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Titre: La femme ménopausée à risque mammaire : évaluation du risque et prise en charge thérapeuthique
Année: 2002
Auteurs: - Brettes Ph.
Spécialité: Gynécologie
Theme: Cancer du sein

LA FEMME MENOPAUSEE A RISQUE MAMMAIRE :
EVALUATION DU RISQUE ET PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE

JP. Brettes*, C. Mathelin

*Service de Gynécologie et Obstétrique, Hôpital Civil
Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, 1 place de l'Hôpital - BP 426 - 67091 STRASBOURG

A. LE RISQUE MAMMAIRE

INTRODUCTION

Le cancer du sein demeure de loin le premier cancer de la femme dans une majorité de pays industrialisés, et l'augmentation de son incidence continue d'inquiéter. Deux cancers sur trois surviennent après 50 ans.
Initiation et promotion, ces fondements génomiques et biologiques se situent à deux niveaux :
- extra-mammaire : en relation avec les niveaux circulants constamment élevés de stéroïdes sexuels, principalement estrogènes et androgènes,
- intra-mammaire : lié à la capacité de synthèse locale de E2 selon le métabolisme intracrine de la glande mammaire.

L'excès d'estrogènes circulants peut dépendre d'une surcharge pondérale (risque hormonal endogène) ou bien d'un apport excessif d'estrogènes (risque hormonal exogène). C'est le risque hormonal sur lequel on peut agir (lutte contre l'obésité, lutte contre les excès thérapeutiques). C'est un facteur de risque car il est modifiable. On estime que 90 % sont des cancers hormono-dépendants.
L'activité enzymatique intra-mammaire dépend, elle, du polymorphisme génétique. Ce risque génétique est plus un marqueur de risque, car il n'est pas modifiable.
Une présentation dichotomique oppose classiquement le risque génétique au risque hormonal. Cette opposition s'est renforcée avec l'identification récente des gènes mutés BRCA1-2 définissant les cancers génétiques " vrais " de survenue précoce, non hormono-dépendants (la cellule n'exprime pas RE-RP), de haut grade et donc de mauvais pronostic, alors que les cancers hormono-dépendants, plus tardifs, de bas grade, expriment les récepteurs et sont de meilleur pronostic.
L'épidémiologie analytique qui établit les courbes d'incidence, révèle une majorité de cancers de survenue tardive, en réalité reflet probable de facteurs intriqués à la fois génétiques et hormonaux.

Le risque hormonal dan le polymorphisme génétique

a) Le rôle des gènes

Les vrais cancers génétiques, véritable maladie génétique, liés à la mutation BRCA1-2 sont rares et touchent 5 à 8 % de la population féminine. Une femme atteinte a alors un risque majeur (80 %) d'avoir un cancer du sein au cours de sa vie, une bilatéralisation (60 %), un cancer de l'ovaire (40 %). Pour fondamentales qu'elles soient, ces découvertes posent désormais plus de problème qu'elles n'en résolvent, mais expliquent l'opposition entre les cancers d'origine génétique et hormonale.
En réalité, de par leur fréquence élevée, la plupart des cancers sont dus aux gènes de prédisposition correspondant à d'innombrables variations du code génétique, expliquant le caractère individuel des métabolismes et des réponses thérapeutiques.
Au carrefour gène/environnement des familles de gène, code pour des enzymes impliqués dans la biosynthèse et le métabolisme des hormones stéroïdes, conduit à des différences dans la susceptibilité individuelle du cancer et interagit selon l'exposition aux hormones exogènes. Par exemple, le gène CYP17 code pour le cytochrome P450-17a et augmente l'activité 17a-hydroxylase et l'activité 17-20 lyase, précurseurs du cortisol et précurseurs d'estradiol et de testostérone, enzymes clés orientant vers la stéroïdogenèse humaine (1). D'autre part, le concept hormonal d'intracrinologie mammaire a permis une meilleure connaissance de ces enzymes et de leur contrôle génétique. Selon le polymorphisme des gènes, des niveaux différents d'activité enzymatique impliqués dans le métabolisme des hormones orientent différemment les voies métaboliques vers la cancérogenèse ou non : voies 2aOH ou 16aOH, voie des catécholestrogènes pour les estrogènes (2), voie 5apregnane ou 5 pregnène pour la progestérone (3).
A ces différences individuelles génétiques modulant la synthèse intra-mammaire d'E2, " se greffe " le risque hormonal extra-mammaire dépendant d'une exposition longue durée de la glande mammaire aux hormones endogènes ou exogènes.
Un risque intra-mammaire, génétique, non modulable, coexiste avec un risque extra-mammaire, hormonal, modulable. La coexistence de ces deux risques est le reflet de l'interaction gène/environnement.

b) Biosynthèse intra-mammaire d'estradiol : la voie intracrine

Trois enzymes sont capables de produire, retenir, concentrer des estrogènes biologiquement actifs, principalement l'estradiol en relation avec l'induction des gènes qui déterminent le niveau d'activité enzymatique (activation ou blocage) (4). Les mêmes enzymes agissent ainsi comme facteur d'exposition ou de protection au risque carcinogène.

Dans la cellule mammaire
· L'aromatase adipocytaire convertit D4A en E1.
· La sulfatase désulfate E1S circulant inactivé en E1, biologiquement actif.
· La 17HSD dont l'iso-enzyme mammaire (type 1) convertit E1 en E2, à l'inverse de l'endomètre.

La sulfotranférase (SULT1A1), enzyme ubiquitaire omniprésent, mais principalement dans les adipocytes périphériques, inactive par sulfatation (E1S) la production d'estrogènes circulants biologiquement actifs (E1). Cet enzyme est un véritable protecteur mammaire du risque hormonal. Toute anomalie du gène qui contrôle cette inactivation peut être impliquée dans la cancérogenèse mammaire, du fait du maintien à un niveau élevé d'estrogènes circulants sous forme active (5).
Ainsi une activité aromatasique trop élevée, un blocage enzymatique de l'activité sulfotransférase peuvent être considérés comme des facteurs oncogènes dans la dysfonctionnement du couple gène/hormone (tableau 1).

Le risque hormonal et cancer du sein
SYSTEME INTRACRINE

Augmentent avec l'âge :
- le risque de cancer du sein,
- la sensibilité mammaire aux stéroïdes sexuels (mastodynies),
- l'activité aromatase intra-adipocytaire.


Les relations avec la clinique

· Les liens épidémiologiques entre les niveaux circulants élevés en estrogènes et le risque de cancer du sein sont largement établis chez la femme par des études randomisées, de même que par des travaux sur le modèle animal (6).
· En l'absence de pouvoir contrôler l'activité intracrine intra-mammaire, le risque de cancer du sein, modulable, demeure lié à un apport extra-mammaire exagéré dans le temps en estrogènes (ou androgène) endogène (obésité), ou exogène (thérapeutique), accessible à l'action de prévention.
· Pour le clinicien, un meilleur contrôle du sur-risque hormonal induit est nécessaire à propos du surpoids, ou bien une juste application raisonnée de THS en indication, dose et durée.
· C'est pourquoi, notre effort médical devrait au moins autant porter sur des informations et des orientations concernant la lutte contre l'obésité tardive, la sédentarité, la mauvaise hygiène alimentaire que celle de THS, en évitant le surdosage en estrogènes et en choisissant les schémas thérapeutiques appropriés individuels, dans le contrôle du sur-risque induit par ces hormones, en tenant compte du risque naturel lié à l'âge.
· A cela s'ajoute le risque environnemental essentiellement hormonal, celui des xéno-estrogènes, et jamais pris en compte car non réellement évalué. Il s'agit de l'ensemble des polluants industriels (insecticides, herbicides, fongicides, produits de conservation alimentaires, entretien des bois etc.) métabolisés en estrogènes et capables d'être stockés plusieurs décennies dans les graisses humaines périphériques. Ils se comportent comme de véritables toxiques, cumulant ses effets carcinogènes à ceux des hormones.

Finalement, le risque hormonal global dépend probablement de l'amplification des risques liés au cumul des sources estrogéniques identifiables ou non : estrogènes endogènes (excès de graisse), exogènes (THS en excès), xéno-estrogènes (excès industriels), phyto-estrogènes, alicaments aux prises mal ou non contrôlées, et désormais la DHEA précurseur direct de la D4A, androgène carcinogène dont THS augmente la concentration plasmatique des formes sulfatées (7).

· Les alarmes à ces stimuli hormonaux variés existent, encore faut-il que le clinicien ne soit atteint ni de cécité, ni de surdité. Ces alarmes nous sont données sous forme de différents messages qui nécessitent une juste interprétation dans l'annonce ou la révélation du risque : elles peuvent être cliniques, paracliniques et morphologiques. Elles ont probablement des expressions différentes du risque mammaire à la fois génétique et hormonal, ou l'un des deux prédomine sur l'autre. Il s'agit de :
- l'alarme clinique : existence de mastodynies ou sensibilité mammaire exagérée,
- les alarmes paracliniques : densités mammographiques élevées, densités minérales osseuses élevées,
- l'alarme morphologique objective le risque histologique : états précancéreux ou états cancéreux méconnus.
Ces alarmes doivent pouvoir être interprétées comme en relation hautement probable avec la synthèse intra-mammaire d'estradiol.

L'existence de mastodynies banalisées, mal interprétées, traduisent une sensibilité mammaire individuelle élevée aux estrogènes et constituent un signal fort. Répétitives au cours du cycle menstruel, elles sont une alarme pour la prise de décision de THS (dose, durée, schéma). Les mastodynies tardives, ou apparues sous traitement, doivent être identifiées :
- les densités mammographiques élevées sont dangereuses, moins par leur effet " masque " rendant plus difficile la détection des cancers, que par leur signification d'une activité biologique élevée intra-mammaire,
- les lésions histologiques des cancers hormono-dépendants correspondent à une incidence beaucoup plus élevée qu'auparavant des cancers in situ du sein (cancer canalaire ou cancer lobulaire in situ), mais aussi comme le montrent les analyses morphologiques en coupes larges, à un environnement péri-tumoral riche en composante in situ autour de la composante infiltrante. Témoin d'un continuum lésionnel, l'hormono-dépendance s'exprime par l'existence de récepteurs hormonaux (RE+ RP+ PS2 +) dans les cellules cancéreuses des composantes in situ ou infiltrantes.

L'interrogatoire sur l'évaluation des risques mammaires découle de ces données et revêt toute son importance.
Bien fait, il prend du temps car il repose en réalité sur la connaissance des facteurs de risque du cancer du sein :
- connaître les cancers familiaux sein/ovaire et autres cancers, pour établir le risque génétique,
- apprécier réellement le risque hormonal par la connaissance de ces étiologies
. endogène : examen clinique, morphologie de la patiente (poids, prise de poids),
. exogène : prise de médicaments, d'alicaments, profession exposée au risque
environnemental,
. recherche quasiment obsessionnelle des mastodynies,
. analyse précise des mammographies (et non la seule lecture des comptes-rendus du
radiologue),
. la connaissance histo-cytologique de tous les prélèvements mammaires antérieurs
(chirurgie, biopsie , ponction).

L'évaluation des risque
Le tableau 2 résume les principales données aujourd'hui connues épidémiologiquement établies.

Hiérarchisation des risques mammaires
Les tableaux 3 et 4 résument les risques de cancer du sein établis selon les niveaux de risque :

Evaluation et hiérarchisation des risques mammaires

B. PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE EN POST-MENOPAUSE SELON LE RISQUE
MAMMAIRE

Cette prise en charge repose sur le respect des règles de prescription individuelle de THS, et sur le choix d'autres molécules selon les indications strictes et raisonnées.

Respect des règles de prescription ou préférences individuelles pour THS selon les risques mammaires et selon le dialogue avec la patiente

· Utilisation des estrogènes

- voies percutanée ou transdermique (E1/E2 = 1) préférables aux voies orales
(pic E1 x 4 à 6) - voie nasale à valider,
- posologies immédiatement adaptables, préférables aux " prêts à l'emploi "
- doses modérées (début ménopause) ou faibles (plus tardif),
- durée limitée selon les risques mammaires (risques familiaux élevés, densités mammographiques),
- réduction des doses ou arrêt THS selon les mastodynies, les risques familiaux, les anomalies de palpation, l'augmentation de densités, l'âge,
- préserver l'apoptose avec schéma discontinu,
- schéma séquentiel non combiné continu. Progestatifs : minimum 12 jours, maximum 14 jours,
- E seul si hystérectomie.

· La surcharge pondérale
L'obésité tardive constitue un réel problème de santé publique en terme de risque hormonal. Une politique de prévention comportant la prise en charge des obèses, l'information et la sensibilisation du corps médical et des patientes, sont aujourd'hui une urgence à l'incidence sans cesse croissante du cancer du sein. Dans ce contexte, l'indication de THS reste à discuter au cas par cas selon la prise en compte des autres facteurs de risque. THS peut être contre-indiqué.
Toute anomalie mammaire sous THS palpée ou découverte par la patiente, douloureuse ou non, doit être explorée (mammographie, échographie, prélèvement microbiopsique, en-dehors du dépistage).

· Choix des progestatifs
Les androgènes (D4A, testostérone) sont comme les estrogènes, impliqués dans la cancérogenèse mammaire soit indirectement (précurseurs métaboliques), soit directement (action sur les récepteurs androgéniques et estrogéniques).
Les progestatifs norstéroïdes dérivés nortestostérones 1ère et 2ème générations, ont une activité androgénique. Ils doivent de ce fait être considérés comme dangereux pour la glande mammaire. Les études portant sur THS avec P androgénique confirment ces données avec un risque accru.

D'autres familles de progestatifs montrent, à l'inverse des progestatifs androgéniques, des effets bénéfiques sur les enzymes impliqués dans les cellules mammaires définissant ainsi le concept de modulation sélective des enzymes estrogéniques (Selective Estrogen Enzym Modulator ou SEEM). Ces effets favorables sont résumés dans le tableau 5.

Effet des progestatifs sur les enzymes intracrinologiques. Concept de SEEM (8)

· Le choix des autres molécules
Quatre types de molécules aux effets différents sont théoriquement utilisables.
- THS dont l'effet est estrogénique,
- le Raloxifène dont l'effet est anti-estrogénique par blocage périphérique des RE,
- la Tibolone dont l'effet est complexe du fait de ses métabolites avec une triple activité estrogénique, progestative et androgénique,
- les inhibiteurs de l'aromatase effondrent les estrogènes plasmatiques et l'activité aromatasique.

· THS expose à un sur-risque mammaire faible à modéré, mais une réduction de 20 % de la mortalité globale post-ménopausique, est à mettre en balance avec une légère augmentation de 3 % de risque de mortalité par cancer du sein.
· Raloxifène est un protecteur mammaire par son effet anti-estrogénique. Il réduit l'incidence et la mortalité par cancer du sein, mais son impact sur la mortalité générale n'est pas établi.
· Tibolone : en réduisant les mastodynies, la protection mammaire est possible. Toutefois, les différentes métabolites pourraient tardivement exposer au risque mammaire. La Tibolone initie une protection immédiate, mais un effet d'exposition ultérieur au risque en retardant l'apparition d'un cancer n'est pas connu. L'effet sur la mortalité générale n'est pas connu non plus.
· Les inhibiteurs de l'aromatase : bloquent l'aromatisation des estrogènes à partir des androgènes et effondrent le taux d'estrogènes circulants et intra-tumoraux de 95 à 97 % pour les anti-aromatases de la 3ème génération non stéroïdiens (Anastrozole, Létrozole) et stéroïdiens (Exémestane).


Les indications thérapeutiques

Estrogènes ou anti-estrogènes
Sur les bases biologiques respectives, il est fondamental de séparer deux familles thérapeutiques :
- celles qui traitent la ménopause, ses symptômes, et préviennent ses complications. Les molécules agonistes sont THS et Tibolone, dont le risque mammaire est connu et reste à établir,
- celles antagonistes, dont le but est la prévention du risque de cancer (utilisées alors dans un but préventif), dont l'action bénéfique sur la ménopause est connue ou reste à établir. Il s'agit des SERM's : anti-estrogènes de 1ère génération (Tamoxifène), 2ème génération (Raloxifène), ainsi que les inhibiteurs de l'aromatase (3ème génération).
Ces molécules ont une activité démontrée sur les situations métastatiques et adjuvantes, voire néo-adjuvantes des cancers du sein. Leur utilisation en prévention des cancers du sein n'est pas autorisée en France (SERM's) ou bien est en cours d'évaluation (anti-aromatases).

Ainsi, les indications théoriques seraient les suivantes (tableau 6) :
- pour les bas risques mammaires, les traitements de la ménopause avec les agonistes tels que THS et Tibolone,
- pour les hauts risques mammaires (ou ovariens), la prévention du haut risque de cancer devient une option prioritaire face au choix des traitements habituels de la ménopause alors trop risqués.
L'utilisation des thérapeutiques médicales (anti-estrogènes, inhibiteurs de l'aromatase) paraîtrait justifiée en regard d'une abstention thérapeutique ou d'une chirurgie trop mutilante (mammectomie bilatérale, castration).
En France, les sociétés savantes, les centres anti-cancéreux ne retiennent pas le Tamoxifène en prévention longue durée car les risques (cancer de l'endomètre, thrombophlébite) sont supérieurs au bénéfice. Le Raloxifène, dont la seule indication est le traitement de l'ostéoporose, est retenu à l'exclusion de la prévention des cancers du sein.

Tableau 6 : Indications thérapeutiques en post-ménopause.
Estrogènes, anti-estrogènes.

CONCLUSION

La mortalité par cancer du sein diagnostiqué reste toujours très élevée malgré les progrès et les innovations thérapeutiques.
Actuellement, l'efficacité du dépistage de masse organisé est démontré, réduisant très sensiblement la mortalité par cancer dépisté (détection plus précoce). Le dépistage vient d'ailleur d'être étendu à tout le territoire national.
Parallèlement, un effort réel de prévention du risque hormonal global doit être consenti et rester un souci constant du corps médical. Il concerne la lutte contre l'excès pondéral, qui atteint une large frange de la population, mais aussi un choix plus strict et une réflexion plus approfondie des schémas de THS applicables à ce risque mammaire, dans le but de maintenir individuellement les bénéfices et les avantages établis de ces substitutions.
Le très haut risque mammaire devrait contre-indiquer de tels traitements. L'indication des antagonistes (anti-estrogènes, anti-aromatases) dans leurs indications de prévention, est en pratique aujourd'hui en France impossible. Il reste l'espoir proche d'une levée de ces interdictions pour envisager cette prévention médicale, et permettra alors d'éviter le double écueil d'un difficile dialogue entre ne rien proposer (sentiment d'abandon) et inciter à une chirurgie mutilante face à l'angoisse constante que génère le risque exprimé de cancer, et plus secrètement l'idée de mort qui lui est attachée.

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