Antiprogestérone et contrôle
des naissances
Elisabeth AUBÉNY
La progestérone joue un rôle
essentiel dans la reproduction humaine. Aussi, après la découverte des
récepteurs à la progestérone, il est apparu aux chercheurs qu'un
antagoniste de ces récepteurs pouvait avoir un grand intérêt dans
le contrôle des naissances.
La première publication sur ce
sujet faite par Philibert(1), chercheur de la firme Roussel-Uclaf, portait sur la
molécule RU 486, dont le nom scientifique est mifépristone et le nom commercial
Mifégyne®.
Depuis cette époque, plus de 400
antiprogestérones(2) ont été testées. Actuellement, seule la
mifépristone a donné lieu à des publications. Aucun de ces essais
jusqu'ici n'a été suivi d'une mise sur le marché sauf pour la mifépristone
dans l'interruption volontaire de grossesse qui est reconnue et largement utilisée
dans le monde entier.
Il n'en sera pas question ici, ce sujet
étant abordé ailleurs, nous traiterons dans cette communication de la
mifépristone et de ses essais cliniques dans le domaine de la contraception
1. Les bases physiologiques de ces essais
La mifépristone a la propriété
d'avoir une affinité cinq fois plus importante pour les récepteurs à
la progestérone que celle-ci, trois fois plus importante pour les récepteurs
à la dexaméthasone. Par contre, son affinité est faible pour les
récepteurs aux androgènes et aux minéralocorticoïdes.
Aussi, les essais sur la contraception
par la mifépristone vont porter sur les différentes activités de
la progestérone dans la reproduction pour essayer de les inhiber.
276 E.
AUBéNY • La
progestérone est secrétée en petite quantité par le follicule
avant l'ovulation(3). Elle est responsable avec l'œstradiol du déclenchement
du pic de LH qui signe l'ovulation.
En outre, la progestérone
à l'intérieur du follicule joue un rôle important pour la rupture
de celui-ci. La mifépristone va inhiber ces actions d'où l'idée d'une
contraception par inhibition de l'ovulation.
• La progestérone
a aussi des effets importants sur l'utérus. Après l'ovulation, elle transforme
l'endomètre le faisant passer du stade prolifératif au stade secrétaire.
La mifépristone
va inhiber cette action et rendre l'endomètre impropre à la nidation d'où
les essais en contraception.
• La chute de
la progestérone sur un endomètre décidual entraîne la menstruation.
D'où les essais contraceptifs avec la mifépristone en déclenchant
la menstruation et en interrompant ainsi l'implantation. Cette technique est aussi
appelée induction de règles.
• Enfin, la
mifépristone qui peut agir par suppression de l'ovulation mais peut-être
aussi en modifiant la muqueuse, a été essayée en contraception d'urgence,
ces deux modes d'action pouvant jouer dans ce type de contraception.
On peut classer ces essais en contraception
régulière par inhibition de l'ovulation, par modification de l'endomètre,
par arrêt de l'implantation ou induction des règles, et en contraception
d'urgence.
Le essais sur ces différents modes
de contraception ont été nombreux. Seront rapportés ici les plus
significatifs.
2. Les essais sur les différents modes de contraception
2.1. La contraception régulière par inhibition de l'ovulation
Étant donné le rôle important que
joue la progestérone dans le déclenchement de l'ovulation, il était
rationnel d'essayer de bloquer l'ovulation par une antiprogestérone.
Des essais ont été faits
en administrant des doses minimes quotidiennes de mifépristone, la difficulté
étant de trouver la plus petite dose efficace pour bloquer l'ovulation. Un
essai a été fait avec une dose de 10 mg(4) de mifépristone quotidienne.
Le blocage du ANTIPROGESTéRONE
ET CONTRôLE DES NAISSANCES 277
développement du follicule était
bien obtenu mais les patientes avaient des signes d'insuffisance œstrogénique.
Des essais ont donc été faits avec des
doses moindres de mifépristone.
Une étude récente(5) semble
être prometteuse. Elle a comparé l'effet de 2 mg et de 5 mg de mifépristone
administrés tous les jours pendant 4 cycles sur 90 femmes ayant des cycles
réguliers. 50 habitaient à Edimbourg et 40 à Shanghai (précision
importante car les résultats de l'étude furent légèrement différents
dans les 2 populations).
L'activité ovarienne fut suivie
par un dosage urinaire des métabolites stéroïdiens et par le dosage
d'E2 et P dans le sang tous les mois.
L'endomètre fut surveillé
par la mesure échographique de son épaisseur chaque mois et par des biopsies
de l'endomètre au jour 12 du cycle précédant l'essai et aux jours
60 et 120 du traitement.
À Edimbourg, parmi les 50 femmes
ayant participé à l'étude, une activité folliculaire fut mise
en évidence avec toutefois suppression de l'ovulation dans 90 et 95 % des cycles
dans les groupes 2 et 5 mg. Cependant quelques femmes eurent une ovulation, le plus
souvent celles recevant 2 mg de mifépristone, en général à la
fin des 4 mois de traitement.
A Shanghai, l'activité ovarienne
fut plus profondément supprimée qu'à Edimbourg. Il n'y eut que trois
ovulations sur 160 mois de traitement au total.
Dans leur majorité dans les deux
centres, les femmes furent aménorrhéiques : à Edimbourg, 65 % dans
le groupe 2 mg de mifépristone, 88 % dans le groupe 5 mg de ; à Shanghai,
90 % dans les 2 groupes.
A quoi attribuer cette différence
entre ces 2 groupes ? Il est difficile de répondre mais il est certain que
l'inhibition ovarienne pour les même doses de mifépristone fut plus importante
parmi les femmes de Shanghai que d'Edimbourg.
Cette étude montre également
que malgré l'absence de progestérone, il n'y a pas eu d'hyperplasie muqueuse.
On relève, en Ecosse, un certain degré de dilatation glandulaire sans
épaississement de la muqueuse, à Shanghai il y a eu une véritable
atrophie de la muqueuse. Le mécanisme par lequel la mifépristone prévient
l'hyperplasie de la muqueuse n'est pas bien compris.
Enfin parmi ces 50 femmes sexuellement
actives exposées à une possibilité de grossesse, pendant 200 mois
il n'y eut aucune grossesse. 278 E.
AUBéNY Ces
premiers résultats permettent d'entrevoir la possibilité d'une méthode
de contraception par suppression de l'ovulation avec de la mifépristone. La
dose de 5 mg semble plus indiquée que 2 mg car elle contrôle mieux l'ovulation
et n'entraîne pas de spotting mais au contraire une aménorrhée que
certaines femmes demandent.
En outre, cette méthode pourrait être
utilisée en cas de contre-indication aux œstrogènes.
2.2. La contraception par modification de l'endomètre
Son principe repose sur l'idée que la mifépristone
administrée après l'ovulation peut rendre l'endomètre impropre à
la nidation en annulant l'effet de la progestérone.
Deux types d'essais légèrement
différents ont été faits dans ce sens
• Un essai fait
en Suède consistait en la prise mensuelle d'une seule dose de 200 mg de mifépristone(6)
administrée après l'ovulation.
200 mg de mifépristone étaient
pris 2 jours après la détection du pic de LH par home test. Il a porté
sur 27 femmes et 157 cycles ovulatoires. La durée de l'essai a varié pour
chaque femme de 2 à 12 mois.
Il y a eu une seule grossesse sur les
157 cycles.
Les effets secondaires ont été
peu importants : pas de changement dans la longueur du cycle en particulier, uniquement
de légères métrorragies 3 à 4 jours après la prise de la
mifépristone.
Les dosages plasmatiques de progestérone
et de FSH étaient normaux. Cependant l'endomètre, dès 12 h mais surtout
84 h après la prise de mifépristone, présentait un asynchronisme
par rapport à la date du cycle, dû probablement à la diminution de
l'efficacité des récepteurs à la progestérone. La contractilité
de l'utérus était aussi augmentée. Ces résultats peuvent expliquer
l'efficacité contraceptive de cette méthode.
Pour les auteurs de cette étude,
la prise de 200 mg de mifépristone dans les 48 h après le pic de LH une
fois par mois pourrait être envisagée comme une contraception habituelle...
pour des femmes très disciplinées. ANTIPROGESTéRONE
ET CONTRôLE DES NAISSANCES 279
• D'autres essais consistaient
en la prise quotidienne d'une dose de mifépristone qui devait ne pas bloquer
l'ovulation mais rendre impropre l'endomètre à une nidation.
Des essais ont été réalisés
avec 1 mg de mifépristone tous les jours pendant 5 mois(7). Ils ont montré
que l'endomètre était modifié mais que dans 57 % des cas les cycles
étaient perturbés, prouvant que le mécanisme de l'ovulation était
altéré.
Aussi, dans un autre essai(8), une
dose moindre de mifépristone 0,5 mg fut donnée en espérant qu'elle
serait suffisante pour avoir un effet contraceptif endométrial sans bloquer
l'ovulation.
32 femmes pendant 1 à 6 mois,
au total 141 cycles, prirent 0,5 mg de mifépristone tous les jours.
5 grossesses furent observées
toutes terminées par une IVG. Toutefois d'après le nombre et la date des
rapports, si l'on se reporte au tableau de Wilcox, 40 auraient dû être
constatées. On peut donc penser que cette dose de mifépristone a pour
le moins modifié l'endomètre, le rendant peu propice à l'implantation
d'un œuf.
Peut-être qu'une dose supérieure
de mifépristone aurait été plus efficace, mais dans cette étude
plusieurs femmes ont présenté une aménorrhée. Il est donc probable
qu'une dose supérieure de mifépristone aurait entraîné des irrégularités
de cycle rendant la méthode peu acceptable.
Au total, les auteurs concluent que
cette méthode n'est pas assez fiable pour être utilisée comme une
méthode contraceptive habituelle.
2.3. La contraception par arrêt de l'implantation, appelé
aussi induction de règles
Plusieurs essais ont été faits dans
ce sens car il était logique de penser que la mifépristone en modifiant
la muqueuse pouvait déclencher les règles.
Un essai fait à l'hôpital
Bicêtre à Paris a consisté en l'administration de 600 mg de
mifépristone la veille de la date prévue des règles. Cet essai(9)
a porté sur 137 cycles.
Il y a eu 22 grossesses détectées
par un dosage d'HCG. 7 grossesses ne furent pas arrêtées par la mifépristone
ce qui fait un taux d'échec de 31,8 %. 4 grossesses parmi celles-ci furent
arrêtées ensuite par une deuxième dose de mifépristone, les
autres grossesses évolutives nécessitèrent une aspiration.
280 E.
AUBéNY Aucun
effet secondaire ne fut rapporté, en particulier et il n'y eut pas de trouble
des cycles suivants.
L'efficacité dans cet essai n'étant
pas satisfaisante, il a été arrêté. Surtout, cet essai fut
mal accepté par les patientes (sur 12 patientes, 4 seulement ont fini le protocole).
L'évaluation psychologique en fin d'étude a montré d'ailleurs la
difficulté de toutes ces femmes à supporter l'idée de déclencher
tous les mois un possible avortement.
Cependant au centre d'Orthogénie
de l'hôpital Broussais à Paris, ce protocole a été repris en
essayant de le rendre plus efficace par l'adjonction à la dose unique mensuelle
en fin de cycle de 600 mg de mifépristone, de misoprostol (Cytotec®)(10).
Le protocole était le suivant
:
600 mg de mifépristone l'avant-veille
de la date supposée des règles avec un dosage des HCG et de progestérone,
400 μg de misoprostol 48 h plus tard, le jour supposé des règles,
avec une surveillance d'une heure dans le centre. Si les règles n'étaient
pas survenues 4 jours après la date supposée des règles, un nouveau
dosage d'HCG était pratiqué.
2 patientes ont été incluses
dans ce protocole :
• une patiente
est devenue enceinte au 3e cycle de l'essai. La grossesse a été
arrêtée par le traitement mais les métrorragies ont duré 15
jours et la patiente a souhaité sortir du protocole, ayant supporté très
mal ces métrorragies ;
• l'autre patiente
a été enceinte au 4e cycle de l'essai. La grossesse n'a pas
été arrêtée par le protocole. Par contre, le même traitement
donné 8 jours plus tard a arrêté la grossesse.
Après cet échec, l'essai
a été interrompu car en outre, il était très difficile de recruter
des patientes.
Une équipe suédoise(11) utilisant
le même protocole à Stockholm et à Hong Kong a arrêté
elle aussi rapidement son essai, ayant eu les mêmes problèmes que l'équipe
de Broussais : grossesse non arrêtée par le protocole mais arrêtée
8 jours plus tard par le même traitement, difficulté de recrutement.
Ces essais posent deux problèmes
:
• un taux d'échec
plus important que lorsque le traitement est donné après un retard de
règles de 10 jours. D. Baird(3) pense que la vie de l'embryon est moins dépendante
à ce stade de la qualité de la muqueuse que lorsque plus tard il y est
largement implanté ;
• la difficulté
à recruter des patientes. Nombre de patientes se disaient intéressées
par l'idée d'une pilule mensuelle mais se récusaient lorsqu'elles réalisaient
qu'il s'agissait d'un avorte ANTIPROGESTéRONE
ET CONTRôLE DES NAISSANCES 281
ment précoce. Il leur était impossible
de supporter l'idée de déclencher un avortement tous les mois. Toutes
les femmes le soulignaient dans les entretiens psychologiques de l'essai Couzinet(10)
et la parole des femmes à Broussais.
Une étude menée par le Professeur Baird(3)
sur l'acceptabilité d'une pilule mensuelle va dans le même sens. En Ecosse,
à CapeTown, à Hong Kong, à Shanghai, partout où les femmes ont
la possibilité de choisir entre les OP qui bloquent l'ovulation et une pilule
mensuelle qui déclenche un avortement, les femmes préfèrent les OP
même si cette méthode est plus contraignante. Par contre, peut-être
cette régulation menstruelle serait-elle mieux acceptée là où
les tests de grossesses ne sont pas disponibles ?
2.4. La contraception d'urgence
Son mode d'action n'est pas très bien connu
: inhibition de l'ovulation, modification de l'endomètre ? La mifépristone
ayant une action sur ces deux actions, il était légitime d'entreprendre
des essais en contraception d'urgence.
Trois essais ont été menés
sur la contraception d'urgence par la Mifépristone.
• Le premier
essai est celui d'A. Glasier en 1992(12). Dans cet essai, l'efficacité de la
mifépristone en contraception post-coïtale et de la méthode de Yuzpe
a été comparée sur 800 femmes ayant des cycles réguliers et
vues dans les 72 heures après un seul rapport non protégé. 402 femmes
reçurent 600 mg de mifépristone et 398 la méthode de Yuzpe.
Parmi les femmes
traitées par la mifépristone il n'y eut aucune grossesse, parmi celles
traitées par la méthode de Yuppie 4 grossesses, alors que statistiquement
d'après la table de Wilcox , 23 grossesses auraient dû survenir dans chaque
groupe.
Seul inconvénient du traitement
par la mifépristone : la survenue des règles fut souvent retardée
de 4 à 63 jours pour 1/3 des patientes, alors qu'avec la méthode de Yuzpe
la grande majorité des femmes avaient leurs règles à temps ou en
avance. Par contre les troubles digestifs furent moindres avec la mifépristone
qu'avec la méthode de Yuzpe (nausées le premier jour du traitement 40
% contre 60 %).
• Le deuxième
essai est celui mené par A. Webb(13) sur 579 femmes. Il comparait l'efficacité
de 600 mg de mifépristone à la 282 E.
AUBéNY méthode
de Yuzpe et à 600 mg de danatrol répété deux fois : 195 patientes
ont reçu 600 mg de mifépristone, 191 la méthode de Yuzpe et 193 le
danatrol.
L'efficacité de la mifépristone fut
là aussi de 100 %. Le seul inconvénient de la mifépristone fut comme
dans l'essai précédent de retarder la date d'apparition des règles.
39 % des femmes eurent un retard de règles d'une semaine en général,
voire 2 semaines parfois, alors que les retards furent de 6 % avec la méthode
de Yuzpe, de 9 % avec le danatrol et n'excédèrent pas 5 jours. Les troubles
digestifs furent bien moindres avec la mifépristone.
• Le troisième
essai, multicentrique, fut mené par l'OMS en 1998 sur 1717 femmes(14), avec
des doses de 10, 50 et 600 mg de mifépristone.
Le taux de succès
fut, quelle que soit la dose utilisée, de 85 %. Mais une analyse plus détaillée
des résultats montre que si l'on considère uniquement le rapport sexuel
pour lequel la mifépristone a été prescrite, le taux de succès
est de 99 % avec toutes les doses.
La tolérance
digestive de la mifépristone pour toutes les doses fut bonne : nausées
17,4 %, vomissements 1,7 %. Sur le plan gynécologique, les retards de règles
furent fréquents. Leur importance était en rapport avec les doses de mifépristone.
Le pourcentage de retards de plus de 7 jours fut de 36 % après 600 mg, de 23
% après 50 mg, de 18 % après 10 mg.
Il semble donc que la mifépristone,
si elle est prise avant l'ovulation, entraîne son blocage, ce qui donne des
retards de règles pouvant aller jusqu'à 6 semaines. Des doses moindres
que celles utilisées dans cet essai pourraient peut-être éviter cet
inconvénient qui peut avoir de sérieuses conséquences (les patientes
croient être en sécurité et ne prennent pas de précaution pendant
ces périodes).
Devant ces résultats un peu décevants,
un essai complémentaire a été mené par l'OMS pour évaluer
plus complètement la mifépristone dans la contraception d'urgence. Il
est actuellement sous presse et doit paraître incessamment.
D'autres antiprogestérones sont
par ailleurs étudiées, en particulier celle du NIH (USA). Une large étude
portant sur 1600 femmes est en cours.
Une efficacité importante de la
mifépristone prise immédiatement après un rapport non protégé
est très intéressante car elle peut permettre d'avoir une méthode
efficace qui pourrait être utilisée ANTIPROGESTéRONE
ET CONTRôLE DES NAISSANCES 283
systématiquement après des rapports
peu fréquents comme contraception systématique.
En effet un deuxième type de demande contraceptive
est en train d'apparaître, lié au développement de la contraception
d'urgence. C'est une demande de contraception non mécanique ne nécessitant
aucune préparation au moment de l'acte sexuel, à utiliser lors du rapport
ou dans les jours qui suivent celui-ci. Cette demande vient de femmes qui, bien
qu'ayant un partenaire régulier, ont des rapports très espacés. Elles
trouvent complètement absurde de prendre ou d'avoir une contraception permanente
«pour rien». Ces femmes dans notre société sont nombreuses :
adolescentes qui ont des amours passionnées mais relativement brèves,
femmes seules, couples séparés géographiquement et qui se retrouvent
pour de courts moments.
Il y a là une demande pressante
qui, satisfaite, pourrait éviter nombre d'IVG.
3. Conclusion
Donc, de très nombreux essais dans le domaine
de la régulation des naissances.
Certains de ces essais sont sur le
point d'aboutir et pourraient donner lieu à des mises sur le marché de
la mifépristone dans des indications précises : contraception d'urgence,
contraception mensuelle après repérage du pic de LH. D'autres demandent
encore des recherches : contraception par prise quotidienne de mifépristone,
soit pour inhiber l'ovulation, soit pour rendre la muqueuse inapte à la nidation.
Ces contraceptions pourraient permettre
aux femmes d'avoir des méthodes supplémentaires pour contrôler leur
fertilité.
Par contre on peut s'interroger pour
savoir si les recherches dans le domaine de l'induction de règles doivent être
poursuivies, cette méthode n'ayant pas la faveur des femmes.
Les différentes recherches sur
les antiprogestérones dans le domaine de la fertilité sont très prometteuses.
Il est grand temps que ces molécules sortent de l'enfermement dans lequel leur
utilisation dans l'IVG les avaient reléguées.
284 E.
AUBéNY 4.
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