Marianne BUHLER Danièle HASSOUN

INTRODUCTION

L' os est une structure en perpétuel renouvellement. Le tissu osseux se présente sous deux aspects: os cortical et os trabéculaire.

L' os spongieux ou trabéculaire est présent dans les extrémités des os longs et dans les corps vertébraux. Il se renouvelle 5 fois plus rapidement que l' os cortical, mais il est moins abondant quantitativement.
C' est pour cette raison que l' ostéoporose survient essentiellement dans les sites où l'os trabéculaire est important, c' est à dire au niveau du rachis, de la hanche et de l' avant bras.

L' os cortical occupe la périphérie des os longs, les os courts et les os plats.

Les vertèbres sont formées de 50% d' os trabéculaire et de 50% d' os cortical. Le col du fémur contient 70% d'os cortical.

L'os est constitué d' une matrice extra- cellulaire synthétisée par les Ostéoblastes et résorbée par les Ostéoclastes.

I - Le "Turn over " osseux ou Remodelage

On ne peut comprendre le processus menant à l ' ostéoporose qu 'en comprenant que l' os est un tissu en constant renouvellement. De la naissance à la mort l' humain fabrique et détruit en même temps son os.

Si la fabrication est supérieure à la destruction , le bilan est positif; sinon une ostéopénie progressive va mener à l 'ostéoporose.
La détermination dans le sang et l'urine des composants de la matrice osseuse permet de quantifier la formation et la résorption osseuse.

Chez l 'adulte un cycle de remodelage comprend une phase de résorption osseuse d' une durée d' une à deux semaines suivie d 'une phase de formation d' une durée d 'environ 2,5 mois. Le principal déterminant du rythme du renouvellement osseux est la fréquence d 'activation des sites de remodelage:

L' activation correspond à la différenciation des Ostéoclastes qui vont résorber l'ancien os: une lacune se forme .Puis la phase de reconstruction arrive : les Ostéoblastes colonisent la lacune de résorption et vont la remplir d ' un os nouvellement formé.

Le cycle entier dure environ 3 mois : 15 jours de destruction et 6 semaines de formation.

Le passage de la phase d ' activation des Ostéoclastes puis de l' inversion du système vers l 'activation des Ostéoblastes s' exerce par le relargage , lors de la résorption de facteurs de croissance stockés dans la matrice osseuse qui vont stimuler les Ostéoblastes, les faire proliférer et combler les lacunes par l 'apport d' une matrice nouvellement formée.

L'équilibre entre Résorption et Construction est régulé par:

- les cellules osseuses,
- les hormones circulantes,
- les facteurs de croissances locaux,
- les contraintes mécaniques.

La résultante en est l' équilibre osseux entre la quantité d' os formé et la quantité d 'os résorbé:

c' est la Balance osseuse

II - LES ACTEURS DU TURN OVER

3 types de contrôle s' exercent sur l' os:

1- les hormones sexuelles
2- les hormones régulant le calcium
3 - les facteurs de croissances

1 LES STÉROÏDES SEXUELS

A. LES ESTROGÈNES

La découverte des récepteurs à estradiol dans les tissus osseux est un fait avéré (1)
Le rôle de l' estradiol est de contrôler le métabolisme osseux en maintenant une balance entre les Ostéoblastes qui synthétisent la matrice osseuse et les Ostéoclastes qui se chargent de résorber l' os existant.

Les estrogènes sont avant tout des inhibiteurs de la résorption : le mécanisme qui semble le plus important actuellement est l' inhibition de la synthèse de l' interleukine 6 (IL6), principale cytokine impliquée dans l' activation de la résorption.

L' effet des .estrogènes sur la formation de l' os est encore mal connu.

Les estrogènes combattent efficacement la perte osseuse due à la carence hormonale:
une carence en Estrogène va augmenter le nombre d' Ostéoclastes et leur activité : ils sont capable de perforer les travées osseuses : une hyper résorption suit la carence en estrogène.

La découverte de récepteurs aux estrogènes sur les Ostéoblastes (2) et la démonstration que certaines cytokines telle l' IL6 produite par les ostéoblastes provoquaient l' augmentation du recrutement ostéoclastiques en cas de carence en estrogène a permis de démontrer le rôle des estrogènes dans l' équilibre du remodelage osseux.

B. LES ANTIESTROGENES

Les agonistes partiels tel le Tamoxifène et surtout le Raloxifène ont une action positive sur l' os.
On les appelle les "SERM":ou Selective Estrogen Receptor Modulator (3)

Ce sont des substances agissant sur certains récepteurs aux estrogènes et qui en modulent les réponses;
.Ils sont "estrogen like sur certains tissus et anti estrogène sur d' autre.

Le Raloxifène agit comme agoniste sur l' os, les lipides et comme antagoniste sur le sein et l' endomètre. Il prévient donc la perte osseuse post ménopausique sans avoir à priori les effets prolifératifs des estrogènes et même du Tamoxifène sur l' endomètre.

In vitro le Raloxifène entre en compétition avec les Récepteur aux Estrogènes (RE) en combattant l' activation des gènes contenant ces récepteurs (EREs:Estrogen Response Element ) et agit par le biais des RREs (raloxifène response element ) qui activent l' expression des autres réponses telles l' activation d' un TGF ( Transforming Growth Factor): ce facteur de croissance est impliqué dans la régulation des ostéoclastes et de la résorption osseuse.

Cette activation se fait par une autre voie de régulation spécifique: il existe sur l' ADN des sites de liaisons particulier: le TGF beta 3 par exemple contient des RREs et pas de EREs.

Ces "SERM" sont sûrement une voie d'avenir particulièrement intéressante en thérapeutique.

C. LA PROGESTÉRONE

Il existe des récepteurs à la progestérone dans les ostéoblastes et les ostéoclastes. Les récepteurs des ostéoblastes sont induits par les estrogènes.

En post ménopause sans traitement estrogènique , les progestatifs semblent inactifs. De même les femmes sous macroprogestatifs sans imprégnation suffisante en estrogène ont une baisse de leur densité osseuse; (4)
La conversion partielle de certains progestatifs en dérivés estrogèniques pourraient à l' inverse expliquer certains effets positifs.

D. LES ANDROGÈNES

Il existe peu d' études sur le rôle des androgènes sur l' os. Chez l' homme un hypogonadisme provoque une ostéoporose. .C' est par le biais de la conversion des androgènes en estrogène par le système enzymatique de l'aromatisation et aussi probablement directement par la voie de la 5 alpha réductase que la testostérone et la dihydrotéstostérone jouent leur rôle.

Un homme de 70 ans a plus d' estrogènes circulant grâce à la conversion périphérique de ses androgènes qu' une femme du même âge sans traitement hormonal substitutif.

2. LES HORMONES REGULANT LE CALCIUM.

A . LA CALCITONINE.

C' est une hormone peptidique sécrétée par les cellules C de la thyroïde. Elle est hypocalcémiante et donc mobilise le calcium circulant pour qu'il agisse directement sur les ostéoclastes et diminue la résorption osseuse.
Les cellules thyroïdiennes contiennent des récepteurs aux estrogènes, et en cas de carence estrogènique la réserve en calcitonine va diminuer.

Son action thérapeutique est importante mais transitoire.

La Calcitonine est antagoniste de la PTH.

B . LA PARATHORMONE (PTH)

Hormone polypeptidique, elle est sécrétée par les glandes parathyroides.
Elle a une action catabolique sur l' os et augmente considérablement le nombre d' ostéoclastes présents le long de l'os:
-elle induit une ostéolyse,qui en libérant le calcium osseux va élever la calcémie et freiner alors la sécrétion de PTH. .On ne connaît pas actuellement par quel mécanisme elle agit car on n' a pas à ce jour mis en évidence des récepteurs à la PTH sur les ostéoclastes

La PTH est donc hypercalcémiante et sera sécrétée en cas d' hypocalcémie, via la régulation de l' absorption intestinale du calcium.

Avec le vieillissement, le rein fonctionne mal, la concentration de vitamine D dans le sang diminue, ce qui va provoquer une diminution de l' absorption intestinale du calcium et donc une hypocalcémie qui va stimuler la sécrétion de PTH.

C. LA VITAMINE D

De structure stéroidienne la Vitamine D peut être synthétisée par l' organisme (Vitamine D3 ) ou apportée par l' alimentation (Vitamine D2).

L a présence de récepteurs de la 1,25 dihydro-vitamine D3 sur les Ostéoblastes suggère que ce métabolite actif agit directement sur l' os

En cas de carence en vitamine D le taux de ses métabolites vont diminuer et vont provoquer une baisse de l' absorption intestinale du calcium, ce qui va donc augmenter le taux circulant de la PTH. L' activité ostéoclastique est alors accrue la balance osseuse est négative :il s' ensuit une perte osseuse.

3 -LES FACTEURS DE CROISSANCES.

L' activité de formation osseuse est régulée par des facteurs de croissance et plus accessoirement par les cytokines. Ces facteurs de croissances sont synthétisées par les cellules de la lignées Ostéoblastiques. Elles proviennent des cellules souches hématopoiétiques

De nombreux facteurs de croissance actifs sur les cellules osseuses sont présents dans la matrice osseuse: elles servent de réservoir à ces facteurs qui sont ainsi protégés de la protéolyse enzymatique, les IGF en particulier:(5)

Ils sont synthétisés par les Ostéoblastes et stimulent la différenciation de ces cellules.
La production des IGF est régulée par l' hormone de croissance, la PTH, les estrogènes et les androgènes.
La PTH et les estrogènes stimulent la synthèse de TGF (Transforming Growth Factor)

Les cytokines elles ,augmentent le recrutement des Ostéoclastes:
L' Interleukine 1 (IL1) augmente le recrutement ostéoclastique à des concentrations extrêmement faibles.

L' Interleukine 6 (IL 6),produite en grande quantité par les Ostéoblastes a un rôle prolifératif sur les précurseurs des Ostéoclastes.

Une hypersécrétion d' IL6 pourrait être responsable de la perte osseuse post ménopausique et aussi de l' ostéolyse observé au cours du myélome.

III - LA REGULATION DU TURN OVER A LA MENOPAUSE.

Au cours du vieillissement et de manière exagérée lors de l' ostéoporose,la balance osseuse devient négative. Les mécanismes sont différent en fonction des enveloppes osseuses .
L' activité ostéoclastiques augmente plus que l'activité ostéoclastique ,l'augmentation du turn over osseux est responsable de perforation des travées de l' os spongieux entraînant une fragilité osseuse.
Les facteurs qui entrent en jeu sont les facteurs endocriniens et des facteurs locaux.

1 -LES FACTEURS ENDOCRINIENS

Avec le vieillissement la balance calcique se négative: ceci est due à l' altération de la fonction rénale , la diminution de la vitamine D par carence d' apport et de synthèse et la diminution des apports calciques. Tout ceci provoque une augmentation du taux de PTH.
La PTH va donc mobiliser le calcium osseux pour maintenir la calcémie. En cas d' apport exogène de calcium et de vitamine D, une diminution du taux de PTH va survenir.

La carence en Estrogène est aussi responsable d' un accroissement de la résorption osseuse, d' une diminution de la réabsorption tubulaire du calcium ;si le taux de PTH est inchangé, il existe une modification de sa sensibilité et en particulier une réduction de l' amplitude des pulses de PTH.

Les femmes ménopausées ont donc par définition, un déficit en estrogéne, et de façon fréquente en calcium et vitamine D.
La réponse à l' apport en estrogène dépend du taux de 1,25 ( OH )D3 qui s' il est insuffisant peut expliquer peut -être certaine résistance au traitement estrogénique

2- LES FACTEURS LOCAUX

Ils sont les intermédiaires de l' action des facteurs endocriniens:

- l' augmentation de la PTH augmente la résorption en stimulant la synthèse par les Ostéoblastes de facteurs capables d' augmenter la résorption tels l' IL6
ils sont aussi l' intermédiaire de l' action des estrogènes au niveau du tissu osseux:

- une carence en estrogène :

- libère des facteurs de croissance capables de stimuler la résorption
- augmente la production de cytokines;

tous ces facteurs vont augmenter la production d'IL1 et d' IL6.

Les facteurs locaux sont aussi impliqués dans la diminution de synthèse ostéoblastique. Ils contribuent à l' amincissement des travées et à la perte osseuse du vieillissement ;les ostéoblastes des sujets âgés répondent moins bien aux différents facteurs de croissance que les ostéoblastes des sujets jeunes.

CONCLUSIONS

L ostéoporose dont la dernière définition de l' OMS est un score inférieur à - 2,5 DS de la valeur maximale de la masse osseuse calculée chez un adulte jeune est un problème de santé publique tant par la proportion croissante de femmes atteintes que par les répercussions sur la qualité de vie des patients;

L'ostéoporose résulte donc d' un déséquilibre entre formation et résorption osseuse.

De nombreux facteurs interviennent donc dans cette régulation :le métabolisme phospho - calcique qui dépend de 3 hormones:
PTH,
calcitonine
et vitamine D.

La carence en estrogène en augmentant entre autre la sensibilité de la sécrétion de PTH joue un rôle important, de même la synthèse d'IGF et de TGF est modulée par les estrogènes .

Des facteurs locaux impliquant facteurs de croissance et cytokines agissent sur la différenciation des ostéoclastes ainsi que sur la formation osseuse.
Ils ne sont pas spécifiques du tissu osseux et donc peuvent aussi agir sur d' autres organes.

BIBLIOGRAPHIE

(1)- INSERM : Ostéoporose, stratégie de prévention et de traitement. ed Inserm 1996
(2)-ERNST M,HEATH JK, et coll .Evidence for a direct effect of oestrogen on bone
cell in vitro.J .Steroid Biochem 1989,34:279-284
(3).Genazzani : FIGO August 1997 Copenhagen
(4) Ettinger B An update for the obstetrician - gynecologist on advances in the diagnosis,prevention,and treatment of postmenopausal osteoporosis. Curr Op Obst Gynecol 1993,5,398-403
(5) SUDAT, TAKAHASHI N,MARTIN TJ. Modulation of osteoclast differenciation;Endocrine Rev 1992,13 :66-80

QCM

Les estrogénes :

a- sont hypocalcémiant (F)
b- inhibent la synthèse d' IL 6 (V)
c- une carence en estrogène diminue la réabsorption de calcium par le rein (V)
d- une carence en estrogène augmente le taux de PTH

La PTH :

a- est hypercalcémiante (V)
b- réduit la résorption osseuse (F)
c- est modulée par la vitamine D (V)

Le Raloxifène

a- est un antiestrogène (V)
b- a la même action que le Tamoxifène sur l' utérus (F)
c- est "estrogen like" sur l'os (V)
d- est un SERM (V)