Christian JAMIN

1. La femme et le tabac

Le tabagisme féminin est au centre des préoccupations de l'OMS, puisqu'aux USA, civilisation, sinon phare mais précurseur, la mortalité par cancer du poumon chez la femme dépasse celle dûe au cancer du sein.

Le tabagisme féminin, d'introduction plus tardive qu'aux USA, touche à ce jour 26 % de la population féminine en France 14,5 % des femmes de plus de 40 ans et il y a fort à craindre qu'une fois de plus nous suivions l'évolution d'outre atlantique pour la mortalité du cancer du poumon (19, 22).

Pour ce qui est des maladies cardiovasculaires, les œstrogènes avant la ménopause ont un effet protecteur relatif chez les fumeuses. Après la ménopause le tabagisme du fait de l'hypo-œstrogénie voit sa toxicité circulatoire augmenter.

Pourquoi les femmes fument-elles ?

Hormis les raisons communes aux hommes et aux femmes, deux facteurs viennent s'ajouter chez les femmes pour expliquer le tabagisme :

L'affranchissement

Dans son combat permanent pour sa conquête d'autonomie et de reconnaissance sociale, la femme utilise le tabac comme une arme dérisoire et vaine, souvent symbole d'indépendance.

Les fabricants de tabac ne s'y sont pas trompés puisqu'ils ont féminisé le tabagisme en mettant des filtres attrayants aux cigarettes,

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en donnant aux cigarettes et aux briquets un aspect luxueux censé augmenter le charme des utilisatrices.

La terreur pondérale

Certaines femmes fumeuses finissent pas dépasser les idées simplistes exposées ci-dessus, mais le piège s'est déjà refermé. En effet à la dépendance à la nicotine et à la dépendance gestuelle commune aux hommes et aux femmes s'ajoute la névrose sociale qu'est l'obligation d'être mince. Celles-là même qui à l'adolescence ont eu besoin du tabac pour s'affirmer sont celles qui ont la phobie ultérieure des kilos.

Là, le constat est affligeant : s'il existe en effet une tendance naturelle à la prise de poids avec l'âge, l'arrêt du tabac est fortement corrélé à une prise pondérale. La prise de poids moyenne à l'arrêt du tabac est de 3,8 kg chez la femme, alors que 13,4 % des femmes prennent plus de 13 kg. Le risque est d'autant plus important que le tababisme est plus important.

Les causes de ces prises de poids sont multiples mais il semble que le facteur majeur soit une augmentation de la prise calorique par grignotage.

L'étude Mathis a bien confirmé que les fumeuses ont un index de masse corporel plus faible que les non fumeuses 23,07 kg/m2 vs 23,63 avant la ménopause et 23,08 vs 24,49 après la ménopause. Le tabagisme en revanche ne modifie pas le rapport tour de taille/tour de hanche ni l'influence de l'âge et de la ménopause sur celui-ci mais il diminue le tour de taille (14).

Qui fume ?

Dans la tranche d'âge au-delà de 35 ans et de moins de 16 ans, la proportion de fumeurs est plus élevée chez les hommes que chez les femmes. En revanche entre 16 et 35 ans les femmes sont proportionnellement plus nombreuses que les hommes, surtout pour les tranches d'âge les plus basses. On peut penser qu'à 16 ans, la jeune fille utilise le tabac comme un outil au service de son besoin d'affirmation.

Fait marquant chez les hommes, le tabagisme diminue au fur et à mesure que s'élève la catégorie socio-professionnelle. On ne retrouve pas ce phénomène chez les femmes, pour lesquelles la répartition est plus homogène, identique quelle que soit la catégorie socio-professionnelle (19, 22, 25, 26).

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2. La pilule et le tabac

Une enquête pratiquée en France par le CREDES nous révèle des chiffres à priori surprenants mais en réalité seulement en apparence : les utilisatrices de pilule fument davantage que les non utilisatrices (22).

En effet il existe une communauté de typologie entre le fait de prendre la pilule et le fait de fumer. Il s'agit dans les deux cas d'une affirmation de liberté et de modernisme.

Ainsi les fumeuses représentent 35 % des femmes qui prennent la pilule, alors qu'elles ne représentent que 25 % de la population de même tranche d'âge, et que 20 % de celles qui usent d'un autre moyen contraceptif. Parmi les fumeuses 26 % prennent la pilule. 1 % des femmes arrêtent leur contraception avec comme raison invoquée le tabagisme ; l'inverse eut été préférable.

Aux USA, 25 % des femmes âgées de 35 à 45 ans qui prennent la pilule fument, ce qui représente en principe une contre-indication à la prescription d'un contraceptif oral.

Pilule, tabac et maladies circulatoires

Le tabagisme représente un facteur de risque majeur de maladies cardiovasculaires chez l'homme et également chez la femme, mais de façon moindre.

Les risques cardiovasculaires lors de l'association pilule et tabac sont connus de longue date et sont les plus médiatisés. On peut même affirmer que l'un des premiers coups de frein au développement de la contraception orale est dû aux publications du milieu des années 70 qui mettaient en évidence une relation entre contraception orale et pathologie cardiovasculaire (20, 28, 29).

L'infarctus du myocarde (IM)

Trois publications consécutives de Man en 1975 et 1976 concernant des études cas contrôles britanniques ont mis en évidence une augmentation du nombre d'infarctus mortel ou non sous OP.

Très rapidement deux évidences se sont détachées (24) :

•   la pilule multiplie l'effet de l'âge sur le risque d'IM. Ainsi s'il n'existe pas de modifications importantes du risque relatif si l'on compare les tranches d'âge 30-39 à 40-44, en revanche le risque attribuable passe lui de 7/100 000 par an à 67/100 000 femmes par an ;

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•   l'association à d'autres facteurs de risque que l'âge a une très grande influence sur le risque. Parmi ces autres facteurs risque le tabagisme arrive loin devant. Là encore si le risque relatif reste stable avec l'âge le risque attribuable s'élève considérablement avec l'âge et le nombre de cigarettes par jour.

Il y a donc potentialisation par la tabac des risques d'IM liés à l'âge et à l'utilisation de la pilule.

La composition des pilules joue aussi probablement un grand rôle dans le risque. La diminution de la dose d'éthynil œstradiol de 100-150 μg par jour à 30 μg s'est accompagnée d'une baisse de 80 % du risque d'accident. Cependant il faut tenir compte du fait que dans le même temps les leçons ont été tirées des publications antérieures et la prescription de CO chez les femmes à risque, en particulier les fumeuses de plus de 35 ans, a considérablement diminué.

De plus il est probable à la lumière des publications les plus récentes que l'utilisation de progestatifs moins androgéniques a participé à cette décroissance du risque (23).

Il ne semble plus y avoir d'augmentation du risque d'infarctus du myocarde avec les pilules de 3e génération en comparaison avec les non utilisatrices. Le risque relatif est double si l'on compare les pilules de 2e et 3e générations, pourtant les fumeuses sont plus nombreuses à utiliser des pilules de 3e génération. La mortalité par infarctus du myocarde sous CO de 3e génération serait aussi moins importante (9).

Cependant il ne faudrait pas conclure hâtivement que l'association de ces dernières pilules avec le tabac ne présente plus de risque coronaire.

Les risques d'accident vasculaire cérébral (AVC)

Les AVC représentent avec les IM le second grand risque à l'utilisation de la CO (28).

Avec les pilules à 50 μg et davantage le risque relatif est de 5, ce qui représente un excès de risque de 37 pour 100 000 par an. 5 à 10 % de ces AVC sont mortels. Là encore le risque est beaucoup plus élevé s'il existe d'autres facteurs de risque. Si l'effet de l'âge est mal évalué c'est surtout l'association à une hypertension artérielle qui est dangereuse.

Deux études récentes montrent une diminution importante du risque d'AVC (7, 27, 30). Ceci est très probablement dû à une meilleure prise en compte des facteurs de risque associés comme l'hypertension artérielle, le diabète et l'âge. L'étude de Petitti (27)

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ne trouve même plus d'augmentation du risque avec les pilules contenant moins de 50 μg d'EE2, ni pour les accidents ischémiques ni pour les hémorragies.

En revanche l'utilisation concommitante de tabac, si elle n'augmente pas le risque d'accident ischémique, est responsable d'une augmentation persistante des accidents hémorragiques.

Ce maintien de l'augmentation du risque est retrouvé dans l'étude de l'OMS(27) lors de l'association pilule et tabac (RR = 7), alors que la pilule seule donne globalement un risque à 2 et n'est plus significatif avec les pilules de 2e et 3e générations. Ainsi pour les AVC une prescription plus prudente des CO associée à une diminution des doses a eu un effet très favorable, mais l'association de ces pilules faibles avec le tabac n'est pas dénuée de risque.

La pilule, le tabac et les phlébites

Il est connu depuis fort longtemps que la prise de contraceptifs oraux agmente le risque de thrombose veineuse et d'embolie pulmonaire. Une diminution des doses d'EE2 contenues dans les CO associées à une prise en compte de ce risque a entraîné une nette diminution de ce risque (30). Les facteurs favorisant ce risque sont les antécédents personnels ou familiaux de thrombose, l'immobilisation, l'obésité, le mauvais état veineux, etc.

La tabac a lui aussi fait figure d'accusé (26). Les travaux récents confirment l'augmentation du risque de phlébite sous contraception orale, tant chez les non fumeurs, RR = 4 (2,8-5,8) que chez les fumeurs RR = 5,5 (3,6- 8,6), sans que la différence soit significative suivant le tabagisme. Le tabagisme hors de la contraception n'augmenterait pas le risque non plus RR = 1,2 (0,8-1,8).

La pilule, le tabac et les facteurs de risque de pathologie circulatoire

Les accidents artériels principalement favorisés par l'association pilule/tabac ne semblent pas être en rapport avec un phénomène d'athérome mais avec une thrombose, bien que le tabac lui-même favorise l'athérome alors que la pilule s'oppose à sa survenue.

Facteurs de coagulation

La pilule augmente la fibrinogène et le fibrinopeptide A et décroît l'activité antithrombine III. Ces variations sont d'autant plus marquées que les doses d'éthynil œstradiol sont plus élevées et que les femmes sont fumeuses (11).

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Pour la fibrinolyse il ne semble pas que ni la pilule, ni le tabac, ni leur association jouent un rôle sur l'équilibre activateur du plasminogène/inhibiteur de l'activateur du plasminogène.

En revanche la concentration des complexes plasmine/antiplasmine et de fibrine/produits de dégradation de la fibrine sont modifiés par la pilule avec une accentuation lors de l'association pilule/tabac. Ceci est en faveur d'une augmentation de la formation de fibrine lors de la prise concommittante du pilule et de tabac (16).

Influence du tabagisme sur le métabolisme des contraceptifs oraux

Il existe de nombreux arguments en faveur de l'influence du tabagisme sur la fonction ovarienne. Cette influence se faisant sur l'ovaire lui-même, peut-être sur la commande hyptothalamo-hypophysaire, mais aussi sur la métabolisme des œstrogènes.

Le tabagisme diminue l'incidence des maladies œstrogénodépendantes comme les fibrômes utérins, l'endométriose et la toxémie gravidique, et en post ménopause le cancer du sein (2). Mais l'argument le plus fort en faveur d'un effet direct du tabac sur le métabolisme des œstrogènes est la perte d'efficacité de l'œstrogénothérapie orale sur la prévention du risque de fracture ostéoporotique et la non amélioration du bilan lipidique sous œstrogénothérapie orale substitutive chez la femme ménopausée (1, 3, 4).

Le fait que l'un comme l'autre de ces paramètres reste amélioré sous œstrogénothérapie cutanée plaide en faveur d'une altération hépatique du métabolisme de l'œstradiol, comme l'un des facteurs majeurs de l'hypœstrogénie observée chez les tabagiques.

Rappel sur le métabolisme de l'œstradiol

L'œstradiol est métabolisé en œstrone de manière réversible par une 17 beta OH stéroïde déshydrogénase. L'œstrone est un carrefour catabolique pouvant orienter le métabolisme de l'œstradiol vers deux voies principales irréversibles, une 16 hydroxylation conduisant au 16 hydroxyœstrone puis à l'œstriol, et une 2 hydroxylation produisant le 2 hydroxyœstrone puis le 2 méthoxyiœstrone (18).

Les dérivés obtenus à partir de la 16 hydroxylation possèdent une faible activité œstrogénique. En revanche les dérivés 2 hydroxydés sont dénués d'activité œstrogénique mais non d'affinité pour le récepteur de l'œstradiol. Le 2 hydroxyœstrone il se comporte

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ainsi, comme un inhibiteur compétitif de l'œstradiol donc comme un anti-œstrogène.

Il a été démontré chez la femme fumeuse une augmentation de la voie de la 2 hydroxylation hépatique et sous la dépendance du cytochrome P 450 III A (P 450 NF). Parmi les autres substrats du cytochrome P 450 NF on trouve la testostérone, la progestérone, l'éthynil œstradiol, la nifédipine, la rifampicine et le benzopyrène 7, 8diol (13).

Certains de ces produits ont un effet d'inhibition compétitive de la 2 hydroxylation de l'œstradiol (la progestérone, le norgestrel), d'autres sont des activateurs de l'activité du cytochrome P 450 NF (rifampicine).

D'autres mécanismes pouvant expliquer l'effet anti-œstrogènes ont été découverts :

•   diminution de la production de l'œstradiol par les cellules de la granulosa par la nicotine ;

•   une inhibition de l'arômatisation des androgènes par les tissus adipeux par un effet direct, de plus les tabagiques ayant une masse grasse plus faible ceci accroit le déficit d'arômatisation ;

•   une anomalie de la libération des gonadotrophines a été mise en évidence par l'effet de la nicotine ;

•   les hydrocarbures arômatiques sont aussi responsables d'une atrésie folliculaire, rendue responsable d'un abaissement de l'âge de la ménopause de plus d'un an.

La nicotine est un inhibiteur de le 11 et de la 21 hydroxylase. Elle crée donc un bloc surrénalien acquis responsable d'une élévation du taux circulant des précurseurs DHA et androstènedione. Ceci explique l'hyperandrogénie clinique souvent visible chez les fumeuses.

Influence du tabagisme sur le métabolisme de l'éthynil œstradiol

L'EE2 a en moyenne une disponibilité de 40 % avec d'importantes variations interindividuelles. Dans l'intestin l'EE2 pour 30 % des cas est sulfaté, le reste est hydroxylé (30 %).

Dans l'organisme la présence d'un radical en C.17 protège l'EE2 d'une hydroxylation en 16.

La 2 hydroxylation est la voie majeure d'inactivation de l'EE2, avec de très grandes variations interindividuelles sous la dépendance du cytochrome P 450 NF. Il est probable bien que non formellement démontré, que là encore le tabagisme augmente la 2 hydroxylation de l'EE2, le transformant en 2 hydroxyéthynilœstradiol (10).

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Il a été démontré que les utilisatrices de pilules ont un taux d'œstradiol endogène plus faible lorsqu'elles fument que lorsqu'elles ne fument pas. Les auteurs suggèrent qu'il s'agirait d'un effet ovarien direct, sans écarter formellemnt un effet sur l'arômatisation périphérique, ni sur le catabolisme hépatique de l'œstradiol (5).

Une très importante étude ouverte incluant 3 000 femmes sous CO trouve un nombre plus important de spotting et de saignements chez les fumeuses. Ceci se produit au cours des 6 cycles suivant l'introduction de la pilule, avec bien évidemment un nombre beaucoup plus important de troubles le premier cycle.

Parmi les fumeuses la fréquence des saignements est plus importante chez les femmes fumant plus de 15 cigarettes par jour. Le risque de saigner est plus élevé de 30 % chez les fumeuses au 1er cycle et de 86 % au 6e cycle, et toujours au 6e cycle de 300 % chez les femmes fumant plus de 15 cigarettes par jour (25).

Il n'y a pas dans ce travail d'exploration biochimique permettant d'attribuer cet effet secondaire à une modification des taux d'E2 ou d'EE2.

Ainsi le tabagisme modifie le métabolisme de l'œstradiol et de EE2 en augmentant la 2 hydroxylase. Ceci a pour conséquence un nombre plus élevé de saignements sous CO dose de cigarettes dépendant.

D'autres travaux sont nécessaires pour étudier si ces anomalies métaboliques modifient l'efficacité des contraceptifs oraux, en particulier lors d'oubli de pilules ou de prise concommitante de médicaments eux aussi substrat du cytochrome P 450 NF.

Pilule, tabac et cancer du col

Tabac et cancer du col

Le risque de cancer du col de l'utérus est augmenté chez les fumeuses, et plus augmenté chez les fumeuses actuelles que chez les anciennes fumeuses. Le risque augmente avec la durée et le nombre de cigarettes fumées par jour. Le jeune âge lors du début du tabagisme est également un facteur aggravant. Il s'agit d'un facteur de risque indépendant qui persiste après ajustement des autres variables connues pour influer sur ce risque, telles que âge, nombre de partenaires, niveau socio économique, etc. Les cancers favorisés sont épidermoïdes (28).

Il semble que le tabac agisse en favorisant l'infection virale à HPV, en particulier pour les types 16 et 18. Le tabac augmente la présence de dérivés de la nicotine (la cotinine) dans les sécrétions

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cervicales avec une concentration de nicotine plus importante dans la glaire que dans le sérum.

Ces dérivés de la nicotine ont un effet immuno-suppresseur tant au niveau du taux des immunoglobulines que de la réaction lymphocytaire et de l'immunité cellulaire. Des études récentes sont même en faveur d'une guérison spontanée plus fréquente des états précancéreux CIN I, II et III en cas d'arrêt de l'intoxication tabagique.

Ceci représente un argument fort pour aider les femmes à cesser de fumer lorsqu'elles sont porteuses d'une lésion virale du col. Par ailleurs le tabagisme n'est pas associé à une augmentation de l'adénocarcinome du col utérin.

Pilule et cancer du col

Il existe une relation épidémiologique entre la présence de virus HPV 16, 18 et 33 et la prise de contraceptifs oraux. Quant au risque de carcinome épidermoïde la contraception orale est un cofacteur discuté.

C'est surtout au niveau de l'adénocarcinome que la pilule augmente le risque RR=2.

Il n'existe pas à ce jour d'arguments en faveur d'un effet synergique de la contraception orale et du tabagisme sur le risque de cancer épidermoïde ni de l'adénocarcinome du col.

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Pilule, tabac et autres pathologies

Les infections pelviennes

Comparées aux non fumeuses, les fumeuses ont un risque relatif de 1,7 d'avoir une infection pelvienne (1,1 - 2,5), que le tabagisme soit actuel ou ancien. Bien que plausible, une relation causale n'est pas démontrée.

Il est connu que la pilule diminue le risque d'infection pelvienne, mais en revanche l'interaction tabac pilule sur ce paramètre n'a pas été étudiée.

Les lithiases bilaires

Les fumeuses développent plus volontiers une lithiase biliaire symptomatique (RR=1,06) et le risque augmente avec le nombre de cigarettes fumées par jour. Cette relation est plus évidente chez les femmes n'ayant jamais utilisé la pilule, bien qu'elle persiste de façon très modeste il est vrai chez les utilisatrices actuelles.

La maladie de Crohn

Il existe une relation forte entre tabagisme et risque de maladie de Crohn. En revanche les relations entre maladie de Crohn et prise de pilule sont plus incertaines.

Il semble que le facteur déterminant soit surtout le tabagisme mais que la prise de pilule soit en soi un facteur de risque chez les non fumeuses.

Il est suggéré par ces faits que ces deux facteurs pourraient agir par un mécanisme commun.

Notons par ailleurs que les maladies de Crohn survenant chez les femmes prenant la pilule sont plus inflammatoires et ont des périodes de rémission plus courtes.

3. Tabac et ménopause

Le tabagisme influe sur les conséquences de la carence œstrogénique post-ménopausique par plusieurs mécanismes:

•   abaissement de l'âge de la ménopause ;

•   modification du métabolisme hormonal ;

•   effet direct du tabac majorant les risques propres de la ménopause ;

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•   intercation tabac - traitement substitutif.

En revanche la ménopause est sans influence sur les habitudes tabagiques des femmes.

L'âge de la ménopause et le tabac

L'ensemble des études montre que la ménopause survient toujours plus tôt chez les fumeuses, la différence avec les non-fumeuses se situant entre 1 et 1,5 ans. Parmi ces études, certaines mettent en évidence une influence de la dose quotidienne de tabac, d'autres non. Le tabac reste le seul facteur indépendant influant sur l'âge de la ménopause (6, 14).

L'influence du tabagisme sur les pathologies œstrogénodépendantes
et les taux hormonaux chez la femme ménopausée

Les études épidémiologiques montrent que les fumeuses, à l'inverse de ce qui est observé chez les alcooliques (12) ont des signes de déficit œstrogénique avec en particulier un risque moindre de cancer de l'endomètre et plus élevé d'ostéoporose. Par ailleurs les fumeuses ont moins de fibromes, d'endométriose, d'hyperplasie de l'endomètre, d'hyperménorrhée et de pathologie bénigne du sein, et ceci d'autant plus que les femmes appartiennent à des groupes à risque comme les obèses ou les patientes sous œstrogénothérapie. Cet effet de modification de l'influence des œstrogènes exogènes va contre un effet lié uniquement à une baisse de l'âge de la ménopause. Enfin l'influence du tabac sur les risques est d'autant plus importante que l'œstrogéno-dépendance est plus forte. Par ailleurs ces effets sont réversibles dans la mesure ou chez les anciens fumeurs les chiffres sont proches de ceux trouvés chez les non fumeurs.

Notons cependant dans ces résultats un certain nombre de biais, comme l'âge de la ménopause, le poids (qui majore les risques de pathologies œstrogéno-dépendantes, les tabagiques ayant un poids inférieur aux non fumeuses), le choix des cas contrôles, et l'intérêt que les non fumeurs portent à leur santé.

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L'origine de l'effet anti-œstrogène du tabac

Le plus souvent on ne trouve aucune différence de taux circulants d'œstradiol, d'œstrone et d'œstriol entre fumeuses et non fumeuses. Par ailleurs le tabac a été accusé d'inhiber l'aromation des androgènes chez la femme ménopausée ; ceci a été démontré in vitro et contesté in vivo. Nous avons vu précédemment que l'effet anti œstrogène du tabac est lié à des modifications du métabolisme de l'œstradiol.

La ménopause, le tabac et l'ostéoporose

De même que le tabac, la ménopause augmente le risque de déminéralisation osseuse et d'ostéoporose. L'influence du tabac a été trouvée à la fois chez l'homme et chez la femme. La fréquence des fractures est plus élevée et leur âge de survenue plus précoce. Cette augmentation du risque fracturaire s'accompagne d'une baisse du contenu minéral osseux mesuré au niveau vertébral (spongieux) radial, alvéolaire (cortical).

La physiopathologie de cette masse osseuse plus basse et de ce risque ostéoporotique plus important n'est pas univoque: l'âge plus précoce de la ménopause joue certainement un rôle. De plus les modifications hormonales post-ménopausiques ont un rôle difficile à déterminer : en effet l'hypœstrogénie pourrait être un facteur étiologique mais l'hyperandrogénie, elle, a un effet inverse. Les fumeuses ont une production d'androgènes surrénaliens élevée. Enfin on suspecte un effet toxique direct du tabac sur les cellules osseuses, en particulier sur les ostéoblastes.

L'ensemble des études portant tant sur la masse osseuse que sur le risque fracturaire et prenant en compte le poids des patientes voient disparaître l'effet tabac dès que l'on ajuste le risque à l'index corporel. En effet la masse osseuse dépend du poids qui est plus faible chez les fumeuses et qui agit tant sur les facteurs mécaniques osseux que sur le niveau d'imprégnation œstrogénique par diminution de l'aromatisation des androgène surrénaliens par le tissu adipeux.

La ménopause, le tabac et le risque vasculaire

Le tabagisme occupe une place importante parmi les facteurs de risque vasculaire, mais la carence hormonale post ménopausique a également été incriminée, de même que l'utilisation d'hormones

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de synthèse. L'association du tabagisme à ces deux derniers facteurs semble avoir un effet d'amplification.

Le tabagisme et les traitements substitutifs

L'œstrogénothérapie post-ménopausique diminue de façon nette le risque ostéoporitique et possiblement de l'athérome.

Étant données les intéractions existantes entre ces risques et le tabagisme, il est nécessaire de réévaluer l'influence de l'œstrogénothérapie sur ces risques chez les fumeuses.

Le traitement œstrogénique prévient la baisse du contenu minéral osseux, tant chez les fumeuses que chez les non fumeuses, mais il existe une différence d'efficacité significative suivant que l'œstrogène est utilisé par voie orale ou cutanée. La protection osseuse est mieux assurée chez les fumeuses si l'on utilise la voie cutanée (15, 17). Le tabac n'affecte pas l'efficacité du Raloxifène sur l'effet anti fracturaire vertébral (8).

On constate le même taux d'œstradiol et d'œstrone sous traitement substitutif lorsque l'on utilise la voie cutanée chez les fumeuses et les non fumeuses. Cependant quand les œstrogènes sont utilisés par voie orale les niveaux hormonaux obtenus sont statistiquement plus faibles chez les fumeuses comparés aux non fumeuses. Ceci est attribué à une augmentation de la 2 hydroxylation hépatique de l'œstradiol. Son effet est plus important lors de l'administration orale de l'œstradiol.

L'association tabagisme et hormone de synthèse utilisées après 40 ans entraîne une importante augmentation du risque cardio-vasculaire par thrombose.

Des effets bénéfiques des œstrogènes au niveau de l'athérome et de la vaso dilatation sont attribués à un effet direct des œstrogènes sur la paroi vasculaire et à une modification favorable du profil lipidique. L'effet lipidique de l'œstrogénothérapie orale est diminué chez les fumeuses (15). Cet effet bénéfique moins important n'est pas trouvé si l'on utilise des œstrogènes par voie cutanée.

Le tabagisme est ainsi le seul facteur connu susceptible d'abaisser l'âge de la ménopause. Il en accentue les conséquences soit de façon additive, en majorant le risque cardio-vasculaire par exemple, soit de façon directe en aggravant l'hypœstrogénie, soit enfin de façon indirecte en abaissant le poids responsable d'une augmentation du risque d'ostéoporose.

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Par ailleurs, la consommation de tabac semble modifier le métabolisme hépatique de l'œstradiol, inactivant partiellement l'effet thérapeutique des traitements substitutifs utilisés per os.

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