Antagonistes de la Gn-RH : perspectives d’utilisation dans l’endométriose et les fibromes

 Alain Audebert
 IGF1-35, rue de Turenne-33000 Bordeaux 

La synthèse du premier analogue de la GnRH ayant une action antagoniste remonte à déjà plus de 17 années ;depuis de nombreuses molécules ont été synthétisées. La propriété des antagonistes, dits de première génération, à libérer de l’histamine (conduisant à des effets secondaires non seulement au site d’injection mais parfois au plan systémique) a grandement limité leur utilisation en clinique humaine. Les dernières molécules synthétisées, dites de troisième génération, ne possèdent plus cet inconvénient, ou tout au plus il est considérablement réduit (1). Ces agents ont pu alors faire l’objet d’essais cliniques humains soit en oncologie soit dans le cadre de la stimulation ovarienne pour FIV ( 2,3). Le mécanisme d’action, aujourd’hui bien connu, des antagonistes de la GnRH laisse entrevoir de nombreuses perspectives d’utilisation, en particulier dans diverses pathologies hormono dépendantes comme l’endométriose ou les fibromes utérins. Les premiers essais cliniques sont en cours et, même si les données cliniques sont encore limitées (les produits qui seront les premiers disponibles peu adaptés à ces indications) , il est possible d’entrevoir ce que l’on peut en attendre. 

RAPPEL SUR LES ANTAGONISTES 

Sans revenir en détail sur les aspects pharmacologiques et les mécanismes d’action des antagonistes, il paraît utile de rappeler quelques données pertinentes concernant les premiers agents sur le point d’être commercialisés ou déjà disponibles dans certains pays. 

1-Leurs structures: 

Les antagonistes résultent de la substitution d’au moins 5 acides aminés, comme ceux occupant une position clé comme les positions 6 ou 2 (déterminant pour l’action biologique) de la GnRH native , afin d’obtenir des agents plus puissants et plus résistants à leur dégradation et ayant une plus grande affinité pour le récepteur. On obtient ainsi des molécules assez différentes du décapeptide natif. Parmi la dizaine d’agents en cours de développement, 3 ont faits l’objets de premiers essais cliniques humains, en dehors du domaine de l’oncologie. 

Leurs structures sont rappelées sur la figure 1 (d’après Ph. Bouchard (1)).  Figure 1. Structures de la GnRH et de 3 antagonistes.  GnRH : pGlu 1 , His 2 , Trp 3 , Ser 4 , Trp 5 , Gly 6 , Leu 7 , Arg 8 , Pro 9 , Gly 10-NH2 Cetrorelix (Asta Medica) : (N-Ac-D-Nal(2) 1 , D-pCl-Phe 2 , D-Pal 3 , D-Cit 6 , D-Ala 10 ) GnRH Ganirelix (Organon) : (N-Ac-D-Nal(2) 1 , D-pCl-Phe 2 , D-Pal 3 , D-hArg(Et2) 6 , D-hArg(Et2) 8 D-Ala 10 ) GnRH Abarelix (Praecis Pharmaceuticals, Inc.) : (N-Ac-D2-Nal-D4Cl Phe-D3Pal-Ser-Aph(atz)-D Aph(atz)-Leu-Lys-(Isp)-pro-DAla-NH2)-GnRH  

2-Mécanismes d’action: 

-Au plan hormonal, les antagonistes agissent principalement au niveau de la glande hypophysaire. Ils suppriment la sécrétion de gonadotrophines par compétition au niveau du récepteur membranaire de la cellule gonadotrope, entraînant son blocage, l’inhibition de sa microaggrégation et de tous les mécanismes post récepteurs. Leurs affinités pour le récepteur sont 5 à 25 fois plus gandes que celle de l’hormone naturelle ; Le freinage de la LH est immédiat( surtout la sous unité béta), celui de la FSH est retardé, en raison de la demi vie plus longue de cette dernière. Cet effet dure de 10 à 100 heures en fonction du produit utilisé ;il est par ailleurs dose dépendant (1) ; certains produits s’accompagnent aussi d’un faible effet dépôt. Il s’en suit, chez la femme , un hypogonadisme marqué immédiat , avec hypoestrogènie, sans effet flare up, contrairement à ce qui est bien connu après l’administration des divers analogues de la GnRH (1). Sous antagoniste l’hypophyse reste sensible à l’administration de GnRH exogène. Après l’arrêt de l’administration, l’axe hypothalomo-hypophyso-ovarien retrouve rapidement ses capacités fonctionnelles. Cette puissante action suppressive de la LH et de la FSH bio actives a bien sûr généré de nombreux espoirs pour le traitement de l’endométriose et celui des fibromes utérins. 

-Des effets cytostatiques ont été démontrés chez l’animal et dans certains modèles expérimentaux. Chez la souris nude le Cetrorelix inhibe la croissance de certains cancers mammaires estrogèno dépendants (4).Chez la souris nude, une semblable inhibition a été démontrée sur des cancers épithéliaux ovariens humains (5). In vitro le Cetrorelix est capable d’inhiber la prolifération de lignées cellulaires cancéreuses humaines ovariennes et endométriales (6,5). Il est bien difficile de dire aujourd’hui quelle est la signification de ces effets et quelle peut être leur contribution en clinique humaine pour les pathologies envisagées dans cette revue. -Une action sur les facteurs de croissance EGF et EGF1 a été démontrée après administration de Cetrorelix (7, 4,5) ; si l’on connaît le rôle de ces facteurs de croissance dans la croissance des fibromes, il n’est pas exclu que cet effet soit la seule conséquence de l’hypo estrogènie induite. -Il faut retenir que leur mécanisme d’action principal est l’hypoestrogènie qu’ils entraînent et que les autres effets potentiels demandent à être évalués dans les indications envisagées. 

3-Les produits utilisés:

 Le Cetrorelix est disponible sous forme d’acétate de Cetrorelix injectable (par voie sous cutanée) avec deux dosages disponibles, équivalents à 0,25 et 3 mg de Cetrorelix, pour la prévention du pic de LH lors des stimulations pour FIV. (8.) Le dosage de 3 mg a été utilisé dans quelques cas cliniques d’endométriose et de fibromes utérins (9). La biodisponibilté absolue est d’environ 85 %.Au 4 ème jour après l’administration, la suppression de la LH est de l’ordre de 70 % en comparaison avec celle constatée au bout de 24 heures. 

Une formulation retard de pamoate de Cetrorelix est en cours d’évaluation(9). La dose de 60 mg en injection intramusculaire a été testée chez 20 femmes porteuses de fibromes utérins ; la LH est bien supprimée au 7 ème jour mais la diminution de la FSH est moins prononcée ; en ce qui concerne l’estradiol, le maximum de réduction est obtenu au 7 ème jour (18 pg/ml) puis les taux remontent progressivement ( J21=40 pg/ml et J28=82pg/ml). Les taux de cetrorelix subissent des fluctuations. La biodisponibilité de cette préparation est modeste (40 %) et il existe de grandes variations individuelles….. 

L’Abarelix-Depot est en cours d’évaluation (phase II) de manière à déterminer la dose optimale pour le traitement de l’endométriose (10). Plusieurs dosages ont été utilisés par voie sous cutanée avec des doses de 30,60,90et 120 mg prescrites toutes le 4 semaines .Dans tous les cas (29 patientes présentant une endométriose), à la 24 ème heure le taux d’estradiol était inférieur à 50 pg/ml ; au delà les taux sont restés inférieurs à 30 pg/ml ; la durée de la suppression estrogènique fut dose dépendante et 4 semaines après l’injection les pourcentages de suppression maintenue étaient respectivement de 47, 67, 86 et 100 %. La tolérance a été bonne pour tous les dosages(10).Si l’on se base sur la dose retenue (120 mg) pour le cancer de la prostate , la dose optimale pour le traitement de l’endométriose devrait être de l’ordre de 90 ou 120 mg. 

Le Ganirelix est disponible, pour la stimulation en FIV, sous forme injectable par voie sous cutanée. Selon les études de doses, les meilleurs résultats sont obtenus avec 0,250 mg (3). Après plusieurs injections sous cutanées des taux plasmatiques stables sont rapidement obtenus (11). La biodisponibilité par cette voie est de l’ordre de 91 %. La suppression de LH est plus marquée que celle de FSH. La tolérance, vérifiée sur près de 800 patientes, a été bonne et seulement 10 % des patients ont noté une réaction cutanée au site d’injection une heure après l’injection, qui disparaissait rapidement. Aucun essai avec cette présentation ou une forme retard n’a été publié concernant le traitement de l’endométriose ou des fibromes utérins. 

L’ENDOMETRIOSE 

1-Rappels généraux: 

L’endométriose externe est définie par la présence de tissu endométrial en dehors de la cavité utérine. Sa pathogénie est mal comprise, mais elle semble faire jouer un rôle majeur au reflux menstruel apportant des cellules endométriales dans la cavité pelvienne ; ces cellules, aux propriétés peut être différentes chez les femmes porteuses de lésions endométriosiques, sont susceptibles d’adhérer et de se développer si le milieu hormonal est suffisamment estrogènique et si une angiogénèse appropriée est associée. Toutes les anomalies augmentant l’abondance des règles et du reflux menstruel (certaines malformations…) sont des facteurs favorisants. Le rôle du terrain impliquant des perturbations immunologiques et celui de modifications génétiques sont fortement suspectés, mais aujourd’hui encore tout aussi mal compris. L’endométriose, dont la prévalence dans la population générale est mal connue (probablement de l’ordre de 1 à 2 %) est retrouvée principalement chez les femmes infertiles et en cas de douleurs (quels qu’en soient leurs types) avec, selon les études, des incidences variant de 15 à 50 %. Souvent asymptomatique l’endométriose peut justifier un traitement spécifique soit en cas d’infertilité soit en cas d’algies pelviennes, parfois très invalidantes. Le traitement chirurgical, préférentiellement cœliochirurgical, est le traitement recommandé en cas d’infertilité pour tous les stades. Les associations médico chirurgicales souvent utilisées en cas de lésions sévères n’ont pas fait la preuve de leur supériorité en termes de taux conceptionels. La FIV représente dans les échecs l’ultime recours avec des taux de succès comparables à ceux des indications tubaires. Les traitements médicaux n’ont donc qu’une place restreinte en cas d’infertilité, d’autant plus que leur inertie impose une durée minimum de 3 mois pendant lesquels toute conception est empêchée. En cas de douleurs, les traitements médicaux gardent une place importante. Ils sont basés essentiellement sur le freinage ovarien et le degré plus ou moins marqué d’hypoestrogènie qu’ils entraînent. Leur effet est bien sûr temporaires et limité aux seuls implants. Selon les molécules, des effets sur les lésions ou dans le domaine immunologique contribuent au mécanisme d’action. Les progestatifs et les associations estroprogestatives sont largement utilisés avec des résultats satisfaisants, mais une tolérance très variable, surtout pour des traitements de longue durée. Le danazol a pratiquement disparu des prescriptions, en raison de ses effets androgèniques ;il semble cependant garder quelques indications en raison de sa rapidité d’action. Les analogues de la GnRH ont montré une grande efficacité et une bonne tolérance, en dehors des effets liés à l’hypoestrogènie recherchée. Ils sont, en général, réservés aux formes les plus sévères, ou lorsque l’emploi d’une association médico chirurgicale est indiquée, en raison de leur coût. En cas de douleurs sévères, imposant parfois une prescription de longue durée supérieure à 6 mois, un traitement dit « add back, peut être proposé afin d’améliorer la tolérance clinique et limiter la perte osseuse. Basé sur l’obtention d’un climat hypoestrogènique, le traitement médical de l’endométriose apparaît ainsi comme un champ potentiel intéressant pour les antagonistes, qui offrent l’avantage d’une action immédiate et d’une excellente tolérance. En préparation à la chirurgie ils peuvent se révéler sans équivalents, réduisant fortement la durée du traitement. Dans les autres cas, compte tenu de la durée du traitement, habituellement d ’au moins 3 à 6 mois, l’utilisation d’une forme retard apparaît bien sûr indispensable. 

2-Données cliniques: 

En raison de la mise au point de formes retards que récemment, les essais cliniques publiés sont encore peu nombreux, et se limitent à quelques études Tableau 1.)La possibilité d’utiliser les antagonistes , et en particulier le Cétrorelix, a été déjà envisagée il y a plusieurs années (12). Dans une étude récente portant sur 9 cas (9), l’obtention d’une hypoestrogènie voisine de 55 pg/ml a été recherchée afin d’éviter les effets secondaires ; une injection sous cutanée de 3 mg de Cetrorelix a été utilisée dans ce but ; une deuxième cœlioscopie, pratiquée après 7 semaines de traitement a montré une diminution du score lésionnel dans 4 cas avec dans tous les cas un endomètre atrophique. En dehors de maux de têtes constatés lors de la première semaine, aucun autre effet secondaire n’a été significatif ;aucun cas de kystes fonctionnels n’ a été observé au niveau ovarien . 

Cette approche est prometteuse offrant un bon compromis efficacité / tolérance, évitant ainsi de recourir à l’add back therapy, appliquant ainsi le principe du seuil estrogènique de Barbieri (13). Ce protocole doit bien sûr être validé.

 L’Abarelix-Depot a été utilisé chez 29 femmes, présentant une endométriose, dans une étude comparative randomisée avec un agoniste de la GnRH (leuprorélide), mais les résultats concernant l’endométriose ne sont pas encore publiés (10) ; seules les modifications hormonales induites déjà évoquées sont connues. 

3-Commentaires: 

Les antagonistes font entrevoir des avantages potentiels intéressants, même si les données sont encore des plus restreintes . Leur rapidité d’action représente un progrès indéniable pour les femmes qui souffrent, évitant la période de flare up observée avec les analogues de la GnRH. Ils seront particulièrement utiles pour la préparation à la chirurgie où à la FIV. Leur rapidité d’action peut aussi les faire utiliser en cas d’infertilité avec des traitements courts ne retardant pas trop la possibilité de conception. La flexibilité de leur emploi peut permettre de moduler le niveau induit d’hypoestrogènie, ce qui n’est pas facile actuellement avec les analogues retards. On peut ainsi espérer trouver des protocoles ayant une tolérance optimale et une efficacité suffisante. Sans révolutionner le traitement médical de l’endométriose, les antagonistes laissent espérer une alternative plus appropriée, au moins dans certaines situations cliniques. Bien évidemment des études cliniques contrôlées sont nécessaires pour valider le bénéfice apporté par les antagonistes dans les situations évoquées. 

Tableau 1. Rares données de la littérature concernant l’utilisation des agonistes de la GnRH pour le traitement de l’endométriose. Auteur Année Ref. N. de cas Agent dose  Felberbaum 1999 9 9 Cetrorelix 3 mg/semaine SC Martha 1999 10 29 Abarelix-Depot 30-120 mg/mois SC  

LES FIBROMYOMES UTERINS 

1-Généralités:

 Les fibromyomes ou myomes utérins sont des tumeurs bénignes d’origine unicellulaire dont l’initiation est mal connue. La croissance ultérieure dépend de nombreux facteurs , mais le rôle des estrogènes et de divers facteurs de croissance est clairement démontré. Les recherches aujourd’hui sont dirigées sur le rôle des modifications de la matrice extracellulaire et les anomalies génétiques associées. 

Les fibromyomes utérins sont les tumeurs pelviennes bénignes les plus fréquentes, touchant de 25 à 30 % des femmes durant leur période d’activité génitale (14). Bien que fréquemment asymptomatiques (50 % des cas environ), ils sont susceptibles d’entraîner des saignements anormaux , des algies pelviennes, parfois une compression des organes de voisinage ou des complications obstétricales ; ils sont aussi associés à l’infertilité. Ils sont la première cause d’hystérectomie pour lésion bénigne (environ 2/3 des cas), même si des alternatives thérapeutiques moins invasives (résection hystéroscopique des myomes intra cavitaires ou sous-muqueux, destructions endométriales par divers moyens, embolisation…) permettent aujourd’hui de l’éviter dans certains cas. En cas d’infertilité, ils peuvent conduire à pratiquer une myomectomie par laparotomie, ou parfois par cœlioscopie, cette intervention est réputée très adhésiogène. Les traitements médicaux sont utilisés, soit pour réduire les saignements associés, soit pour diminuer temporairement leur volume et certaines manifestations cliniques qu’ils provoquent. Les progestatifs permettent de réduire les saignements anormaux, surtout quand ils résultent d’une hyperplasie endométriale fréquemment associée ; malgré des arguments expérimentaux démontrant le rôle favorisant de la progestérone sur la croissance des fibromes ; en clinique, avec les produits et les doses pharmacologiques utilisées, une croissance ainsi induite du volume des fibromes n’a jamais été réellement objectivée. 

Les analogues de la GnRH ont montré qu’ils étaient capables d’induire une diminution du volume des fibromes utérins ; cette diminution, variable selon les myomes, pouvant dans les meilleurs cas atteindre 50 %, débute 4 à 8 semaines après le début du traitement. Une augmentation significative des récepteurs aux estrogènes des fibromes sous traitement par agoniste de la GNRH a été constatée (15) ; elle pourrait expliquer pourquoi, après l’arrêt du traitement, une croissance du fibrome, lui permettant de retrouver son volume initial, est observée dans la grande majorité des cas. En cas de traitement prolongé l’add back therapy secondaire (à partir du troisième mois par exemple) permet de prolonger le traitement, parfois au prix d’une augmentation du volume des myomes. Compte tenu de ces données, les antagonistes paraissent particulièrement indiqués dans cette pathologie, surtout en préparation à la chirurgie en raison de leur rapidité d’action. 

2-Données cliniques: 

La première étude remonte à 1993, avec l’utilisation d’un antagoniste de la GnRH (Nal-Glu) chez 7 femmes porteuses de myomes utérins (16) ; une diminution moyenne de 52,8 % du volume des myomes a été constatée un mois seulement après le début de l’administration quotidienne du produit. Une réduction significative du volume a été constatée dans certains cas dès le 14 ème jour du traitement. Les effets locaux importants de cet antagoniste de première génération, qui a contribué à une meilleure connaissance de ces agents et à des progrès notables dans la compréhension de la physiologie de l’axe hypothalamo hypophyso ovarien, ont conduit à abandonner son utilisation en thérapeutique humaine.

 Le Cetrorelix a été utilisé par voie sous cutanée chez 18 femmes pendant 3 mois (17) ; une dose de charge initiale de 5 mg deux fois par jour pendant 2 jours a été utilisée ; puis au troisième jour et pendant 3 mois une dose de 0,8 mg deux fois par jour été prescrite. Une femme n’a pas répondu au traitement et une deuxième a eu une réponse retardée obtenue au 8 ème mois seulement ; pour les 16 autres, le volume utérin moyen est passé de 410 cc avant le traitement à 230 cc au 3 ème mois, soit près de 50 % de réduction moyenne. La durée moyenne du traitement a été de 4,4 mois. Une myomectomie a été pratiquée chez 12 patientes ; la réduction de la taille et de la vascularisation a facilité le geste chirurgical ; ces 12 patientes ont été suivies sur une période allant jusqu’à 25 mois, et chez une seule une augmentation du volume utérin a été observée. La fonction menstruelle a reprise entre 21 et 30jours après la fin du traitement. 

Une formulation retard de pamoate de Cetrorelix a été utilisée chez 20 femmes porteuses de myomes utérins (9). Une dose initiale de 60 mg a été prise au deuxième jour du cycle ; puis selon le taux d’estradiol une deuxième injection a été pratiquée le 21 ème ou 28 ème jour, avec randomisation de la dose (30 ou 60 mg). Au 7 ème jour du traitement le taux moyen d’estradiol était de 20 pg/ml ; puis il est remonté vers 80 pg/ml à la quatrième semaine pour redescendre autour de 60 pg/ml à la suite de la deuxième injection. A la 8 ème semaine la réduction moyenne de la taille des myomes, évaluée par IRM, a atteint 44%, alors qu’elle était de 31 % au 14 ème jour. Chez 9 bonnes répondeuses la réduction moyenne du plus gros myome, observée au 14 ème jour du traitement, était de 43 %. L’évaluation des artères utérine par Doppler n’a pas montré de variation significative de l’index de résistance, ce qui pourrait indiquer que ,contrairement à ce qui se passe avec les agonistes de la GnRh, il n’y a pas de diminution de la vascularisation des myomes. La concentration en récepteurs à l’estradiol, au niveau des myomes après traitement, s’est avérée ou faible ou forte sans aucune corrélation claire avec la réduction du volume. 

Tableau 2. Données publiées concernant l’utilisation des agonistes de la GNRH dans le traitement des myomes utérins. Auteur Année Ref. N Agent dose voie  Kettel 1993 16 7 Nal-Glu 50 mcg/kg/j IM Gonzales 1997 17 18 Cetrorelix 10 puis 1,6 mg/j SC Felberbaum 1999 9 20 Cetrorelix 30-60 mg/3 sem. IM 

3-Commentaires: 

En évitant le flare up constaté avec les agonistes, les antagonistes ont montré, dans les quelques études publiées, qu’ils étaient capable d’induire très rapidement une diminution cliniquement importante du volume des myomes utérins. Pour les bonnes répondeuses l’effet est observé en 14 jours avec des diminutions pouvant atteindre 50 %. Il faut remarquer qu’un pourcentage non négligeable de patientes répondent mal ou ont une réponse parfois très retardée ; ce pourcentage doit être déterminé sur un grand nombre de patientes. Il existe aussi, comme avec les analogues, des variations de réponse entre les différents myomes chez une même patiente. Les protocoles optimaux doivent cependant être définis sur un plus grand nombre de cas. Le mécanisme d’action, s’il repose, évidemment, sur la diminution du taux plasmatique d’estradiol, apparaît un peu différent de celui des analogues de la GnRH. La vascularisation semble être moins affectée qu’avec les analogues. Les éventuelles difficultés opératoires pour le clivage des myomes, lors des myomectomies, constatées avec les analogues n’ont pas été précisées dans les publications, mais elles ne comportent que peu de patientes opérées. De nombreux points méritent donc d’être éclaircis. 

CONCLUSIONS

Les antagonistes de la GnRH, grâce à leur effet suppressif immédiat, représentent des outils intéressants pour le traitement de l’endométriose et des fibromes utérins. Cette rapidité d’action laisse entrevoir une place de choix dans la préparation à la chirurgie lorsqu’elle est indiquée. Elle peut aussi s’avérer utile à exploiter dans diverses autres situations cliniques. Les données actuellement, tant pour l’endométriose que pour les fibromes, sont encore très limitées et doivent être validées par des études comparatives contrôlées. Le protocole optimal doit être défini pour chaque futur produit disponible. Néanmoins la grande flexibilité d’utilisation de ces produits, permettant de moduler le taux d’estradiol plasmatique sous traitement, laisse aussi entrevoir la possibilité de mise au point de protocoles différents selon les objectifs recherchés en fonction des symptômes et de la durée prévisible du traitement. 

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