Alain Audebert

IGF1-35, rue Turenne-33000 Bordeaux

Le fibrome utérin, ou léiomyome utérin, et l’endométriose sont deux pathologies bénignes fréquentes. Elles ont en commun leur hormono sensibilité et les incertitudes concernant leur physiopathogénie.

Si, grâce aux outils nouveaux (biologie moléculaire…), diverses pièces du puzzle physiopathologique sont mieux comprises, de nombreux points restent encore incompris.

Pour le léiomyome utérin, la phase essentielle, qui est son initiation, reste énigmatique. Pour l’endométriose, le rôle fondamental du terrain n’est que partiellement élucidé.

Pour ces deux pathologies, de nombreux arguments laissent percevoir un rôle déterminant pour les facteurs génétiques.

Aujourd’hui encore, les progrès importants de nos connaissances dans le domaine de la génétique n’ont pas débouché sur des applications pratiques.
A l’avenir, il est permis d’entrevoir des applications pour le dépistage des populations à risque, pour un diagnostic non invasif, pour la détermination de prédispositions de transformation maligne, voire pour le traitement préventif ou curatif.

De localisation très variable au sein de l’utérus, le léiomyome utérin, est une tumeur mésenchymateuse développée aux dépens du muscle lisse et souvent séparée du myomètre normal par une pseudo-capsule liée à la condensation du tissu conjonctif.
L’origine unicellulaire (monoclonale) de chaque myome est aujourd’hui bien admise (1) : ainsi deux myomes chez la même patiente, provenant donc de cellules différentes, peuvent donc avoir une évolution tout à fait différente.

Au plan de la prévalence, les myomes utérins affectent 20 à 25 % des femmes (2) et près de 40 % de celles de plus de 40 ans (3) ; mais seulement 30 à 40 % des fibromes sont symptomatiques et justifient un traitement. On retrouve des fibromes chez environ 5 % des femmes infertiles, mais le fibrome peut être considéré comme la réelle cause de l’hypofertilité dans environ 3 % des cas seulement (2). La dégénérescence maligne touche près de 0,5 % des myomes. Enfin les femmes noires semblent être 2 fois plus touchées.

Les facteurs de risque, bien identifiés par diverses différentes études épidémiologiques, sont rappelés sur le tableau I et confirmés par deux études épidémiologiques récentes (Tableau II). La connaissance de ces facteurs en cause permet de mieux discerner les populations à risque, mais pour lesquelles on n’a pas encore démontré l’efficacité d’éventuelles mesures préventives. Les données concernant un rôle protecteur éventuel de l’utilisation de la pilule sont controversées et celles du DIU libérant du lévonorgestrel ne sont pas encore validées, bien que hautement probables.

Ces notions épidémiologiques apportent des arguments pour l’estrogéno dépendance des myomes utérins.

Nous rappellerons auparavant quelques données récentes sur les autres facteurs impliqués dans la régulation des léiomyomes utérins.

a/Stéroïdes ovariens :

L’hormono sensibilité du léiomyome utérin est bien démontrée, mettant en jeu non seulement l’estradiol mais aussi la progestérone :
-les estrogènes ont un effet mitotique bien admis, médié en grande partie par les facteurs de croissance. Si les taux plasmatiques d’estradiol ne sont pas forcément élevés, on reconnaît le rôle essentiel d’un milieu hyperestrogénique local (concentrations plus élevées d’estradiol (E2), d’estrone et leurs sulfates) , lié à des anomalies métaboliques comme la moindre conversion d’E2 en estrone et à des concentrations plus fortes de cytochrome P450. On note souvent au niveau de l’endomètre voisin d’un myome sous-muqueux une certaine hyperplasie. Enfin les concentrations en récepteurs à E2 (RcE2) sont plus fortes dans les myomes que dans le myomètre normal.

-la progestérone (P) joue un rôle plus équivoque. Au cours de la phase lutéale l’activité mitotique des myomes est accrue (6). Expérimentalement, en culture cellulaire, la progestérone a un effet stimulateur sur le léiomyome (7). Au niveau des myomes, on constate une concentration plus élevée en RcP et une expression plus forte de l’ARN messager (ARNm) de P (8). L’expression de l’ARNm pour l’EGF est aussi augmentée en phase lutéale (9).
Cliniquement une augmentation du volume des fibromes a été observée en cas d’administration de fortes doses de progestatif (10). Les analogues de la Gn-RH entraînent une réduction variable du volume des myomes, elle est diminuée, voir supprimée, si l’on associe un progestatif (« add-back therapy »). Enfin l’administration d’un agent antiprogestérone (RU 486 à la dose de 25 mg/J.) réduit de 50 % le volume des myomes (11).Toutes ces données sont tout de même en faveur d’un rôle trophique de la progestérone vis-à-vis des myomes.

-la prolactine est synthétisée par le tissu myomateux ; elle a les mêmes caractéristiques biologiques et immunologiques que celle d’origine hypophysaire ; son activité mitotique au niveau de la cellule du myome n’a pas cependant encore été démontrée.

b/Facteurs de croissance :

L’implication des facteurs de croissance, souvent régulés par les stéroïdes, est de plus en plus évidente.
Des récepteurs de l’EGF ainsi que de l’ARNm pour EGF ont été identifiés au niveau des myomes (12,13).
Les récepteurs d’IGF I ont une concentration augmentée en comparaison à celle mesurée dans le myomètre (12), et les fibromes expriment l’ARNm pour IGF I et IGF II (14). Le léiomyome exprime aussi l’ARNm pour PGDF (15). Enfin des récepteurs à l’hormone de croissance ont été identifiés au niveau des myomes (16). Il semblerait que l’action des estrogènes sur la croissance des fibromes soit immédiatement induite en partie par l’EGF, dont les récepteurs sont plus sensibles à la régulation par les estrogènes. L’EGF est aussi capable de stimuler la synthèse d’ADN par les cellules myomateuses en culture (17).

Les fibromes nécessitent une vascularisation riche pour s’accroître ; on connaît le rôle des estrogènes sur la vascularisation utérine en général, facilement mesurée par Doppler couleur au niveau des artères utérines . Il est normal que les facteurs angiogéniques soient fortement impliqués dans la régulation de la croissance des myomes. Le myome exprime l’ARNm pour VEGF (18). Mais il ne semble pas que VEGF ait un rôle mitogénique vis-à-vis du muscle lisse. Enfin il ne semble pas que l’expression de VEGF soit régulée par les stéroïdes ovariens.

Les léiomyomes contiennent de grandes quantités de matrice acellulaire. Cette composante joue donc un rôle non négligeable, au moins en termes de volume, dans la réponse potentielle aux différents agents thérapeutiques utilisés. Elle semble présenter des différences de composition par rapport au myomètre normal : il y a 50 % de plus de collagène de type V et moins de collagène de type III, en raison d’un métabolisme accru.
Enfin la régulation de la matrice extracellulaire par les stéroïdes n’est pas aujourd’hui clairement démontrée.

Des observations anciennes ont suggéré la possibilité du caractère héréditaire des léiomyomes.
Un syndrome, associant des léiomyomes utérins et cutanés, observé dans une même famille semble être lié à une transmission sur un mode autosomique dominant ; des recherches détaillées dans les familles affectées par ce syndrome devraient permettre d’identifier le gène ou les gènes impliqué(s).

Pour les myomes eux-mêmes, leur grande hétérogénéité laisse penser que de nombreux gènes sont impliqués, ce qui rend l’identification des anomalies génétiques plus difficile.

Comme beaucoup de tumeurs mésenchymateuses, les myomes sont l’objet de nombreuses mutations somatiques.

Près de 50 % des myomes, selon la technique utilisée, présentent des anomalies clonales (19). Les aberrations cytogénétiques décrites sont multiples et hétérogènes, impliquant principalement les chromosomes 1, 6, 7, 12, 13, 14 et 19 (20).
Les principales anomalies sont à type de réarrangements, de délétion, de translocation et de duplication (21).

Une translocation équilibrée entre les chromosomes 12 et 14 est fréquemment retrouvée dans les léiomyomes utérins (Ingraham) ; la translocation t(12;14) (q15;q24.1) perturbe le gène hREC2 (22).
Il a été aussi identifié des délétions interstitielles du bras long du chromosome 7 ; la délétion 7q22 est retrouvée dans environ 35 % (128/366) des cas étudiés présentant une anomalie génétique (23) ; cette délétion a été aussi retrouvée dans d’autres tumeurs (par exemple la leucémie myéloïde aigue) suggérant qu’un gène supprésseur tumoral puisse être localisé dans cette région (23) ; le gène CUTL 1 est l’un des gènes situés sur 7q22, il a été démontré qu’il encode un répresseur transcriptionnel qui réduit l’expression de c-MYC (l’activation du potentiel oncogènique de c-MYC a été identifiée dans de nombreux cancers). CUTL 1 pourrait ainsi agir comme un gène supprésseur tumoral (23). Une analyse portant sur 50 léiomyomes utérins, a montré que les niveaux de d’ARN messager de CUTL 1 étaient abaissés dans 8 tumeurs sur 13, par analyse Northern blot ; on peut ainsi penser que CUT L1 peut agir comme un gène supprésseur dont l’inactivation serait susceptible d’intervenir dans la pathogénie des léiomyomes utérins (23).

La translocation équilibrée la plus fréquemment retrouvée est celle qui touche les chromosomes 12 et 14 : t (12;14) (24) ; la translocation réciproque t(12;14) (q15;q24) est souvent identifiée dans les léiomyomes utérins (24).

Certaines anomalies ont été retrouvées dans diverses autres lésions (fibrome ovarien, fibrothécome ovarien...) ce qui suggère l’implication d’un gène situé sur le chromosome 12 dans ces processus néoplasiques.

Les délétions portant sur les chromosomes 7 et 13 peuvent conduire à la perte des gènes suppresseurs et ainsi à la progression de la tumeur.

Avec des techniques plus sophistiquées, des anomalies chromosomiques sont retrouvées dans 66,7 % des léiomyosarcomes (8/12) analysées (25).

Dans une analyse par hybridization gènomique comparative, évaluant 14 léiomyomes et 8 léiomyosarcomes, 2 léiomyomes seulement ont démontré des altérations, réduites à une des pertes sur les chromosomes 1 et 4 et des gains sur les chromosomes 14 et 19 ; au contraire, tous les léiomyosarcomes ont montré de multiples aberrations (26) ; ces constatations n’apportent pas de preuve pour affirmer la progression des léiomyomes bénins vers les léiomyosarcomes et suggèrent que dans la genèse de ces derniers une instabilité génétique accrue joue un rôle important.
De même, 8 léiomyosarcomes sur 14 présentent une perte d’hétérozygocité sur le chromosome 10, alors qu’aucun des 13 léiomyomes examinés ne présente cette anomalie (27).

Enfin les altérations du matériel génétique sont probablement en cause dans l’initiation des fibromes, mais ces gènes ne sont pas encore identifiés.

Le léiomyome est une tumeur mésenchymateuse bénigne ; dans beaucoup de ces néoplasmes des anomalies chromosomiques ont été mises en évidence, laissant donc penser que des réarrangements moléculaires sont impliqués dans leur genèse.
En particulier, les régions chromosomiques 12q15 et 6p21 sont fréquemment le siège de réarrangements.

L’observation fréquente de délétions interstitielles du bras long du chromosome 7 peut laisser supposer la perte de fonction d’un ou plusieurs gènes supresseurs, mais aucun gène candidat potentiel n’est encore identifié au niveau de la région 7q22.

Le gène humain du récepteur à l’estradiol bêta (ESR2) est situé sur le locus 14q23-24.1 ; il est situé au voisinage du site de l’une des translocations la plus fréquemment retrouvée dans les fibromes : t(12 ;14). Il est ainsi possible de spéculer qu’ESR2 soit dérégulé par cette translocation chromosomique et que ce mécanisme soit impliqué dans la pathogénie des fibromes (28).

Enfin deux gènes sont directement impliqués dans la pathogénie des tumeurs mésenchymateuses ; il s’agit des gènes HMGI-Y et HMGI-C qui appartiennent au groupe des protéines à forte mobilité (high mobility proteins ou HMG) ; il s’agit de protéines non-histone, associées à la chromatine, caractérisées par une grande mobilité dans les gels polyacrylamides. Des études récentes ont montré que HMGI-Y et HMGI-C sont des éléments importants, ayant un rôle dans la régulation de la fonction et de la structure de la chromatine (29) ; elles sont, en effet, responsables, avec d’autres protéines HMG, de la configuration tridimensionnelle correcte des complexes protéine-ADN, jouant ainsi un rôle essentiel dans la transcription de l’ADN.
Il a été montré récemment que le gène encodant pour HMGI-C est perturbé par les réarrangements au niveau de 12q13-15, anomalie aussi fréquemment retrouvée au niveau des fibromes.
De même, le locus 6p21, localisation du gène HMGI-Y, est fréquemment le siège de réarrangements dans les fibromes.
Ces constatations conduisent à penser que les deux gènes HMGI-C et HMGI-Y jouent un rôle dans le développement des léiomyomes utérins. Normalement chez l’adulte, l’expression de ces protéines est absente ou très faible au niveau des tissus différenciés.
Dans une étude portant sur 33 femmes devant subir une hystérectomie pour fibrome, il a été démontré pour la première fois que 48,5 % des léiomyomes analysés présentaient une forte expression pour HMGI-C et HMGI-Y soit isolément soit de manière associée (30). Cela peut conduire à penser que les cellules des léiomyomes utérins représentent une forme dédifférenciée des cellules musculaires lisses du myomètre.
Enfin, HMGi-Y et HMGI-C sont probablement les gènes dont les modifications sont les plus souvent impliquées dans les néoplasmes (31).

Il faut distinguer 4 aspects dans la pathogénie des myomes utérins :

1-Il existe probablement une prédisposition génétique, mais à ce jour aucun «marqueur» génétique n’a pu encore être identifié, bien que certains chromosomes soient plus fréquemment affectés et son porteurs de gènes probablement en cause, comme dans diverses autres tumeurs mésenchymateuses.

2-Les facteurs en cause, dans l’initiation du myome restent encore méconnus, mais, là encore, des facteurs génétiques apparaissent comme les déterminants les plus probables.

3-La croissance est-elle aussi sous une double influence hormonale et cytogénétiques ; les estrogènes jouent un rôle évident et leur action est médiée par les facteurs de croissance, en particulier EGF ; les progestatifs ont un rôle plus équivoque, mais de nombreux arguments plaident en faveur d’un effet trophique. La régulation des facteurs angiogéniques et de la matrice extra-cellulaire est plus mal connue. Il existe donc des mécanismes de régulation de cette croissance à la fois paracrines et autocrines. L’existence de myomes différents, chez une même patiente, ayant des altérations génétiques et une dynamique de croissance différentes, plaide en faveur du rôle majeur des facteurs génétiques. Récemment, il a été démontré le rôle potentiel important des gènes HMGI-Y et HMGI-C.

4-La transformation maligne semble dépendre de divers facteurs oncogènes et probablement des mutations somatiques mettant en jeu des anomalies au niveau des gènes suppresseurs ; mais aucune continuité n’a pu être démontrée par les études actuelles.

L’endométriose externe est définie par la présence de tissu endométrial en dehors de la cavité utérine. Les localisations pelviennes sont les plus fréquentes. Il a été démontré, au moins pour les endométriomes, une origine monoclonale, selon les données d’une étude par PCR portant sur 11 kystes (32).

L’endométriose, dont la prévalence dans la population générale est mal connue (probablement de l’ordre de 1 à 2 %) est retrouvée principalement chez les femmes infertiles et en cas de douleurs, quels qu’en soient leurs types, avec, selon les études, des incidences variant de 15 à 50 % (Tableau III) (33).

. Sa pathogénie est mal comprise, mais elle semble faire jouer un rôle majeur au reflux menstruel apportant des cellules endométriales dans la cavité pelvienne ; ces cellules, aux propriétés peut-être différentes chez les femmes porteuses de lésions endométriosiques, sont susceptibles d’adhérer puis de s’implanter, de se développer et d’envahir le tissu environnant si le milieu hormonal est suffisamment estrogènique et si une angiogénèse appropriée est associée (34). Le rôle du terrain, impliquant des perturbations immunologiques et des modifications génétiques, est fortement suspecté, mais aujourd’hui encore tout aussi mal compris.

On peut espérer dans l’avenir reconnaître les femmes porteuses d’une prédisposition génétique et ….éventuellement la corriger.

Depuis plus de quarante années, de nombreuses publications ont porté sur le caractère familial de l’endométriose, suggérant souvent une tendance génétique (Bischoff).

Des études plus récentes ont bien montré la différence d’incidence si un parent au premier degré est affecté ou non (Tableau VI d’après Bischoff (35) ; bien évidemment, la principale limite de certaines études, est que dans les groupes témoins des cœlioscopies n’ont pas toujours été réalisées. Le risque est globalement multiplié par 5 à 8 fois quand une mère est atteinte et par 2 à 8 fois quand il s’agit d’une sœur.

Les études portant sur les sœurs jumelles, montrent que le taux d’endométriose varie de 75 à 88 % chez la sœur (36, 37).

Les lésions ont aussi tendance à être plus sévères quand un parent au premier degré est atteint (3 !).

Ces données conduisent à penser qu’au minimum 7 à 10 % des d’endométrioses seraient familiales ou génétiques, en sachant que dans de nombreux cas d’endométriose découverts, il peut s’agir simplement du premier membre affecté de la famille et qu’une origine génétique ne peut être exclue (35).

Ces données sont en faveur de l’implication de facteurs génétiques dans la survenue de certaines endométrioses. Compte tenu des fréquences rapportées, si une transmission selon le mode mendélien ne peut être exclue, une transmission de type polygénique apparaît comme des plus probable (35) ; cela conduit à mettre en cause différents gènes avec un effet additif. La prédisposition présentée par un sujet dépendra, en fait, des gènes dont il est porteur si bien, qu’au plan étiologique, cette affection est génétiquement hétérogène. En outre, il faut, bien sûr, ajouter l’influence des caractéristiques du cycle menstruel et de l’environnement.

III-Les données cytogénétiques au niveau tissu endométriosique :

L’une des difficultés de ce type d’analyse est la nécessité de disposer de tissu endométriosique pur. C’est pourquoi des modèles, avec la culture de certaines lignées cellulaires, ont été développés.

L’aneuploïdie du chromosome 17, déterminée par FISH, est retrouvée dans 65 % des 8 lésions endométriosiques sévères examinées, contre 25 % pour le tissu endométrial eutopique (39). Une telle instabilité gènomique du chromosome 17 semble jouer un rôle dans le développement et la progression de diverses tumeurs ; il a été identifié des pertes et des gains, des délétions et des mutations de gènes suppresseurs tumoraux potentiels (comme BRCA1 et p53) au niveau de ce chromosome 17.

Dans une analyse, par hybridization gènomique comparative (CGH), de 18 lésions endométriosiques, des aberrations au niveau de plusieurs chromosomes sont retrouvées dans 15 prélèvements (40). Des pertes au niveau des chromosomes 1p et 22q sont retrouvées dans 50 % des cas ; d’autres chromosomes sont également touchés, mais avec une moins grande fréquence ; il s’agit des chromosomes 5p, 6q, 7p et 17q. A l’inverse, des gains sont observés, dans quelques cas, au niveau des chromosomes 6q, 7q et 17q.
Ces constatations permettent de spéculer sur l’implication de gènes localisés au niveau de régions, non décrites jusqu’alors, dans le développement et la progression de l’endométriose. Les mêmes auteurs ont poursuivi leurs études sur un modèle de lignée cellulaire en culture (FbEM-1), diverses aberrations ont été retrouvées, touchant particulièrement les chromosomes 1p et 22q dans 50 % des cas (41) ; des gains ou des pertes ont été par ailleurs identifiés au niveau de 5p, 6q, 7q,7p, 9q et 17p. Ces constatations permettent de spéculer sur l’implication de gènes localisés au niveau de régions, non décrites jusqu’alors, dans le développement et la progression de l’endométriose.

L’oncogène c-myc et le récepteur à la prolactine sont exprimés de manière différente quand on compare le tissu endométriosique et l’endomètre, alors que l’expression de l’oncogène neu est la même dans les deux tissus (42).
D’autres proto oncogènes (c-fins, cerB-1/-2) ont aussi été mis en évidence. Le gène bcl-2 (anti-apoptotique) est aussi sur exprimé dans le tissu endométriosique (43).

Toutes les études récentes en biologie moléculaire ou en cytogénétique ont apporté des éléments permettant de mieux comprendre la pathogénie de l’endométriose. Nous ne rappellerons que quelques données seulement, en privilégiant celles qui peuvent avoir des applications pratiques potentielles ou qui permettent de mieux comprendre certaines contradictions apparentes.

Il a été retrouvé, dans une étude comparative portant sur 57 femmes avec prélèvement de tissu endométriosique, un polymorphisme du gène à l’estradiol pouvant intervenir dans la pathogénie de l’endométriose. (44).

L’endomètre des femmes atteintes d’endométriose, contrairement aux autres, exprime l’aromatase cytochrome P450 (P450 arom) (45) ; on retrouve, cependant, ce phénomène chez les femmes présentant une adénomyose, des léiomyomes utérins et un carcinome cervical. Malgré ce manque de spécificité, la détermination de l’expression de P450 arom dans l’endomètre, pourrait être utilisée comme test de dépistage chez les patientes à risque, par exemple celles qui consultent pour une infertilité (45).

Pour les kystes endométriosiques, les récepteurs à l’estradiol alpha et bêta sont surtout retrouvés au niveau des cellules épithéliales et du stroma de la paroi des kystes avec une prédominance de l’isoforme alpha (dans 100 % des 19 fragments analysés) ; l’isoforme bêta ne fut retrouvée que dans 12 prélèvements (46). Au contraire dans une autre étude, il semble exister une sur expression de l’isoforme bêta, impliquant une forme particulière de dépendance estrogènique pour la croissance et l’extension des endométriomes (47). L’expression de l’aromatase est présente dans le tissu endométriosique (contrairement à l’endomètre) (48) ; l’aromatase permet la conversion des stéroïdes C19 en estrogène et elle est stimulée par PGE2 entraînant ainsi une accumulation locale d’estrogènes ; l’utilisation thérapeutique des inhibiteurs de l’aromatase trouve là une justification.

Les deux isoformes A et B du récepteur à la progestérone (RP-A et RP-B) ont été recherchées dans le tissu endométriosique (49) ; une analyse, par Western Blot après immunoprécipitation, a été réalisée sur les prélèvements de tissu endométriosique effectués chez 18 femmes ; elle a montré que, contrairement à l’endomètre qui contient les deux isoformes, seul le PR-A a été retrouvé dans tous les prélèvements. Cette particularité pourrait ainsi expliquer les résistances au traitement par les progestatifs.

L’expression du gène de l’IL-6 est plus forte au niveau du stroma du tissu endométriosique, comparativement à ce qui est retrouvé au niveau du stroma de l’endomètre (50).

Chez les femmes atteintes d’endométriose, on retrouve, en comparaison avec la population générale, une plus grande proportion d’homozygote pour la délétion des gènes GsTM1 (Glutathione-S-transferase M1) et Nat-2 (N acétyl-tranférase 2), ce qui indique qu’ils jouent un rôle dans la pathogènie de (51) ; ils pourraient servir de marqueurs pronostics dans le suivi du traitement de l’endométriose.

Au plan moléculaire, le mécanisme de l’invasion du collagène par les cellules endométriosiques partage certaines caractéristiques avec les cellules malignes métastasiantes, mais avec probablement un phénotype particulier (52).

1-Les données sur les endométrioses familiales conduisent à estimer qu’au minimum 10 % des cas seraient d’origine familiale ou génétique. Les gènes pré disposants pour l’endométriose ne sont pas clairement identifiés à ce jour.

2-Le mode de transmission génétique le plus probable est polygénique, c’est-à-dire que plusieurs gènes sont impliqués, avec probablement des effets additifs, et que cette affection est génétiquement hétérogène. Les caractéristiques du cycle menstruel et des facteurs environnementaux (dioxine par exemple) interviennent aussi de manière marquante.

3-Les données issues des recherches en biologie moléculaire ont permis de mieux comprendre certains phénomènes et paradoxes apparents. En particulier, au niveau du tissu endométriosique, l’aromatase-p450 est présente, les isoformes des récepteurs à l’estradiol et à la progestérone sont exprimés de manière particulière, la cellule endométriosique a des capacités » invasives » proches de celles des cellules malignes métastatiques.

4-Les progrès futurs en génétique laissent entrevoir des possibilités de dépistage des femmes à risque voire des nouveaux moyens thérapeutiques adaptés.

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