AMP APRES TRAITEMENT ANTICANCEREUX CHEZ LA FEMME

Alain Audebert

IGF1- 35, rue Turenne-33000 BORDEAUX

INTRODUCTION

Grâce à un dépistage plus précoce et aux récents progrès thérapeutiques, les taux de survie et de guérisons se sont accrus notablement pour de nombreux cancers, et en particulier ceux touchant la sphère génito-mammaire.

Comme dans beaucoup d'autres domaines concernés par la qualité de la vie, il ne s'agit plus seulement de survivre, mais de bien vivre. Vivre bien, c'est aussi pour les plus jeunes de pouvoir procréer.

Si certaines conceptions sont obtenues spontanément, d'autres nécessitent, à plus ou moins juste titre, une intervention médicale. C'est dire que les médecins sont ou seront de plus en plus consultés par des patientes " guéries " de leur cancer pour une demande d'aide à la procréation, avec un désir marqué d'obtenir la grossesse le plus vite possible.

En dehors des aspects techniques, de nombreux problèmes sont évidemment soulevés. Ils sont principalement liés au type de cancer, aux traitements antérieurement pratiqués, aux risques délétères des traitements éventuels pour améliorer la fertilité et de la grossesse vis-à-vis du cancer, supposé guéri, et son risque de récidives et bien sûr à la qualité prévisible du conceptus.

Le médecin se trouve alors confronté à des enjeux qui dépassent souvent sa compétence et une concertation avec les oncologues est un préalable indispensable avant toute décision thérapeutique ou non. Dans le cas des AMP, il faudra alors élargir la multi disciplinarité du groupe…

Chaque cancer pose des problèmes particuliers et nous nous limiterons aux cancers génitaux féminins qui, d'ailleurs, posent l'ensemble des problèmes, avec en plus certaines particularités.

Enfin, dans cette brève revue, nous nous limiterons à la seule fécondation in vitro (FIV) comme méthode d'AMP.

LES EFFETS DELETERES DES TRAITEMENTS ANTICANCEREUX

Nous n'aborderons pas, dans ce chapitre, les traitements chirurgicaux, spécifiques à chaque type de cancer, susceptibles d'entraîner eux aussi des séquelles au niveau du tractus génital, délétères pour la fonction de reproduction. Ces aspects seront abordés ultérieurement.

Le principal déterminant en jeu est bien sûr l'altération de la fonction gonadique et le retentissement sur le conceptus par la chimiothérapie et la radiothérapie (1).

1-Gonadotoxicité de la chimiothérapie

De nombreuses publications se sont intéressées à la gonadotoxicité des diverses chimiothérapies. Nous limiterons à quelques constatations habituellement admises.

En théorie, tous les agents chimiothérapiques sont toxiques pour le follicule en cours de croissance. Les produits alkylants sont réputés comme les plus toxiques (ils se fixent sur l'acide désoxyribonucléique) en fonction de la dose cumulée reçue, car ils sont susceptibles de détruire les follicules primordiaux (2).

Si globalement la tolérance est meilleure pour les femmes les moins âgées, cette règle peut souffrir d'exceptions, d'autant plus qu'il existe de grandes variations individuelles en ce qui concerne la sensibilité des gonades. Il semble bien cependant que la ménopause survienne toujours plus précocement.

Ces raisons expliquent qu'il est impossible de prévoir la qualité de la fonction ovarienne après chimiothérapie, d'autant plus que les perturbations observées sous traitement peuvent aussi résulter de l'altération de l'état général et des effets des autres traitements adjuvants. Il n'existe pas, par ailleurs, de marqueur prédictif de l'atteinte gonadique. Il est cependant considéré qu'une aménorrhée persistant au-delà des 6 mois suivants l'arrêt de la chimiothérapie a de fortes chances d'être définitive et incurable (3).

Selon les produits, ou les associations utilisées, les répercussions sont variables.
Par exemple, le protocole MOPP, s'il a bouleversé le pronostic de la maladie d'Hodgkin, entraîne une aménorrhée définitive chez la majorité des patientes et elles sont toutes ménopausées avant 40 ans (4). Pour le cancer du sein traité par l'association Cyclophosphamide 5 Fluorouracile et Méthotrexate (CMF), une aménorrhée survient, chez les plus jeunes, dans 30 % des cas, après prise de 6 cures. Mais la durée de cette aménorrhée est imprévisible. Dans une série italienne de 205 patientes, âgées de moins de 38 ans, 30 % des femmes présentent une ménopause précoce dans les 6 mois qui suivent la chimiothérapie (5).

2-Effets de la radiothérapie

L'irradiation a des effets gonadotoxiques bien connus, avec en particulier un blocage en prophase de méiose arrêtant la division des ovocytes (6).
Le risque d'aménorrhée augmente donc avec la dose délivrée.
Selon l'âge, la dose nécessaire d'irradiation ovarienne varie considérablement : il faut au moins 8 Gy pour induire une insuffisance ovarienne chez la femme jeune, alors qu'une ménopause peut être induite avec seulement 1 Gy à 40 ans. L'enfant semble plus résistant, et une puberté normale apparaîtra si la dose n'a pas dépassée 7 Gy.
La prédiction des effets de l'irradiation est difficile à établir en raison de la variation de la sensibilité individuelle et des imprécisions des dosimétries (2).
La fertilité peut aussi être affectée par les effets de l'irradiation sur le tractus génital. Chez la fillette, elle entraîne des lésions irréversibles de l'utérus et des vaisseaux affectant la valeur fonctionnelle de l'endomètre Les performances reproductrices ultérieures sont altérées, avec près de 30 % d'accidents (avortement spontané, accouchement prématuré, hypotrophie fœtale…) lors de la grossesse. Chez l'adulte, la survenue d'effets similaires ne peut être exclue, mais les données sont moins consistantes. Cela rend difficile l'utilisation de toute méthode d'AMP, y compris le don d'ovocyte.

3-Les associations chimiothérapie-radiothérapie

Les effets synergiques de ces deux modalités thérapeutiques accroît la gonadotoxicité.
Une ménopause survient chez la majorité des femmes, même pour celles ayant subi une transposition ovarienne (7).

4-L'effet mutagène

L'effet mutagène de l'irradiation a été bien démontré chez l'animal, tant sur les cellules somatiques que les cellules germinales. Dans l'espèce humaine, il existe encore de nombreuses incertitudes expliquant les attitudes extrêmes observées en pratique, car la majorité des études portent sur les cellules somatiques.
Il en est de même pour la chimiothérapie, dont les agents sont mutagènes expérimentalement.

Les données épidémiologiques sur les enfants nés après irradiation ou traitement chimiothérapique des parents ou chimiothérapie, n'indiquent pas la survenue d'anomalies particulières et sont plutôt rassurantes. Dans une étude récente, portant sur les 1078 enfants, nés de parents traités par chimiothérapie, il n'a pas été noté d'augmentation significative des taux d'anomalies congénitales, d'anomalies cytogénétiques ou de pathologies particulières (8).

Il semble donc que le risque mutagène résiduel à distance d'un traitement antimitotique ne justifie pas de déconseiller la survenue d'une grossesse, en respectant un délai d'au moins 6 mois après la fin du traitement (1). Bien évidemment, en raison du contexte, une surveillance obstétricale attentive est réalisée et une amniocentèse est pratiquée au moindre signe d'appel.

LES CONCEPTIONS APRES CANCER

Certains traitements conservateurs permettent de préserver la fertilité d'obtenir ultérieurement des conceptions. Nous ne donneront que quelques exemples, parmi les études publiées les plus récentes,

Ainsi, dans une série de 44 patientes ainsi traitées pour des tumeurs bordelines de l'ovaire, 17 grossesses ont été observées, dont 15 sont survenues spontanément (1). Malheureusement des récidives ont été observées avec des taux variant de 5,7 à 36,3 % selon le stade initial et le type de traitement effectué (annexectomie ou kystectomie), cependant le taux de survie global n'a pas été affecté après la gestion des récidives.

Deux séries publiées, concernent les tumeurs germinales malignes de l'ovaire, survenant parfois chez des patientes jeunes. Durant la chimiothérapie, 50 % des patientes présente une aménorrhée mais 96 % d'entre elles ont retrouvé une fonction menstruelle normale et , pour un suivi moyen de près de 5 ans, 7 enfants sont nés dans une série de 45 cas (8). Pour le stade I le taux de survie st de 97 %. La deuxième étude porte sur 169 cas, un traitement conservateur a été appliqué pour 138 d'entre eux (9). Le taux de survie varie selon le type de lésion (98 % pour les dysgerminomes, et les tératomes immatures). Le suivi moyen a été de 67 mois et 55 conceptions ont été observées, conduisant à 40 accouchements, car 9 fausses couches sont survenues et 6 grossesses ont été interrompues. 4 malformations ont été identifiées. Pour les auteurs, la fertilité ne semble que marginalement affectée et aucune différence ne fut constatée entre les patientes recevant ou non une chimiothérapie complémentaire.

Les tumeurs de la granulosa sont rares, quand elles surviennent chez des femmes avant la ménopause, elles sont associées à la nullipare et une anovulation, on retrouve aussi fréquemment une hyperplasie endométrite, conduisant à un âge plus avancé au cancer de l'endomètre. Dans une étude portant sur 146 femmes, 59 % étaient ménopausées. Les divers traitements inducteurs de l'ovulation ont été utilisés (10).
Une surveillance adéquate et rigoureuse est bien sûr fondamentale dans ces cas.

Pour le cancer du sein, une analyse des grandes séries de la littérature regroupant ainsi 15114 cas ,416 grossesses ont été menées à terme, donnant un taux assez bas de 2,7 %, il y a eu aussi des grossesses précocement interrompues (11). Le délai entre la fin du traitement et la conception varie de 27 à 43 mois (11).

METHODES PROPOSEES POUR PRESERVER LA FERTILITE

Selon le type de cancer, les stratégies permettant de préserver la fertilité sont variées, mais dans tous les cas, souvent seules certaines formes de cancer autorisent à prendre les mesures appropriées. Une sélection rigoureuse des patientes et une information approfondie sur les risques s'imposent avant toute décision.
Nous n'envisagerons que quelques procédés généraux, et n'aborderons pas les techniques chirurgicales elles mêmes.

1-La transposition ovarienne

La transposition ovarienne a été proposée dès 1958 (12) pour préserver la fonction ovarienne en cas d'irradiation pelvienne, à condition que l'utérus et au moins un ovaire soient conservés.

Les techniques de transposition ovarienne, dans la gouttière pariéto colique, se sont simplifiées puisqu'elles sont actuellement réalisées le plus souvent par cœliochirurgie.

Si son utilité est contestée, par certains, des grossesses sont pourtant obtenues spontanément, sans replacement des ovaires au niveau de leur site initial, ce qui alourdirait notablement la technique.

Si la préservation de la fonction endocrine est satisfaisante, le taux de conception est moins satisfaisant, puisque de seulement 15, 3 % dans une revue récente (13).

Dans une série de 37 patientes, présentant divers cancers nécessitant une irradiation et ayant subi une transposition ovarienne, 18 grossesses sont survenues chez 12 patientes (14). 16 grossesses ont été spontanées, dont 12 sans repositionnement des ovaires, et 2 ont été obtenues après FIV.

2-La cryopréservation de tissu ovarien

La cryopréservation de tissu ovarien (CPTO) a été développée pour préserver la fertilité des jeunes femmes soumises à des traitements anti-cancéreux délétères pour la fonction ovarienne (15). Il s'agit principalement des cas où une chimiothérapie ou une irradiation pelvienne sont envisagées, à condition que les ovaires ne soient pas impliqués dans le processus cancéreux (16).

Il s'agit d'une méthode encore au stade expérimental, puisque des grossesses n'ont ainsi été obtenues que chez l'animal. Avec les techniques actuelles, seuls les follicules primordiaux sont capables de résister à la congélation décongélation. Il faut donc, après la décongélation assurer la maturation folliculaire soit par autogreffe soit par maturation in vitro (17).

Les principales indications sont, avant tout, soit les cas où une ovariectomie est nécessaire, à condition qu'il existe du cortex sain et non apte à transmettre une pathologie, soit ceux où une chimiothérapie ou une radiothérapie pelvienne ou l'association des deux est nécessaire (18).

3-Les analogues de la Gn-RH

La préservation de la fonction ovarienne pour les patientes soumises à une chimiothérapie est basée sur le concept de mettre les ovaires temporairement dans une situation comparable à la pré puberté.

Une étude a porté sur des femmes, âgées de 15 à 44 ans, 44 traitées pour des lymphomes,10 pour des leucémies et 8 pour un lupus érythémayeux ou d'autres maladies auto immunes (19). Elles ont reçu du DTRP6 administré avant le début du traitement chimiothérapique et en association avec lui pour un maximum de 6 mois. Les résultats ont été comparés à ceux de 55 femmes, ayant les mêmes types de traitement mais sans prise d'analogue de la Gn-RH. Une élévation temporaire de la FSH a été observée, témoin de la " souffrance " ovarienne.
Dans les cas de survie, dans le groupe ayant reçu l'analogue de la Gn-RH, toutes les patientes ont eu un retour des cycles et une ovulation dans les 6 mois, contre moins de 50 % d'entre elles dans le groupe contrôle, les autres présentant une ménopause précoce. Au plan hormonal, les taux d'inhibine A et B ont diminué lors de la chimiothérapie, mais sont redevenus progressivement normaux, chez les patientes présentant un cycle menstruel normal (20).

Une autre étude, a comparé, de la même manière l'utilité de la prescription d'acétate de leuproréline, chez des enfants ou des adolescentes soumis à une poly chimiothérapie (21). Dans le groupe des 12 adolescentes recevant l'analogue de la Gn-RH, une fonction menstruelle normale a été observée après l'arrêt du traitement et 2 d'entre elles ont présenté ultérieurement une grossesse. Au contraire dans le groupe sans analogue de la Gn-RH (4 seulement), les adolescentes ont développé une aménorrhée hypergonadotrophique.

Ces travaux démontrent le rôle protecteur apporté par les analogues de la Gn-RH et, bien sûr, ces résultats doivent être confirmés par des études avec des effectifs plus
importants.

4-Le don d'ovocyte

Le don d'ovocyte est une possibilité thérapeutique offerte aux patientes qui ont subi une ovariectomie bilatérale ou présentant une insuffisance ovarienne définitive.
Il faut néanmoins s'assurer de la normalité de l'utérus et de sa bonne vascularisation (22).

L'avantage du don d'ovocyte et qu'il ne pose plus le problème de la qualité de la gamète (22). Les enjeux vis-à-vis des conséquences de la grossesse restent les mêmes.

Dans ce contexte, en dehors des aspects psychologiques lourdement marqués par le cancer lui-même et le principe du don d'ovocyte, il n'existe pas de particularités techniques quand le don d'ovocyte est mis en œuvre.

Les centres agréés pour le don d'ovocyte ont tous quelques cas de cette nature (23, 24), mais aucune étude de large envergure n'a été publiée.

LE CANCER DU SEIN

1-Rappel général

En France,10 % des 25000 cas annuels de cancers du sein sont diagnostiqués chez des femmes de moins de 40 ans (11).

Ces cancers, compte tenu de leurs particularités péjoratives habituelles à cet âge (grade histopronostic élevé et récepteurs hormonaux dans 75 % des cas, envahissement ganglionnaire dans plus de 50 % des cas), conduisent à une prescription de chimiothérapie et d'hormonothérapie adjuvante dans plus de la moitié des cas (11).
Le taux de rechute dans les dix années est de l'ordre de 50 %.

Pour les cancers de bon pronostic (carcinome in situ, carcinome micro invasif, et carcinome infiltrant de bas grade sans atteinte ganglionnaire) il ne semble pas que la grossesse influence le pronostic du cancer, quel que soit le délai entre le traitement du cancer et la conception (11). Pour les cancers plus évolués, un délai de plusieurs années est recommandé.

2-Les moyens de préserver la fertilité

Il concerne essentiellement les femmes qui reçoivent un traitement adjuvant par chimiothérapie dont nous avons rappelé les conséquences ultérieures sur la fonction ovarienne avec des aménorrhées définitives et des ménopauses précoces.

Les thérapeutiques hormonales consistent en l'utilisation de Tamoxifène, dont les bénéfices ont été validés chez la femme en pré ménopause, et des agonistes de la Gn-RH qui réalisent une castration chimique réversible, évitant la traditionnelle suppression de la fonction ovarienne soit par la chirurgie soit par la radiothérapie. Ce traitement est en général prescrit pendant au moins 3 années, et, bien évidemment, la fécondité est annihilée pendant toute sa durée.

Une alternative serait la CPTO avant l'exérèse de ces gonades. Cela paraît illogique compte tenu des alternatives thérapeutiques pour réaliser une castration. La CPTO ne figure d'ailleurs pas dans les indications proposées par les promoteurs de cette technique (18).

3-La FIV

Nous avons vu que des grossesses survenaient spontanément après cancer du sein traité. Si la fonction ovarienne se restaure spontanément, il n'y a pas à priori d'indication à réaliser une FIV, en l'absence de facteur associé justifiant le recours à cette AMP. Des rapports font état de l'utilisation d'une méthode d'induction de l'ovulation. Nous n'avons pas retrouvé de cas publié de grossesse obtenue après FIV. Dans cette situation la FIV ne présente pas de particularité technique. Il ne semble pas non plus que les quelques cycles de stimulation soient susceptibles de modifier sensiblement le pronostic.

Dans une étude récente, portant sur l'utilisation de la FIV chez 51 femmes ayant présenté antérieurement un cancer, 6 avaient eu un cancer du sein (25). 4 cycles ont été réalisés sans l'obtention de grossesse. La FIV a aussi été utilisée avant chimiothérapie pour congeler des embryons, et 4 cycles ont ainsi abouti à la congélation d'embryons. Il semble qu'au moment de la publication aucun embryon congelé n'ait été replacé.

LE CANCER DU COL UTERIN

1-Rappel général

Ces cancers sont plus fréquents que les précédents chez la femme de moins de 35 ans, puisqu'il est estimé qu'environ 450 nouveaux cas surviennent chaque année (26).

Seuls les stades (IA, IB et IIA) précoces peuvent faire l'objet d'une chirurgie limitée conservatrice (27). Si un envahissement paramétrial ou ganglionnaire est identifié, il est habituel de réaliser une radiothérapie et même une chimiothérapie, dont l'adjonction améliore les résultats.

2-Les traitements conservateurs et la fertilité

Diverses méthodes chirurgicales conservatrices sont disponibles pour traiter les stades débutants du cancer du col.

Il s'agit en premier lieu de la conisation qui peut être utilisée pour le traitement des stades IA1, qui ont un excellent pronostic malgré la micro invasion, car le risque d'extension à distance est faible. Ils représentent environ 10 % des stades I.
Une étude prospective a utilisé cette méthode, après consentement et assurance d'une surveillance étroite (frottis et curetage endocervical réguliers), chez toutes les patientes présentant un stade IA1 et désirant préserver leur fertilité (28).L'envahissement ne dépassait pas 3 mm de profondeur et la taille des lésions était inférieure à 7 mm. Aucune récidive ne fut constatée pour un suivi variant de 6 à 20 mois. Cette étude ne portant que sur 5 cas demande bien sûr à être validée par des séries plus importantes.
Une autre étude s'est adressée aux Stades IB1 (29). 9 patientes ont ainsi été traitées dans un premier temps par une chimiothérapie. Celle-ci a entraîné une résolution complète des lésions, ou la persistance d'une lésion in situ ou ayant une micro invasion limitée à 3 mm (sauf dans 1 cas), à l'analyse de la pièce de conisation secondaire. Lors d'un suivi moyen de 30 mois aucune récidive ne fut observée. Pour 5 patientes essayant de concevoir, 3 ont présenté une grossesse, et aucun cerclage n'a été pratiqué.

Une alternative offerte pour ces lésions invasives est la trachélectomie, soit par voie abdominale soit par voie vaginale.
Une série de trachélectomie par voie abdominale, associée à un curage iliaque externe bilatéral, porte sur 17 cas de stades IB et IIA (30). L'une a subi une hystérectomie dans un deuxième temps, en raison de frottis anormaux. Pour les autres aucune récidive n'a été observée. Il a été recommandé aux patientes d'attendre 2 années, avec des contrôles rigoureux, avant d'envisager une grossesse. Toutes les patientes ont démontré une fonction menstruelle normale, et pour les 5 essayant de concevoir 2 grossesses spontanées sont survenues, dont 1 se terminant par une fausse-couche.
Une trachélectomie par voie vaginale associée à une cœlioscopie pour réaliser le curage iliaque est une solution alternative proposée par D.Dargent (31). Une évaluation plus récente regroupe 82 patientes, ayant un âge moyen de 32 ans, présentant des tumeurs avec des stades IA1, IA2, IB et IIB, avec un des lésions limitées au col, dont la taille n'excédait pas 4 cm, opérées depuis 1987 (32). 3 récidives ont été observées, chez des patientes avec des lésions initiales de plus de 2 cm, et 2 sont mortes. Pour les 38 femmes susceptibles de devenir enceinte, 29 ont présenté une grossesse, dont 27 spontanément et 2 grâce à une méthode de procréation. 47 grossesses au total ont été dénombrées, dont l'une extra-utérine. 8 patientes ont été perdues de vue et 3 ont été interrompues. Pour les autres, 8 se sont terminées par avortement spontané. Les autres ont permis la naissance d'un enfant vivant, le plus souvent par césarienne. Pour diminuer le taux de fausse-couche, il est désormais proposé une fermeture du cl en début de grossesse, afin de prévenir les chorioamniotites.

3-La FIV

Les séries de traitement conservateur sont encore limitées. Peu de FIV dans cette situation ont été rapportées. Les indications ne sont pas différentes des FIV habituelles.
La stimulation et la grossesse ne semblent pas modifier le pronostic. Dans la série de Dargent (32), 3 ont été obtenues après IAC ou FIV.
Une autre série rapporte 2 cycles de FIV avec congélation d'embryons (25).

LE CANCER DE L'ENDOMETRE

1-Rappel général

Il est admis que 1 à 5 % des cancers de l'endomètre surviennent avant 40 ans (33). Cela représente moins de 100 cas, chaque année en France.

Dans ces cas, l'adénocarcinome de l'endomètre est généralement bien différencié, de type endométrïode, avec un envahissement myométrial réduit, donc à un stade précoce et de pronostic plus favorable que celui des cas des femmes plus âgées. Cette assertion n'est pas admise par tous. Dans une série de 500 patientes, 30 % des femmes ayant moins de 45 ans présentaient des métastases occultes et globalement le pronostic était comparable à celui des femmes plus âgées (34) ; l'auteur recommande donc une grande prudence.

Le terrain favorisant est bien connu : obésité, cycles irréguliers, anovulation chronique, infertilité, ovaires polykystiques (60 à 70 % des cas)…c'est-à-dire des états de stimulation estrogènique continue.

Dans 30 % des cas une atteinte ovarienne est associée.

2-Le traitement conservateur et la fertilité

Cette lésion est estrogèno dépendante dans 60 à 70 % des cas et est susceptible de répondre favorablement à de fortes doses de progestatifs, prescrits pendant en général au moins 3 mois. Les taux rapportés de réponses favorables, selon les données des examens de contrôle, varient de 50 à 83 % (35, 36).

Un traitement conservateur peut donc, dans des cas bien sélectionné, être réalisé afin de préserver la fertilité. Les critères d'inclusion pour le traitement conservateur sont les suivants (33) :
-consentement éclairé
-diagnostic et bilan lésionnel affirmant les critères histologiques (y compris les récepteurs) et d'envahissement (IRM, marqueurs, génétique…) favorables que nous avons rappelés ; il doit aussi comprendre une évaluation ovarienne par cœlioscopie.
-accord pour subir une hystérectomie après la naissance pour éviter les récidives.

Le contrôle de la guérison doit être rigoureux. Plus de 30 grossesses ont ainsi été rapportées dans cette situation. Elles sont survenues soit spontanément, soit après induction ovarienne simple et soit après FIV (33, 37, 38). Le taux de grossesse, dans les cas rapportés, est bas : environ 26 % (33).

Le risque de récidives ne pouvant être exclu, un certain nombre d'hystérectomies ont été réalisées après l'accouchement. Aucune lésion résiduelle ou récidive n'ont été observées dans ces quelques cas. Cette stratégie paraît recommandée si une autre grossesse n'est pas fortement désirée.

Les critères d'inclusion pour le traitement conservateur sont les suivants (33) :
-consentement éclairé
-diagnostic et bilan lésionnel affirmant les critères histologiques (y compris les récepteurs) et d'envahissement (IRM, marqueurs) favorables que nous avons rappelés, il doit comprendre aussi une évaluation ovarienne par cœlioscopie.
-accord pour subir une hystérectomie après la naissance pour éviter les récidives.

3-La FIV

Les cas ayant répondu favorablement au traitement, selon les critères habituels, et nécessitant le recours à la FIV, doivent être pris en charge aussi rapidement que possible.

La réalisation de la FIV ne demande, dans ce contexte, aucune disposition particulière en dehors de la surveillance étroite de l'endomètre par l'imagerie. Il ne semble pas que l'endomètre soit moins réceptif ou qu'il demande une préparation particulière.

Quelques grossesse seulement, après FIV, ont été rapportées dans les publications portant sur la fertilité après le traitement conservateur de l'adénocarcinome endométrial (33, 35).

Ces données fragmentaires ne permettent pas de répondre aux diverses questions qui sont posées :
-quel est le schéma thérapeutique optimal ?
-quels sont moyens de surveillance à mettre en œuvre et à quel rythme ?
-l'utilisation d'un protocole utilisant un antagoniste de la Gn-Rh a-t-il un intérêt ?
-l'hyper estrogènie induite par la stimulation favorise-t-elle les récidives ?
-doit-on réaliser systématiquement une hystérectomie après la naissance ?

Quoi qu'il en soit, il a été démontré, que dans des cas bien sélectionnés pour des patientes fortement motivées et acceptant de se plier aux contrôles nécessaires, cette technique peut être appliquée avec succès sans particularité technique.

CANCER DE L'OVAIRE

1-Rappel général

Tumeurs borderlines 10 à 15 % des cancers de l'ovaire et 15 à 20 % des tumeurs malignes de l'ovaire. 40 % d'entre elles surviennent avant 40 ans.

Elles surviennent à un âge plus précoce et ont un meilleur pronostic (39). Le taux de survie à 7 ans est supérieur à 90 % pour les stades I.

Le diagnostic au moment de la cœlioscopie n'est pas toujours facile, ces tumeurs peuvent d'ailleurs être méconnues, et même lors de l'analyse histologique les interprétations peuvent diverger sensiblement….

2-Le traitement conservateur

Quand l'atteinte est unilatérale, il est possible de réaliser une annexectomie et préserver l'autre annexe, en s'étant bien assuré de son intégrité. Ce geste peut être effectué par cœlioscopie et doit s'accompagner de tous les gestes habituel de staging.

Si l'annexe est unique, la seule thérapeutique conservatrice est la kystectomie, en respectant toutes les règles de sécurité, mais il faut savoir et dire qu'elle expose à davantage de récidives (taux estimé de l'ordre de 15 % pour les stades I). Pour les stades plus avancés le risque de récidive augmente. Pour les tumeurs dysgerminales de bon pronostic, une chimiothérapie est associée à la chirurgie conservatrice, elle n'affecte que modérément la fonction ovarienne, puisque près de 90 % des patientes retrouve un cycle menstruel normal. Nous avons déjà rappelé les résultats des principales séries publiées avec cette approche, concernant divers types de tumeurs borderlines y compris les dysgerminomes, les tératomes et les tumeurs de la granulosa (1, 8, 9, 10).

Bien évidemment, si une annexectomie bilatérale a été pratiquée, les seules solutions qui restent possibles sont soit la réalisation d'une FIV avant la chirurgie d'exérèse avec
congélation des embryons obtenus pour un transfert ultérieur (40), si le couple est déjà formé, soit de recourir plus tard au don d'ovocyte (41).

3-La FIV

Si de nombreuses grossesses sont obtenues spontanément, le recours à la FIV est parfois nécessaire.

Diverses séries ont rapporté l'utilisation de la FIV pour l'obtention de grossesse.
La première publication, concerne 2 patientes, traitées pour une tumeur borderlines stade I, ont été incluses, 3 et 6 mois après la chirurgie, dans un programme de FIV, avec l'obtention d'une grossesse (42). Aucune récidive n'a été observée avec un suivi de 5 années.
Dans la plus importante concernant divers cancers, 3 grossesses ont été obtenues lors de 17 cycles de FIV, réalisés chez 12 patientes, donnant un taux de succès de 17,6 % (25). L'une des patientes ayant obtenue une grossesse a présenté ultérieurement une récidive et est décédée. Cela pose, bien évidemment, la question du risque entraîné par la stimulation (43, 44, 45, 46). Il est suggéré que seules les patientes porteuses de lésions stade I peuvent faire l'objet d'une stimulation et que le nombre de cycles doit être limité (1). Une étude multicentrique française a réuni 16 cas de patientes, ayant eu une tumeur borderline, qui ont été traitées par induction de l'ovulation, 5 grossesses ont été obtenues et aucune récidive n'a été observée (47).
Dans la série de Morice, comportant 33 cas de tumeurs borderlines traités de manière conservatrice, pour les 14 grossesses obtenues, une seule l'a été après FIV (1).

CONCLUSIONS

Face à un cancer génital débutant ou de bon pronostic, le choix de pratiquer une méthode conservatrice, chez une femme jeune désirant préserver sa fertilité, ne saurait être envisagé sans une évaluation rigoureuse du risque carcinologique face au légitime désir de grossesse. Cela pose, bien entendu, le problème du consentement éclairé et du choix par les patients, qui ne sauraient être livrés seuls à ce choix. Ces traitements conservateurs exposent à des risques variables de récidives, selon les cancers, mais au plan individuel ils sont souvent peu prévisibles. Dans tous les cas, il faut s'être assuré d'une bonne compliance pour l'indispensable surveillance. Pour certains cancers, il faudra envisager d'emblée un traitement complémentaire dès que l'enfant sera obtenu.

Si dans de nombreux cas, la conception peut survenir spontanément ou grâce à une simple stimulation ovarienne, les demandes en vue de bénéficier d'un programme de FIV seront de plus en nombreuses. Aux risques de récidives propres au cancer, s'ajoute alors ceux éventuellement liés à la stimulation ovarienne et à la grossesse. Les données sont inégales selon les cancers et de nombreuses incertitudes persistent, en raison du faible nombre de cas publiés et suivis. Toute décision doit être prise en accord avec les oncologues, qui ont préalablement traité les patientes et qui continuent à les suivre.

Les indications de la FIV, dans ce contexte, ne sont pas sensiblement différentes, de celles qui sont habituellement appliquées. Il n'y a pas de cancer dont le traitement préalable a induit des séquelles de l'appareil génital imposant le recours obligatoire à la FIV, qu'il s'agisse des gestes chirurgicaux portant sur le col utérin ou la transposition ovarienne. Il faut cependant signaler que pour certains cancers, il y a intérêt, pour des raisons sécuritaires, à ce que la conception soit obtenue le plus rapidement possible, ce qui peut conduire à passer plus rapidement en FIV que dans les autres situations. Cela permet ainsi, après l'accouchement s'il n'y a plus de désir de grossesse, de compléter éventuellement un traitement, volontairement inachevé pour préserver la fertilité, et se conformer aux recommandations thérapeutiques admises.

Au plan technique, il n'a pas été rapporté de disposition particulière à respecter pour la réalisation de la FIV elle-même. La seule précaution à prendre, préalablement, est de vérifier la " qualité " de l'utérus et de sa vascularisation, si une irradiation importante a été réalisée, surtout à un jeune âge. Le délai entre la fin du traitement du cancer et la FIV est variable selon les cancers. Il est recommandé d'attendre pour les cancers du sein et du col (2 à 3 années). Il est souhaitable de réaliser rapidement la FIV pour les cancers de l'endomètre et les tumeurs borderlines de l'ovaire. En cas de grossesse survenant après une trachélectomie, il faudra recommander la réalisation d'une fermeture du col, afin de réduire le taux de fausses couches spontanées, liées à une chorioamniotite.
Il est probable que la réalisation plus fréquente de FIV chez ces patientes aboutira à des recommandations supplémentaires.

La diversification des méthodes pour préserver la fertilité des malades cancéreuses apparaît comme un progrès légitime, pour celles qui survivent. Néanmoins des précautions particulièrement rigoureuses devront être prises face aux nombreuses incertitudes persistant et au contexte sécuritaire et médico-légal actuel susceptible, comme on le discerne dans d'autres domaines, de mettre un frein à cette belle avancée, réalisée grâce aux efforts de nombreux chercheurs et praticiens.

MOTS CLES : AMP - FIV - Cancer génital féminin.

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