Aspectos moleculares de la implantación

1Instituto Valenciano de Infertilidad; 2Dept. Obstetricia y Ginecología, Universidad de Valencia; 3Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia, España.

El proceso de la implantación necesita de un desarrollo coordinado y comunicación entre un endometrio receptivo y un embrión viable. Aunque conocemos con bastante exactitud lo que significa en endometrio apropiado y las características de un embrión capaz de anidar, la dinámica de este complicado proceso nos es, todavía, desconocida. Por un lado sabemos que existe una regulación hormonal del proceso. Por otro, existe evidencia de la regulación por parte del embrión de todo este proceso.

Este diálogo entre embrión y endometrio, dos organismos genética e inmunológicamente diferentes, ocurre en tres fases diferentes: la aposición, la adhesión y la invasión. En la fase de aposición, no hay contacto directo entre ambos y son una serie de proteínas, producidas y recibidas de forma bidireccional (como citoquinas, quimoquinas y otros factores), los que dirigen el proceso. Durante la adhesión, que tiene lugar a los 6-7 días post- ovulación, hay un contacto directo entre la membrana plasmática de las células epiteliales endometriales con el trofoectodermo y este proceso está dirigido por interacciones ligando-receptor, como son las moléculas de adhesión y anti-adhesión. Finalmente, durante la invasión, el trofoblasto penetra la membrana basal e invade el estroma hasta llegar a los vasos uterinos. En esta fase están implicados distintos tipos celulares y las células del sistema inmune (1).

La receptividad endometrial durante la primera fase de aposición parece estar íntimamente ligada a cambios en la morfología de la membrana plasmática y en el citoesqueleto de las células epiteliales de la luz endometrial (2). Parece ser que son las quimoquinas las primeras moléculas producidas por el endometrio que atraen a los leucocitos hacia el lugar donde se producirá la implantación. A continuación, se liberan diversas citoquinas, como leukaemia inhibitor factor (LIF), interleukin-1 (IL-1) (3,5) heparan-binding epidermal growth factor (HB-EGF) (4) y otras. El blastocisto es capaz de regular el proceso, mediante la secreción de moléculas de adhesión y antiadhesión, como las integrinas (3,6) y el MUC-1 (7).

La fase final de invasión va a depender de un complicado proceso de apoptosis que va a permitir que, en primer lugar, la apoptosis esté disminuída en el lugar donde se ha producido la adhesión, mientras que posteriormente va a ser una apoptosis aumentada en este lugar la que permitirá la ruptura de la membrana basal. El sistema Fas/Fas-L parece intimamente ligado a este proceso (8).

Por otra parte, estamos comenzando a entender todos estos procesos a nivel génico. Resultados iniciales de nuestro laboratorio muestran como es diferente el patrón de distintos genes que codifican para varias citoquinas si se analiza un endometrio en día LH+2 (ovulación) que un día LH+7 (ventana de implantación). Si aprendemos la importancia de cada uno de ellos y a modular su expresión, podremos avanzar no sólo en el conocimiento de la fisiología de la implantación sino también en solucionar la esterilidad que aqueja a múltiples parejas.

Referencias

1. Simon C, Martin JC, Galan A, Valbuena D, Pellicer A. Embryonic regulation in implantation. Semin Reprod Endocrinol 1999; 17:267-274.
2. Murphy CR. The cytoskeleton of the uterine epithelial cells: a new player in uterine receptivity and the plasma membrane transformation. Hum Reprod update 1995;1: 567-580,
3. Simón C, Gimeno MJ, Mercader A, et al. Embryonic regulation of integrins b3, a4 and a1 in human endometrial epithelial cells in vitro. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2607-2616.
4. Cross JC, Werb Z, Fischer SJ. Implantation and the placenta: key pieces of the development puzzle. Science 1994;266:1508-1517.
5. Simón C, Caballero-Campo C, Garcia-Velasco JA, Pellicer A.. Potencial implications of chemokines in reproductive function: an attractive idea. J Reprod Immunol 1998;38:169-193.
6. Lessey BA, Yeh I, Castelbaum AJ, et al. Endometrial progesterone receptors and markers of uterine receptivity in the window of implantation. Fertil Steril 1996;65: 477-483.
7. Meseguer M., J Aplin, Caballero-Campo P, O’Connor JE, Martín JC, Remohí J. Pellicer A, Simón C. Human endometrial Mucin MUC1 is up-regulated by progesterone and down-regulated in vitro by the human blastocyst. Biol Reprod 2001;64:181-192.
8. Galan A, O'Connor E, Valbuena D, Herrer R, Remohi J, Pampfer S, Pellicer A, Simón C.. The human blastocyst regulates endometriaal epithelial apoptosis in embryonic adhesion. Biol. Reprod. 2000;63:430-439.