistance des saignements cycliques.(Etude SOFRES 1992)

A long terme se pose donc la question de savoir s’il y a un risque particulier à donner un traitement sans règles, que ce soit sur le plan endométrial ou sur l’éventuelle diminution des avantages cardio - vasculaires .

Sur la protection osseuse , le problème ne se pose pas : il y a au moins un effet synergique des hormones sur les os (4).

Pour les autres pathologies nous manquons à ce jour d’éléments épidémiologiques fiables.

Il convient donc d’évaluer les avantages et les inconvénients de donner un progestatif de façon continu plutôt que de façon séquentielle.

1 - THS sans règles et observance.

De nombreuses études montrent une augmentation de la durée de traitement chez les femmes prenant un traitement sans règles :

Dören (5) en 1995 compare 2 groupes de femmes l’un avec un traitement séquentiel, l’autre avec un traitement continu :

À 1 an 93 % des femmes versus 66% continuent le traitement sans règles ,et , à 2 ans ce sont 73% qui persévèrent versus 49% .qui arrêtent.

Eiken (4) en 1996 publie une étude sur l’observance à 10 ans :

38 % des femmes poursuivaient le traitement continu contre 22 % des femmes qui avaient un traitement avec règles ; de plus 18 % des femmes randomisées pour le traitement séquentiel ont changé pour le traitement sans règles en cours d’étude.

 

2 - THS sans règles et protection endométriale.

2 problèmes se posent sur le plan endométrial avec le traitement sans règles :

le premier est la fréquence de survenue de saignements intempestifs ;

le second porte sur la sécurité endométriale et le risque augmenté ou diminué des hyperplasies et des cancers de l’endomètre.

Spaulding (6) en 1994 a réalisé une étude particulièrement intéressante portant sur 171 femmes prenant une association fixe de Prémarin 0,6 mg et de MPA (Acétate de Médroxyprogestérone) à 2,5 mg .

A 3 mois 65% des femmes étaient en aménorrhée et 35 % présentaient des métrorragies 

( n = 56).

Des biopsies d’endomètre furent réalisées chez les femmes qui saignaient,

76 % avaient un endomètre prolifératif,

22% étaient en atrophie

2% de biopsies in interprétables.

Le dosage de MPA fut alors doublé de 2,5 mg à 5 mg et les femmes revues 3 mois plus tard.

12,9 % (soit 21 femmes ) continuaient de saigner.

Les hystéroscopies pratiquées alors ont montré que 18 d’entre elles soit plus de 85 % avaient soit un polype soit un myome sous muqueux..

Seules 3 femmes sur les 164 ayant terminé l’étude avaient donc un endomètre normal tout en continuant de présenter des spottings .

La conclusion de cette étude est que :

87 % des femmes sont en aménorrhée à 6 mois ,

celles qui continuent de saigner doivent avoir des explorations endométriales pour s’assurer de l’absence de pathologie intra utérine, qui sont présentent dans plus de 85 % des cas en cas de saignements persistants.

Gambrell (7) dans une revue de littérature portant sur toutes les publications de 1975 à 1995 concernant l’association THS et cancer de l’endomètre et Udoff (8) sur le risque plus spécifique de cette association avec les traitements continus de 1981 à 1995 montrent les même résultats :Si le traitement combiné continu ne réduit pas à zéro le risque de cancer de l’endomètre, le taux d’hyperplasie est inférieur à 1 %, toutes études confondues.

Néanmoins Gambrell au vu de ces études ( 103 études menées entre 1975 et1995 ) préconise d’utiliser le traitement de façon combiné discontinu, 25 jours par mois , considérant que les femmes doivent être en aménorrhée dès le 4ème mois même avec un arrêt de 5 jours. Si elles ne le sont pas ,c’est pour lui un signe d’appel à des explorations endométriales.

Une étude californienne menée par Ettinger comparant de façon rétrospective des femmes prenant soit un traitement cyclique, soit un traitement continu combiné montre que les femmes ont des saignements intempestifs de même fréquence lors de la première année d’utilisation mais que à partir de la 2ème année les femmes sous traitement continu saignent moins, 22,3%pour 100 années femmes vs 37,8 %.(9)

Il est intéressant de noter que lorsque l’on pratique des biopsies chez les femmes sous traitement continu, la plupart des endomètres sont atrophiques ,lorsqu’il n’y a pas de pathologie, et que l’on ne connaît pas le mécanisme réel du saignement.

En effet les femmes sans traitement ont elles aussi un endomètre atrophique qui lui ne saigne pas.

3 - Traitement sans règles et risque cardiovasculaire.

La protection cardio-vasculaire conférée par les estrogènes naturels est-elle identique lorsque l’on rajoute un progestatif tout au long du mois ?

Nous savons que les estrogènes améliorent le profil lipidique, mais ceci n’intervient que pour 20 % dans la protection cardio-vasculaire .

L’étude de la compliance artérielle semble être un meilleur reflet de l’action des hormones sur le système artériel.

On la mesure par l’Index de Pulsatilité (IP) qui explore la vasodilatation d’une artère donnée, c’est à dire sa capacité à se dilater, donc son élasticité.

Plus l’IP est élevée, plus l’artère est rigide.

Diverses études publiées depuis 1996 (10) (11)(12) montrent que l’adjonction d’un progestatif ne modifie pas de façon négative l’IP de l’artère carotide, ni celle des artères cérébrales.

D’autre part l’échographie des tuniques de l’artère carotidienne (couche externe ,média ,intima ) montre après 1 an de THS continu, une augmentation du rapport Média/Intima ce qui signifie une augmentation des fibres de collagènes et d’élastine et une diminution de la plaque d’athérome (8)

Les publications récentes de la HERS (13) ( Heart and Estrogen/Progestin replacement Study) qui étudie l’effet en prévention secondaire , c’est à dire chez des femmes ayant déjà eu une pathologie cardiaque, d’une association fixe de Premarin et MPA montre une augmentation du risque de récidive la première année de traitement . Mais ce risque semble diminuer au cours des années pour devenir dès la 3 ème année inférieur au risque des femmes prenant un placebo.

On ne sait pas à l’heure actuelle si cette augmentation est due au type de progestatif ( les publications sur le MPA sont très contradictoires),ou si c’est le fait de le donner en continu qui pourrait diminuer l’effet protecteur.

L’étude PEPI (14) montrait en effet que les progestatifs utilisés en séquentiel ou en continu ne contrecarraient pas l’amélioration du bilan lipidique.

4 - Traitement sans règles et risque de cancer du sein.

Il est impossible de répondre à ce jour sur l’existence d’un risque particulier lié à la prise en continue du THS.

En effet les publications sur les risques de cancer du sein et d’un traitement hormonal montrent des résultats contradictoires :à moins de 5 ans de traitement ,il n’y a aucune différences entre les femmes qui prennent ou pas un traitement.

A 10 ans ,il pourrait y avoir une augmentation du risque de cancer chiffré à 6 cancers supplémentaires pour 1 000 femmes traitées pendant 10 ans.(15)

Ces études ne peuvent pas être interprétées en fonction du rythme de prise du progestatif, d’autant plus que dans ces études anglo-saxones, les femmes ont souvent pris des estrogènes seuls avant de prendre une association estro-progestative ; de plus les molécules utilisées ne sont pas celles que nous utilisons habituellement en France.

Certaines études montrent que les cellules du sein entrent en apoptose lors de l’arrêt cyclique des progestatifs.
Ce serait alors une raison d’arrêter quelques jours par mois les progestatifs tout en conservant les estrogènes ou alors de faire un traitement combiné avec arrêt cyclique.
Les femmes alors n’auraient pas de règle et auraient ,si ces théories sont confirmées une protection mammaire.(16 )

En pratique et en conclusion :

Le traitement sans règles doit pouvoir augmenter la compliance des femmes au THS et donc leur adhésion au traitement .

IL n’y a pas d’inconvénients connus à ce jour à préférer un tel traitement.

Sur le plan pratique , pour concevoir un traitement sans règles ,il convient

- soit de donner un traitement tout prêt (Kliogest *,seul médicament commercialisé à ce jour en France )

- soit de donner la même posologie d’estrogène qu’auparavent ,associé à la demi dose de progestatif que l’on donnait pendant 10 à 14 jours  et ceci sans interruption :

Néanmoins le traitement sans règles nécessite pour être correctement suivi et toléré qu’un certain nombre de précautions soient respectées :

- Il ne doit jamais être instauré en péri ménopause sous peine de provoquer des saignements intempestifs et très fréquents.

- La plupart des saignements sont dus à une atrophie endométriale, mais

Tout saignement survenant chez une femme sous THS continu ou non , après une période de plusieurs mois sans saignements doit faire pratiquer des explorations endométriales et une enquête sur les causes probables des saignements :

- oublis d’un ou des deux comprimés ;

- maladies intercurrentes ou traitements pouvant diminuer l’absorption ;

- rarement anomalies de la coagulation

- le plus souvent révélation ou apparition d’une pathologie utérine, bénigne la plupart du temps ,mais aussi cancer de l’endomètre.

Si le traitement sans règles correspond le plus souvent au souhait de nombreuses femmes et augmentera donc l’observance et la durée des traitements, il faut savoir le différer de quelques mois, voire de 1 à 2 ans pour éviter des saignements intempestifs et obtenir un résultat inverse de celui recherché.

Références Bibliographiques

  1. Hebert-Croteau.N. : A meta analysis of hormone replacement therapy and colon cancer in women.Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1998 ;7 :653-659.
  2. Pagagani Hill A. Henderson.VW.Estrogen deficiency and risk of Alzheimer’s disease in women.Am.J.Epidemiol,1994 ;140 :256-61
  3. Cauley A. et coll. :For the Study of Osteoporotic Fractures Research Group.Estrogen Replacement Therapy and Fractures in Older Women. January 1995.Ann of Int.Med ;Vol 122 Number 1
  4. Eiken.P. Continuous combined hormone replacement therapy for osteoporosis.10 years data on Kliogest. Eur Menopause J. 1996 ;3 :141-146
  5. Dören M. et coll. :Superior compliance and efficacy of continuous combined oral estrogen-progestogen replacement therapy in post menopausal women.Am .J.Obstet Gynecol 1995 ;173 :1446-51.
  6. SpauldingL.B. :Endometrial ablation for refractory postmenopausal bleeding with continuous hormone replacement therapy.Fertil Steril 1994 ;62 :1181-1185
  7. Don Gambrell .R. Strategies to reduce the incidence of endometrial cancer in post menopausal women. Am .J.Obstet Gynecol.1997 ;177 :1196-207.
  8. Udoff .L. et coll. Combined continuous hormone replacement therapy :A critical review .Obstet Gynecol 1995 ;86 :306-16.

  1. Ettinger B. Li DK. Klein R. :unexpected vaginal bleeding and associated gynecologic care in postmenopausal women using hormone replacement therapy : comparison of cyclic versus continuous combined schedules. Fertility and Sterility.69(5) :865-9,1998 May
  2. Gangar .K.F. et coll : Continuous combined hormone replacement therapy and cardiovascular protection.Eur Menopause J 1996 ;3 :147-150.
  3. Penotti M. et coll. :Blood flow variations in internal carotid and middle cerebral arteries induced by post menopausal hormone replacement therapy. Am .J.Obstet Gynecol 1993 ;169 :1226-1232
  4. Muscat - Baron Y,Brincat M, Galéa R. Carotid artery wall thickness in women treated with hormone replacement therapy. Maturitas 1997 ;27 :47-53
  5. Hulley S ,Grady D, BushT et al. For the HERS Research Group. J Am Med Assoc 1998 ;280 :605-13
  6. Espeland M., Marcovina S. et coll for the PEPI investigators.Effect of post menopausal hormone therapy on lipoprotein (a) concentration.Circulation.1998 ;97 :979-86
  7. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. :Breast cancer and Hormone Replacement Therapy. Lancet,1997 ;350 :1047-59
  8. Desreux J ;.Noël A ;Thomas JL ;et coll :Progestin induced apoptosis of normal human breast cells : an in vivo and in vitro study. Menopause review,1997,2n°2 37 abstract S 11-4