Dépistage de la trisomie 21 : Tests successifs ou tests sequentiels ?

JP Bernard ,MV Senat, Y Ville

CHI Poissy Saint Germain

Introduction
Historiquement le premier facteur de risque de trisomie 21qui a été reconnu a été l’âge maternel. Plus l’âge de la patiente est âgé plus ce risque augmente. Dans les années 70 une première stratégie de dépistage basé uniquement sur l’âge maternel a été initialisée dans plusieurs pays . Basé sur des critères économiques il a été proposé que 5 % des patientes bénéficient d’une amniocentèse, et un âge seuil a été fixé entre 35 et 38 ans selon les pays. Cette politique entraîne un taux de détection de l’ordre de 25 % car l’âge moyen des femmes qui accouchent est en France voisin de 28 ans. Les femmes jeunes ont individuellement moins de risque de concevoir un enfant trisomique , mais elles sont tellement plus nombreuses ……que 75 % des enfants trisomiques naissent de mères âgées de moins de 38 ans.

C’est pourquoi d’autres stratégies de dépistage ont été développées, et notamment le dépistage par les marqueurs biochimiques dans le sérum maternel qui est le premier à avoir été mis en place. En effet, un certain nombre d’études ont montré que le dosage de marqueurs biochimiques dans le sérum maternel entre 14 et 17 semaines d’aménorrhée pouvait être utile pour identifier des grossesses affectées par la trisomie 21. Le risque lié à l’âge maternel combiné au dosage sérique de la fraction libre de la b hCG (b hCG libre) et de l’ µ fœto-protéine (AFP) ou de la b hCG totale, de l’ µ fœto-protéine (AFP), et de l’œstriol non conjugué (E3) constituent actuellement les 2 tests de dépistage les plus performants(1).
Parallèlement à cette stratégie de dépistage par les marqueurs sériques, l’échographie du premier trimestre de la grossesse (entre 11et 14 SA) s’est imposée comme un test de dépistage de la trisomie 21 performant par la mesure de la clarté nucale (2). En effet, en cas de clarté nucale augmentée, le risque de trisomie 21 est considérablement accru. En utilisant un calcul de risque tenant compte de l’âge maternel , de la clarté nucale, des antécédents d’aneuploidies au cours d’une grossesse indexe et en utilisant le seuil de risque de 1/300 on obtient une sensibilité de 75 à 85% pour un taux de faux-positifs de 5%.
Ces progrès significatifs dans notre aptitude à sélectionner des populations à risque de trisomie 21 ont cependant un effet pervers : un certain nombre d’institutions ou de médecins, ne se forgent pas une politique de dépistage . Croyant répondre à l’obligation de moyen ils font passer la population au travers de tamis successifs qui retiennent chacun 5% de la population. L’âge puis la nuque, puis les marqueurs sériques maternels puis l’échographie morphologique. La prévalence des anomalies chromosomiques baissant à chaque « filtre » la valeur prédictive positive des test s’abaissent lorsqu’ils surviennent en deuxième troisième voire quatrième rang.: ces dépistages sont appelés successifs .
On peut utiliser plus rationnellement les tests de façon séquentielle, c’est à dire que l’on va faire rentrer la patiente dans un nouveau test non pas comme dans la méthode précédente en utilisant au départ toujours le risque initial lié à l’âge, mais en la faisant rentrer dans chaque nouveau test avec le risque qui a été calculé à l’issue du test précédent. Cette méthode à l’avantage d’être plus économe en gestes invasifs puisque les taux de faux positifs ne vont plus s’additionner. Par contre elle présente un défaut structurel puisqu’il n’est pas logique d’attendre que tous les tests soient effectués pour informer la patiente , et qu’un certain nombre de patientes seront prélevées lors des tests intermédiaires quand celui ci fait apparaître une risque très élevé. On fera moins de gestes mais on est incapable de prévoir et de maîtriser leur nombre.
Les dépistages successifs, s ‘apparentent pour les patientes à une véritable course d’obstacles , le fœtus passant son examen de la trisomie tous les mois jusqu'à 4 mois de grossesse ! Les dépistages séquentiels s’apparentent eux à un conduite « le nez sur le compteur » dont on sait qu’elle aboutit souvent à un accident.
Il est nécessaire en 2OO1 de considérer que les couples doivent pouvoir accéder au premier trimestre à un véritable conseil génétique, ou seront pris en compte les facteurs les plus fortement liés à ce risque : L’âge maternel, un antécédent de trisomie, la mesure de la clarté nucale et les marqueurs sériques. Ceux ci ne sont pour l’instant disponibles en France qu’au cours du deuxième trimestre, ce qui interdit cette démarche en seul temps. Mais plusieurs études ont montrées (3-10) que les marqueurs sériques du premier trimestre (PAPPA et HCG libre) font pratiquement jeu égal avec les marqueurs du deuxième trimestre. Leur utilisation n’entraîne ni perte de chances, ni prise de risque.

En utilisant un algorithme de risque intégrant âge maternel et antécédents d’aneuploidie, âge gestationnel, mesure échographique de la clarté nucale, PAPP-A et fraction libre de la b hCG,il a été possible d’obtenir un taux de détection de 90% pour un taux de faux-positifs de 5%; ou un taux de détection de 80% pour un taux de faux-positifs réduit à 1 à 2%. Le dépistage au premier trimestre présente également l’avantage de permettre la réalisation du caryotype par biopsie de trophoblaste, technique rapide et fiable. Elle permet de réaliser un caryotype fœtal dès 11SA avec un résultat d’examen direct en quelques jours et une confirmation par cultures cellulaires obtenues en 10 jours
Les avantages potentiels d’un dépistage aussi précoce sont clairs: réduction des traumatismes psychologiques et physiques liés à l’interruption médicale de grossesse tardive en cas de trisomie 21, réduction des coûts thérapeutiques à la fois par la réduction du nombre d’amniocentèses générées par le dépistage et donc également par la réduction du nombre de fausses-couches induites

Références

(1). Wald NJ, Cuckle HS, Densem JW, Nanchahal K, Royston P, Chard T, Haddow JE, Knight GJ, Palomaki GE, Canick JA. Maternal serum screening for Down’s syndrome in early pregnancy. B.M.J. 1988; 297: 883-7

(2). Snijders RJ, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal-translucency thickness at 10-14 weeks of gestation. Fetal Medicine Foundation First Trimester Screening Group [see comments]. Lancet 1998 ;352 :343-6.

(3). Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Williams J, Miller WA, Johnson A. Screening of maternal serum for fetal Down's syndrome in the first trimester. N Engl J Med 1998;338:955-61.

(4). Macri JN, Spencer K, Aitken DA, Garver K, Buchanan PD, Muller F, Boué A. First-trimester free b hCG screening for Down Syndrome. Prenatal Diagnosis,1993; vol.13: 557-562

(5). K.Spencer, J.N.Macri, D.A.Aitken, J.M.Connor. Free b hCG as first-trimester marker for fetal trisomy. Lancet 1992; 13: 1480

6). Spencer K, Macri JN, Aitken DA, Connor JM. Free b -hCG as first-trimester marker for fetal trisomy. Lancet 1992; 13: 1480

(7) . Wald NJ, Kennard A, Hackshaw AK. First trimester serum screening for Down’s Syndome. Prenatal Diagnosis 1995; 15: 1227-40

(8). Hurley PA, Ward RHT, Teisner B, Iles RK, Lucas M, Grudzinskas JG. Serum PAPP-A measurements in first-trimester screening for Down syndrome. Prenatal diagnosis, 1993; 13, 903-908

(9) . Brambati B, Macintosh MC, Teisner B, Maguiness S, Shrimanker K, Lanzani A, Bonacchi I, Tului L, Chard T, Grudzinskas JG. Low maternal serum levels of pregnancy associated plasma protein A (PAPP-A) in the first trimester in association with abnormal fetal karyotype. Br.J.Obstet.Gynecol. 1993; 100, 324-326

(10). Aitken DA, Wallace EM,.Crossley JA, et al. Dimeic inhibin A as a marker for Down’s Syndome in early pregnancy. N Engl J Med1996; 334: 1231-6