C. PELISSIER-LANGBORT

Le nombre d'avortements, en France, reste à peu près stable, même s'il a un peu diminué (180 000 environ).

Les médecins gynécologues ont-ils une responsabilité vis-à-vis de ces chiffres presque constants ?

Quelles femmes n'ont pas accès à la contraception et pourquoi ?

Y a-t-il un réel échec contraceptif ?

Les nouvelles variétés galéniques en matière contraceptive, vont-elles améliorer l'observance des femmes ?

C'est en fait l'enjeu de cette première décennie du XXIe siècle si l'on veut maîtriser ce problème de santé publique. Que savons-nous aujourd'hui et quelles améliorations galéniques existent dans le Futur ?

Que ce soit pour la contraception du Présent ou celle du Futur, le gynécologue doit aujourd'hui et devra demain, choisir une contraception, sûre, fiable, réversible, aisée, qui s'adapte aux préférences de la femme concernée, mais aussi à sa situation gynécologique, à sa parité, à son âge, à sa sexualité et à ses éventuelles pathologies associées.

La pilule oestroprogestative reste encore aujourd'hui la première méthode de contraception et 35 % des femmes l'utilisent en France. Elle demeure très efficace, (indice de Pearl de 0 à 0, 18), d'utilisation aisée et réversible.

Mise au point par Pincus dès 1958, elle a beaucoup évolué, et la dose d'éthinyl-oestradiol qu'elle contient (EE) est de : 50, 40, 35, 30, 20 et 15 gamma. Cet estrogène synthétique, par voie orale, entraîne selon ses doses certains retentissements sur la coagulation et les vaisseaux, sur le métabolisme hépatique. D'où la nécessité d'une baisse considérable de la dose d'Ethinyl oestradiol. Elle n'a été possible que grâce au fort pouvoir antigonadotrope des progestatifs, dérivés de la 19 Nortestostérone de 2e génération (Levonorgestrel), mais surtout de 3e génération (Desogestrel et Gestodène).

En effet, presque toutes les pilules oestroprogestatives sauf 2* qui contiennent aujourd'hui, une progestatif dérivé de la 19 Nortestostérone de la 1ère, 2e ou 3e génération.

Dans la contraception oestroprogestative classique, la dose d'éthinyl oestradiol aidait le progestatif à l'inhibition de l'axe hypothalomo-hypophyso ovarien. 50 gamma d'Ethinyl oestradiol étaient nécessaires avec de fortes doses de progestatifs, qui dérivés de la Testostérone avaient alors un réel effet androgénique.

Pour éviter une trop grande atrophie endométriale et pour éviter une absence d'hémorragie de privation, la dose d'Ethinyl Estradiol ne pouvait être que de 50 gamma, au mieux de 30, avec les progestatifs de 2e génération.

Un équilibre fragile était obtenu.

La diminution trop importante et de l'EE et du Levonorgestrel a conduit à des pilules certes, contraceptives, mais laissant se développer des follicules ovariens de 20 à 25 mm à l'échographie !

L'apparition vers 1990, de progestatifs de 3e génération (Desogestrel), plus actifs à faible dose, plus antigonadotropes, et donc moins androgéniques entraînant une atrophie endométriale moindre, a contribué à faire diminuer la dose d'éthinyl oestradiol à 20 gamma par comprimé avec un équilibre estrogène/progestatif semblable et avec un excellent contrôle du cycle. Et même l'un de ces progestatifs de 3e génération (Gestodène) a permis de réaliser des pilules à 15 gamma d'éthinyl oestradiol : c'est le progestatif qui assure quasiment l'activité anti gonadotrope et l'éthinyl oestradiol n'est là que pour le confort du cycle ou à peu près. Mais pour renforcer l'action inhibitrice, on a prolongé de 3 jours, le traitement habituel : 24 comprimés au lieu de 21. L'équilibre physiologique endométrial est moindre, et aménorrhée et spottings sont plus fréquents.

Autrement dit, avec ces progestatifs Norstéroïdes de 3e génération, il n'est pas possible de diminuer davantage le taux d'EE, sauf à avoir une atrophie endométriale marquée, et une substitution oestrogénique insuffisante.

C'est ce qui explique que le même laboratoire a développé très récemment une association contenant 35 gamma d'ethinyl oestradiol (ce qui est peut-être trop) et un progestatif, voisin de la Spironolactone : la Drospirenone.
(3 mg) progestatifs ayant une action antiminéralocorticoïde modérée qui reste l'un des arguments de cette association. En effet si la pilule oestroprogestative reste la contraception la plus utilisée par les Françaises, et le moyen contraceptif le plus sûr, l'observance n'est pas très bonne, l'abandon fréquent. L'une des causes invoquée est la prise pondérale, bien que tous les travaux entrepris ne le confirme pas. La prise pondérale, la contrainte quotidienne de la prise orale, les craintes sur les risques thromboemboliques des progestatifs de 3e génération, les craintes suscitées par la WHI et la Million Women Study, pour les traitements hormonaux de la ménopause, et leurs impacts sur le risque de cancer du sein, le rôle vasculaire attribué aux oestrogènes par voie orale, expliquent la mauvaise observance, mais aussi la recherche d'autres contraceptions, qui aideraient d'autres femmes. Il est en effet apparu nécessaire, d'assurer à toutes les femmes, mêmes à celles qui sont à l'évidence, plus à risques que d'autres, une contraception efficace et aisée :

- les fumeuses avérées de plus de 35 ans ;

- les obèses, les diabétiques, les hypertendues, les insuffisantes rénales, celles ayant des antécédents familiaux de thrombophilie ou même des antécédents personnels etc.

Or, les seuls produits antigonadotropes, de prise aisée, par voie orale, sont pour l'instant les Progestatifs. En effet, nous ne disposons aujourd'hui que des Agonistes et Antagonistes du Gnrh, qui ne sont pas actifs per os. C'est ainsi que très vite s'est développée la contraception progestative pure.

Les microprogestatifs de 1re génération utilisant des progestatifs Norstéroïdes de 1re et 2e génération, à faible dose, en continu, n'ont théoriquement qu'un effet local sur la glaire, qu'ils rendent inhospitalière aux spermatozoïdes, et sur l'endomètre qu'ils atrophient. En fait, ils inhibent l'axe hypothalamo-hypophyso ovarien, dans 50 % des cas, et entraînent alors une aménorrhée avec hypo-oestrogénie.

FSH et LH ne sont que partiellement freinés dans 40 % des cas, avec comme corollaires la formation de kystes fonctionnels, sur des ovaires dystrophiques, avec hyperoestrogénie. Un seul oubli lève rapidement ce freinage et l'effet anti glaire n'existant plus, une grossesse peut survenir.

Enfin la prise en continu de ces progestatifs entraîne des spottings, par atrophie endométriale avec dilatation des vaisseaux de l'endomètre et l'on insiste aujourd'hui sur le rôle des métalloprotéaases. Ce sont ces métalloprotéases endométriales dont on fait aujourd'hui l'immuno localisation, qui sont de plus en plus étudiées. La maîtrise de ces problèmes de saignements est bien entendu le sujet de recherche de bien nombreux laboratoires.

Récemment, un progestatif de 3e génération (Desogestrel : Cerazette*) a été introduit comme micropilule progestative avec l'AMM pour cette indication. Par rapport aux autres micropilules, il inhibe davantage l'axe hypothalamo hypophyso ovarien, et s'il existe des follicules ovariens de 16 à 22 mm, il n'y a pas de kystes fonctionnels, et il permet une certaine sécrétion oestrogénique résiduelle. Mais les saignements sont identiques. S'il est certainement le Microprogestatif le meilleur chez la femme allaitante, il est difficile à utiliser dans d'autres circonstances que le post-partum en raison des saignements et de la mauvaise maîtrise du cycle.

Quant à la contraception progestative normodosées discontinue, elle est aisée d'utilisation, mais reste franco-française en raison de notre particularisme. Et il n'y a pas eu en France de travaux en double aveugle : « l'évidence based medecine » n'a pas été respectée chez nous une fois de plus.

Les premiers progestatifs prescrits ont été les dérivés 19 Nortestostérone dérivés de la molécule de Testostérone et si le Lynestrenol est le seul progestatif qui a l'AMM pour la contraception, très vite leurs effets délétères sur le poids, le métabolisme glucidique et lipidique, la pression artérielle, les facteurs de coagulation (Lynestrenol) les ont fait abandonner pour d'autres progestatifs, d'autres familles.

En effet, tout comme les Norstéroïdes, les progestatifs dérivés de la 170H progestérone et des 19 Norpregnanes sont anti-gonadotropes. Le mécanisme d'action antigonadotrope a bien été étudié et il a été démontré que l'action hypothalamique et hypophysaire était directe et ne passait pas par les récepteurs aux androgènes. Il n'y a pas d'action ovarienne directe.

Sont des progestatifs antigonadotropes :

- les dérivés de la 170H Progesterone : Acetate de Chlormadinone Luteran* ; Acetate de Cyproterone Androcur* ; Acetate de Medroxyprogesterone (MPA) Medrogestone Colprone*

- les dérivés de la 19 Norprogesterone (Norpregnanes) : Acetate de Nomegestrol Lutenyl* ; Promegestone Surgestone*.

Tous ces progestatifs dérivés de la progestérone sont dénués d'effets délétères, métaboliques, pondéraux, tensionnels et n'ont aucun impact sur la coagulation, à l'exception du Medroxyprogesterone Acetate, non utilisé en France et pour lequel les données sont insuffisantes et contradictoires.

Prescrits 18 à 20 jours sur 30, ils donnent une hémorragie de privation, ont très peu de spottings et on fait la preuve de leur utilité depuis plus de 20 ans, mais ils n'ont pas l'AMM pour cette indication. Mais ces molécules n'existent qu'en France et que dans quelques pays européens. Nous n'avons jamais fait de grandes études. Ainsi dans la Cochrane Review (2000), on ne retrouve aucune étude sur l'efficacité des progestatifs prescrits en antigonadotropes 18 à 21 jours par cycle. Une seule étude randomisée compare un progestatif Norstéroïde, la Norethystérone au stérilet au Levonorgestrel. La conclusion est la suivante : « le traitement progestatif 21 jours par cycle induit une diminution significative de l'abondance des règles ».

N'ayant pas de progestatifs non dérivés des Norstéroïdes, et conscients des effets délétères qu'ils induisent, d'autres pays européens nous ont proposé une contraception progestative locale par :

- les implants ;

- les dispositifs intra utérins avec ou sans hormones ;

- les anneaux vaginaux.

Les implants

En France, le seul implant disponible est l'Implanon*, implanté aisément après apprentissage, en sous cutané, à la face interne du bras. Il s'agit d'un seul bâtonnet (et non plus de 3 comme le avec le Norplant*). Il s'agit d'un progestatif Norsteroïde de 2e génération , le Levonorgestrel, à libération continue et régulière, qui dure 3 ans. Son indice de Pearl est excellent, mais l'aménorrhée secondaire est fréquente. Surtout des saignements irréguliers sont pratiquement inévitables, au moins pendant les premiers mois d'utilisation.

Au point que l'OMS passe en revue en 2002 les mécanismes d'action de ces saignements et les thérapeutiques que l'on peut proposer (M. Hickey, C. d'Arcangues Contraception 2002). Cet excellent mode contraceptif pour l'efficacité et la compliance (puisqu'il ne faut rien faire) est souvent entaché de saignements imprévisibles et de périodes d'aménorrhée. Il est conseillé surtout aux migrantes, aux femmes devant se rendre dans des zones peu sûres, à celles qui ayant un risque vasculaire, qui ont déjà eu une grossesse indésirée, ou plus d'une IVG, aux patientes psychiatriques, et à celles qui préfèrent ne pas avoir de contrainte journalière et acceptent les inconvénients de ce mode de contraception. D'autres implants sont à l'étude avec du Nomegestrol, avec du Nestorone.

Les dispositifs intra-utérins

Il existe de très nombreux dispositifs intra utérins, au cuivre, utilisés en France. L'adjonction de Levonorgestrel, en libération régulière, continue fait du MIRENA* le stérilet progestatif par excellence. S'il est utilisé avec succès dans certains cas de méno métrorragies rebelles voire d'adénomyose, il apporte un contrôle du cycle imparfait, surtout les premiers mois. Il entraîne une aménorrhée persistante dans 60 % des cas. Il peut donner des effets systémiques : acné, séborrhée. Ce stérilet au Levonorgestrel a fait l'objet d'une étude randomisée pour le comparer à une contraception progestative normodosée (Norethysterone) 21 jours. Cette étude montre une efficacité importante des deux traitements dans les mastodynies et les ménométrorragies avec cependant une supériorité significative du traitement normodosé discontinu (Cochrane Review 2000).

Le Fibroplant - Levonorgestrel* vient de réussir son étude pilote. Il est filiforme, flexible, sans armature plastique et devrait s'adapter de ce fait à tous les utérus. Son efficacité contraceptive serait excellente (Wildermeersch D., Serfaty D. et all. Gyn. Obst. Fertil. 2001).

D'autres stérilets sont à l'étude :

- celui au Danazol ;

- celui au Desogestrel (Janssen Cilag).

Des essais sont actuellement réalisés pour envisager la diffusion de progestatifs par des anneaux vaginaux.

Un autre vieil espoir de la contraception est de remplacer l'ethinyl oestradiol par du 17 Béta oestradiol. Si des essais ont été et sont en cours, ils n'ont pas abouti car pour une imprégnation oestrogénique, il faudrait 4 à 6 mg de 17 Béta qui, par voie orale, donneraient les mêmes effets métaboliques.

Quant à la voie parentérale, elle n'a pas abouti jusque là.

Par contre, 2 nouveautés en France gardent l'ethinyl oestradiol et sa stabilité dans la biodisponibilité , pour être administré par voie non orale, en association à un progestatif.

Un patch EVRA* (Janssen Cilag) une fois par semaine. Cette technique pourrait améliorer l'observance. Mais l'on sait déjà qu'avec l'EE l'impact métabolique est le même quelque soit la voie d'administration. Une étude de B.L. Sicat (2001) montre qu'il y a le même contrôle du cycle avec les 20 microgrammes délivrés par le patch, que les 35 gamma apportés par la pilule oestro progestative.

L'étude française doit débuter dans quelques semaines.

Le Nuvaring* est un anneau flexible, transparent dont le diamètre extérieur est de 54 mm et l'épaisseur de 4 mm. Cet anneau en Ethylène Vinyl Acetate (EVA) diffuse 120 mg d'etonorgestrel et 15 g d'ethinyl oestradiol par jour pendant 3 semaines car mis en place par l'utilisatrice, il est retiré une semaine et c'est alors que survient l'hémorragie de privation. Alors que cet anneau donne des taux circulants d'estradiol qui sont de 50 % inférieurs à ceux donnés par une pilule à 30 gamma. Cette association inhibe parfaitement l'ovulation (Timmer 2000). Le contrôle du cycle est excellent. La tolérance clinique, métabolique, tensionnelle et pondérale est satisfaisante.

L'indice de Pearl est à 0,65 (Résultats d'une étude multicentrique - Roumon 2000).

Cet anneau est déjà disponible aux Etats Unis et dans certains pays. Il offre une nouvelle voie contraceptive, sous contrôle de la femme. L'insertion mensuelle sera un plus pour certaines femmes, une impossibilité pour d'autres.

Toutes ces formes galéniques, toutes ces voies permettront peut être à plus de femmes de se responsabiliser et de poursuivre régulièrement leur contraception.

Pour celles qui décidément ne peuvent rien supporter et qui ont déjà des enfants, vient également d'être proposé le système ESSURE qui est un appareil qui, par voie hystéroscopique, en ambulatoire, sans anesthésie générale, permet d'obturer les trompes. Ce système est définitif, irréversible et n'est donc pas à proprement parler une méthode contraceptive, mais un mode de stérilisation ambulatoire.

« Un enfant si je veux, quand je veux... »
c'est peut-être... pour demain ?

Bibliographie

[1]   Pelissier-Langbort C. : La Contracteption in Guide Pratique de Gynécologie, 2ème édition, Masson V - 57-81

[2]   Serfaty D. : La Contraception - Doin Ed. 1992

[3]   Kuttenn F, Moufarague A., Mauvais-Jarvis P. : Bases Hormonales de la Contraception Progestative Discontinue - Nouvelle Presse Med. 1977 , 6 , 1649-1672

[4]   Pelissier C., Basdevant A., Conard J et all : Administration prolongée d'Acetate de Chlormadinone. Effets métaboliques, tensionnels et hormonaux - Gynécologie 1991, 42 (2) 79-86

[5]   Pelissier-Langbort C. : Actualités de la Contraception Progestative - Gynécologie Internationale, 2000 , 9, 21-22

[6]   Couzinet B, Young Y., Brailly S. et Schaison G. : The antigonadotropic activity of progestins 19 Nortesterone and 19 Norprogesterone derivatives is not mediated through the Androgen Receptor - JCEM, 1996, 81, 4218-4223.

[7]   Couzinet B, Young Y. et Schaison G. : The antigonadotropic activity of a 19 Norprogesterone derivative is exerted both the hypothalamus and levels in women - JCEM, 1999, 84, 4191-4198

[8]   Young Y., Brailly B., Chassard D., Chanson P. : Activité antigonadotrope du chlormadinone Acetate - Revue du Praticien, Gynécologie-Obstétrique, 2000, 40, 33-39.

[9]   Jamin C., Zartarian M., Colau J.C. : Le Nomegestrol Acetate n'altère pas les modifications des lipides, lipoprotéines, apoprotéines, Lp A et homocystéine - Rev. Gynec. Obst., 1996, 4, 273-278.

[10]   Lethaly A., Irvine G, Cameron I. : Cyclical progesterons for eavy menstrual bleeding - Cochrane Data Base Syst. Rev. 2000, CD00, 10-16

[11]   Jamin C. : 10-20 ou 30 gamma d'ethinyloestradiol - Réalités en Gynécologie-Obstétrique, 2003, 84, 39-42

[12]   Wildemeersch D. , Serfaty D. and all : L'implant Contraceptif intra-utérin sans armature - Gynécol. Obst. Fertil., 2001, 29, 549-564

[13]   Serfaty D. : Anneaux vaginaux contraceptifs. Place du Nuvaring* : 5th congress of the European Society of Gynécology, Rhodes, oct. 9.11th 2003, Abstract 43.

[14]   Rumen FJME and all : Efficacy, tolerability and acceptability of a novel contraceptive vaginal ring realeascing etonorgestrel and ethinyl oestradiol - Human Reproduc., 2001, 16, 469-475

[15]   Sicat B.L. : Orthoevra : a new contraceptive patch - Pharmacotherapy 2003, 23, 472-480.

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* l'une n'a pas l'AMM pour la contraception et contient la Cyprotérone Acétate dérivé 170H progestérone ; l'autre, la Drospirenone, voisin de la Spironolactone.

   LES CONTRACEPTIONS : PRéSENT ET FUTUR - LES NOUVEAUTéS GALéNIQUES   349

350   C. PéLISSIER-LANGBORT

   LES CONTRACEPTIONS : PRéSENT ET FUTUR - LES NOUVEAUTéS GALéNIQUES   351

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   LES CONTRACEPTIONS : PRéSENT ET FUTUR - LES NOUVEAUTéS GALéNIQUES   353

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