La periménopause
prise en charge thérapeutique

C. Jamin, Paris

Si les publications internationales abondent sur tous les aspects de la ménopause, il en existe fort peu sur le chapitre de la périménopause. Il s'agit pourtant d'une période à la fois intéressante sur le plan de la physiopathologie (2,3), difficile à vivre pour les patientes du fait d'une riche symptomatologie et complexe pour une prise en charge thérapeutique adaptée.

Celle-ci se fera sur une analyse des symptômes en les hiérarchisant suivant la gêne engendrée, de manière à pouvoir apporter la réponse la plus adéquate. Cette hiérarchisation devra être soigneusement expliquée aux patientes en les informant que certains symptômes, non dominants, persisteront dans un premier temps mais pourront être facilement combattus s'ils devenaient gênants. Ainsi un schéma thérapeutique ne sera choisi que pour une période donnée et devra évoluer avec la symptomatologie décrite par les femmes.

SEQUENCE PROGESTATIVE DE DIX JOURS PAR CYCLE (tableau 2)

Elle est proposée lorsque le signe clinique dominant est une modification de la longueur des cycles avec, sur un fond de raccourcissement des cycles, des épisodes d'espacement. A la fréquence des règles s'ajoute parfois une augmentation de leur volume, elle-même secondaire à l'insuffisance lutéale par anovulation. Il se développe à bas bruit une augmentation de l'épaisseur de l'endomètre pouvant aboutir à une hyperplasie endométriale dont l'évolution ultime, quelques années plus tard, sera la facilitation de l'apparition d'un cancer de l'endomètre. En plus des ménorragies, l'hyperplasie de l'endomètre pourra provoquer des métrorragies.

Le traitement découle directement de la physiopathologie des troubles observés lors de cette période d'insuffisance lutéale: une substitution progestative. L'apport d'un traitement progestatif 10 jours par cycle, soit du 15ème au 24ème jour du cycle, soit du 1er au 10 de chaque mois du calendrier, permet de ramener les cycles à une durée de 28 à 30 jours avec l'apparition d'une hémorragie de privation 3 jours environ après la fin du traitement progestatif. Ce traitement permet aussi de de maintenir l'eutrophie endométriale et de prévenir l'apparition d'une hyperplasie de l'endomètre. Il a un effet bénéfique non seulement sur le rythme des menstruations mais aussi sur leur abondance. Un traitement martial doit parfois être associé lorsque la déperdition en fer a été importante. Si les troubles des règles persistent malgré ce traitement il faut rechercher une cause organique et lancer les explorations utérines morphologiques.

SEQUENCE PROGESTATIVE DE 13 JOURS PAR CYCLE (tableau 2)

Cette séquence thérapeutique est proposée lorsqu'au premier rang des manifestations cliniques on trouve une hyperestrogénie avec un syndrôme prémenstruel et en particulier une mastodynie. Elle s'accompagne souvent d'un gonflement abdomino-pelvien désagréable et une sensation générale de "rétention d'eau" avec en particulier prise de poids en fin de cycle. Au plan psychologique, cette période est marquée par une grande anxiété en fin de cycle, avec souvent des troubles du caractère qui peuvent en eux-mêmes être au premier plan de la plainte. Les risques d'hyperplasie de l'endomètre sont importants par la conjonction du déficit progestatif et de l'hyperoestrogénie. Au niveau mammaire, si la mastodynie n'est qu'une manifestation fonctionnelle d'un excès d'estrogène, la mastopathie bénigne en est l'expression organique.

Dans les situations où prédomine l'hyperestrogénie, les progestatifs prégnanes, norprégnanes, ont l'avantage de traiter à la fois l'insuffisance lutéale et de freiner les gonadotrophines. (tableau 1) (5). Dès que l'on cherche à traiter des manifestations d'hyperestrogénie il est nécessaire de ne jamais descendre en dessous de 13 jours d'une administration de progestatifs antigonadotropes.

Sur le plan pratique le traitement sera débuté le 12ème jour du cycle et se poursuivra jusqu'au 24ème jour. Lorsque la symptômatologie ne s'amende pas, il convient de débuter plus tôt dans le cycle, 11ème, 10ème et 9ème... jour du cycle, en terminant toujours le traitement le 24ème jour. Le plus souvent l'efficacité thérapeutique est trouvée pour un début entre le 10ème et le 12ème jour du cycle. Ce n'est que dans des cas très rebelles que l'on est amené à proposer un début de traitement plus tôt dans le cycle. Correctement maniée, l'utilisation d'un progestatif antigonadotrope pendant une durée de 13 jours ou davantage dans le cycle est extrêmement efficace. Seules de très importantes et exceptionnelles maladies fibrokystiques du sein ne sont pas totalement soulagées. On peut faire appel alors aux dérivés nortestostérones. Il faut souligner que ces durées de traitement n'inhibent pas l'ovulation de manière suffisamment constante pour être utilisé comme contraceptif.

SEQUENCE PROGESTATIVE DE 20 - 21 JOURS PAR CYCLE (tableau 2)

La dépletion folliculaire évoluant avec le temps, "l'hypertonie" hypothalamo-hypophysaire ne suffit plus à contrebalancer le déficit de production ovarien en estrogènes. En dehors des bouffées de chaleur, le signe dominant est la dépression avec davantage d'abattement que d'anxiété, signes qui s'aggravent lors des règles.

Le traitement logique des manifestations d'hypoestrogénie est la substitution par de l'estradiol. Or ceci n'est pas possible du fait que l'ovaire, bien que déficient, continue à en produire, et ceci de façon imprévisible.

L'administration isolée d'un progestatif n'est pas non plus adaptée à cette période où dominent les signes d'hypoestrogénie. Bien sûr ils régularisent le cycle, bien sûr ils s'opposent aux poussées d'hyperestrogénie s'ils sont administrés suffisamment longtemps et s'ils sont antigonadotropes, mais ils ne traitent pas les signes d'hypoestrogénie et n'ont qu'un effet mineur sur les bouffées de chaleur.

Ces constats de l'inadaptation de l'apport isolé d'estrogènes ou de progestatifs dans cette situation de périménopause où existe une sécrétion endogène d'estrogène insuffisante conduit au concept de freination-substitution.

Pourquoi freination? L'administration d'un progestatif antigonadotrope 20 ou 21 jours/28 permet de freiner le fonctionnement ovarien, d'éviter les poussées d'hyperestrogénie et d'apporter une substitution estrogénique. Le choix du produit s'orientera vers un progestatif antigonadotrope, ayant une bonne activité antiestrogène et neutre sur le plan métabolique. Cette freination ovarienne est contraceptive.

Pourquoi substituer? Comme nous l'avons vu plus haut, alors même que le fonctionnement ovarien persiste, ce fonctionnement est insuffisant à ce stade pour éviter des manifestations d'hypoestrogénie, au premier rang desquelles les bouffées de chaleur. Un apport exogène d'estradiol est donc très souhaitable. L'examen des taux d'estradiol circulant lors de l'administration des progestatifs antigonadotropes (4) montre qu'en moyenne l'estradiolémie chute au 10ème jour de l'administration du progestatif, reste basse en seconde partie de traitement pour s'élever de nouveau lors de la fenêtre thérapeutique. Il est dès lors logique de proposer de débuter l'apport d'estradiol exogène en deuxième partie du traitement progestatif.

Sur le plan pratique, il faut toujours débuter le traitement le premier jour du cycle pour qu'il soit contraceptif, puis proposer une semaine de progestatif antigonadotrope seul, puis deux semaines de progestatif associé à l'estradiol. Arrêt des deux traitements 7 jours, des hémorragies de privation surviennent alors.

Au fur et à mesure que l'on s'approche de la ménopause, il semble que la reprise de la fonction ovarienne lors de la semaine sans traitement se fasse plus difficilement et que puissent apparaître des bouffées de chaleur, soit lors de la semaine d'arrêt, soit lors de la première partie du traitement progestatif. L'adaptation thérapeutique se fera en augmentant la durée du traitement estrogénique, c'est-à-dire en le débutant plus tôt dans le cycle. Il est fréquent qu'avec le temps on soit amené à prescrire estrogènes et progestatifs sur la même durée 20-21j/28.

Il est rare mais possible que, du fait de l'apparition d'une mastodynie, on soit amené à réduire l'apport d'estradiol, en débutant la prise plus tard dans le cycle.

L'expérience clinique (1) de ce type de traitement est excellente. Le contrôle du cycle est parfait et le poids est stable. L'effet sur les symptômes mastodynie et bouffées de chaleur est tout à fait satisfaisant. Sur le plan biologique on retrouve la tolérance métabolique de ces progestatifs avec en plus disparition des stigmates d'hypoestrogénie.

Quel estrogène utiliser? La prescription se fera préférentiellement vers l'hormone naturelle, l'estradiol, en respectant les modalités habituelles de choix entre voie orale et voie cutanée. Cette dernière étant souhaitable lors d'un tabagisme, de troubles de la glycorégulation, de la tension artérielle, d'hypertriglycéridémie, de risques thrombotiques et d'une manière plus générale de risques cardiovasculaires personnels ou familiaux.

Comment affirmer la ménopause sous ce type de traitement de freination-substitution?

Habituellement l'équilibre obtenu sous ce type de traitement de freination-substitution est tel que toute symptômatologie clinique de périménopause a disparu, ceci avec des cycles réguliers. Il n'existe plus de signes cliniques pouvant évoquer la ménopause. Le diagnostic de certitude de ménopause devient impossible cliniquement et biologiquement. Sur le plan pratique, pourquoi changer cette administration combinée séquentielle oestroprogestative qui convient autant à la prise en charge de la périménopause que de la ménopause? On pourra simplement tout en gardant le même schéma diminuer la dose de progestatif, seul l'effet antiprolifératif endométrial devenant nécessaire dans un deuxième temps, l'effet antigonadotrope devenant lui superflu.

Au terme de ce tour d'horizon concernant la périménopause il devient clair qu'une bonne connaissance du mécanisme des modifications hormonales associées à une écoute attentive des plaintes de la femme permet une approche thérapeutique simple.

Le maître mot de cette période est variabilité: variabilité dans les manifestations, variabilité dans le temps, variabilité dans la prise en charge.

Ainsi la périménopause, à juste titre redoutée par les femmes, sera accompagnée au mieux, et la confiance de la femme vis à vis du traitement hormonal permettra une entrée sereine dans la ménopause. De plus cette prise en charge adaptée sera garante d'une meilleure observance ultérieure du traitement hormonal substitutif de la ménopause.

BIBLIOGRAPHIE

1. Jamin C.

La contraception féminine par progestatif normodosé après 40 ans. Possibilité d'association de nomégestrol 17 Bêta-estradiol par voie cutanée. Rev. fr Gynécol Obstét, 1992, 87, 370-6.

2. Hee J., Mac Naughton J., Bangham M., Burger H.G. Perimenopausal patterns of gonadotrophins immunoreactive inhibin, oestradiol and progesterone. Maturitas 1993, 18, 9-20.

3. Takashisa Endocrine function of the peri and postmenopausal ovary. Horm Res, 1995, 44, 64-8

4. Thomas .JL., Couzinet B., Young J., Duranteau L., Chanson P., Schaison G.: L'acétate de nomégestrol a une puissante activité antigonadotrope indépendante de toute liaison aux récepteurs des androgènes. Ann. Endocrinol., 1995, 56, 331-2.

5. West C.P. Inhibition of ovulation with oral progestins - effectiveness in premenstrual syndrome. Europ. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 1990, 34, 119-28.

TABLEAU I: TABLEAU DES PROGESTATIFS

SPECIALITES PRINCIPES ACTIFS DOSAGES POSOLOGIES

TABLEAU II