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Titre: Suivi prospectif de 758 enfants nés apres FIV ou ICSI de janvier 1998 à juin 1999
Année: 2001
Auteurs: - Cohen-Bacrie P.
Spécialité: Gynécologie
Theme: AMP

SUIVI PROSPECTIF DE 758 ENFANTS NES APRES FIV OU ICSI DE JANVIER 1998 A JUIN 1999

A.BONSEMBIANTE1, A.HAZOUT2, F.X. AUBRIOT3, P. COHEN-BACRIE1,
A.LE MEUR1, M.DUMONT HASSAN1,2,3, A.M. JUNCA1,2, C.RAMOGIDA4

1.Laboratoire d’Eylau – 55 rue Saint Didier, 75116 PARIS
2.Clinique La Muette – 46 rue Nicolo, 75116 PARIS
3.Clinique Pierre Cherest – 5 rue Pierre Cherest, 92200 NEUILLY SUR SEINE
4.Follow up – 920 chemin du Pré Seigneur, 78670 VILLENNES SUR POISSY

Les techniques d’aide médicale à la procréation ont connu un essor considérable durant ces deux dernières décennies. Depuis la naissance de Louise Brown, en 1978 puis d’Amandine en 1982, de nombreux enfants ont vu le jour notamment, grâce à la fécondation in vitro et à la micro-injection. Cependant ces dernières techniques et notamment l’ICSI font craindre l’existence de risques qui pourraient éventuellement atteindre les enfants ainsi conçus. De ce fait la nécessité de suivre des enfants nés après FIV ou ICSI s’est imposée.
Les premiers résultats du suivi d’une cohorte d’enfants nés après fécondation in vitro et/ou après micro-injection intra-cytoplasmique font l’objet de cette étude prospective réalisée de janvier 1998 à juin 1999.
Les objectifs de cette étude étaient doubles : d’une part d’exposer les résultats d’un suivi non médical des enfants nés par AMP, avec les contraintes et restrictions liées au secret médical entourant ce mode de conception et liées à la Commission Nationale d’Informatique et Liberté ; et d’autre part d’évaluer le développement des enfants ainsi conçus afin de mettre en évidence d’éventuelles conséquences bénéfiques ou néfastes de leur mode de conception sur leur évolution.

A) La population étudiée
La population étudiée concerne les enfants nés de janvier 1998 à juin 1999 après conception par FIV et/ou ICSI réalisée au sein des unités d’AMP du laboratoire d’Eylau (Clinique de la Muette et Clinique Pierre Cherest). Pendant cette même période un total de 1420 enfants sont nés dans ces unités, 667 par FIV et 753 par ICSI, les différents paramètres à la naissance de ces nouveaux nés sont connus, mais ne font pas l’objet de cette étude en raison du délai entre l’accouchement et l’envoi des questionnaires.
Le consentement écrit des parents a préalablement été obtenu au moment du transfert des embryons.
Sur l’ensemble des 1473 couples contactés (patientes ayant un dosage de ß HCG positif et un sac embryonnaire à l’échographie), 833 (56.5%) ont accepté d’emblée de participer à l’étude, 145 (9.8%) ont refusé leur participation. En absence de réponse et après relance téléphonique ou écrite de la part de la Société Follow-up, 285 (19.3%) parents ont accepté et leurs dossiers sont en cours d’évaluation (63 premiers questionnaires ont déjà été renvoyés par les parents), soit un total de participation de 1118 couples (75.8%).
210 (14.2%) patientes ont fait une fausse couche spontanée.
Ainsi les informations sur 599 grossesses évolutives ont pu être recueillies et analysées pour ce travail dans la période du 1er janvier 1998 au 30 juin 1999.
L’analyse porte sur les 758 enfants nés vivants après FIV et ICSI, elle n’inclue pas les six décès in utero, ni le décès de cause indéterminée de la petite fille six jours après sa naissance.

B) LA REALISATION DU SUIVI

Le suivi des enfants est prospectif, non médical et personnalisé et réalisée par la Société Follow-up, mandatée pour ce travail par le laboratoire d’Eylau, après accord des Autorités de Tutelle et des cliniciens des deux unités d’AMP . Pour les années 1998 et 1999 un total de 1897 couples ont été contactés, le devenir des grossesses n’est connu que pour les couples durant la période de janvier 1998 à juin 1999.
Une fois la grossesse objectivée à l’échographie, les patientes ayant consenti au suivi sont contactées par téléphone au 3ème mois et au 7ème mois de grossesse. Les informations sur les enfants sont recueillies juste après l’accouchement, et dans les mois qui suivent.
Après l’accouchement, les mères sont contactées par téléphone au 1er mois puis aux 9ème et 12ème mois. Parallèlement, un questionnaire leur est envoyé à 1 mois, 4 mois, 9 mois puis 12 mois après la naissance. La réalisation des questionnaires s’est basée sur les données du carnet de santé. En cas de problème signalé par les parents, et avec leur accord, un contact téléphonique avec le médecin traitant de l’enfant pour avis spécialisé a parfois été nécessaire. A tout moment du suivi, les parents étaient en droit de demander l’arrêt des investigations.

RESULTATS

Depuis la mise en place du suivi, aucun enfant n’a à ce jour été perdu de vue. Des réponses aux questionnaires n°1 (1er mois) ont été obtenues pour tous les enfants. Compte tenu des naissances étalées sur 18 mois, des questionnaires n°2 (4ème mois) ont été reçus pour 610 enfants, des questionnaires n°3 (9ème mois) pour 357 enfants et des questionnaires n°4 (12ème mois) pour 11 enfants. Les autres questionnaires sont en cours d’évaluation ou à venir.

A) Démographie

Des 758 enfants inclus dans l’étude, 757 sont toujours vivants au 30 juin 1999. Une petite fille née d’une grossesse gémellaire après ICSI est décédée six jours après sa naissance sans cause déterminée rapportée.
Le sexe ratio est de 1, avec 381 filles pour 377 garçons.
356 enfants sont nés après FIV, 402 après ICSI. Les grossesses gémellaires représentent 26% de la totalité des grossesses, les grossesses triples 0,6%. Parmi les 758 enfants nés vivants, 438 (57,8% des enfants) sont issus de grossesses simples, 310 enfants (40,9%) de grossesses gémellaires, et 10 enfants (1,3%) de grossesses triples.

B) Terme de la grossesse

Nous ne disposons pas à ce jour des informations nécessaires sur l’ensemble des grossesses pour un étude approfondie des complications obstétricales (prématurité, hypotrophie). Cependant sur l’ensemble des 758 dossiers, on notera que les parents ont signalés d’eux-mêmes 20 enfants nés prématurément dont 14 sont des jumeaux, et que la majorité de ces prématurés sont issus de grossesses après ICSI.

C) Poids et taille

Le poids et la taille de l’enfant sont demandés dans chacun des 4 questionnaires. Les différents poids et taille à 1 mois, 4 mois, 9 mois et 12 mois sont rapportés sous forme de graphiques (graphiques n°1 à 12). On précisera qu’il est apparu un biais pour le questionnaire n°1, car certains parents ont donné le poids de naissance, et d’autres le poids à un mois, ainsi les valeurs obtenues d’après le questionnaire n°1 sont à considérer sur un mois de vie.

D) Anomalies genetiques

La réalisation d’une amniocentèse lors des grossesses issues d’ICSI ou de FIV n’est pas réalisée de manière systématique en dehors des couples à risque et de ceux qui désirent spontanément la réaliser. Nous ne disposons donc pas de données suffisantes permettant une étude des anomalies génétiques chez les enfants suivis. Néanmoins sur l’ensemble des enfants aucune anomalie génétique n’a à ce jour été signalée.


E) Malformations organiques

Les malformations organiques sont rapportées par les parents lors du questionnaire du 1er mois ou du 4ème mois. Elles ont été découvertes spontanément sans démarche de dépistage systématique. Elles sont listées dans le tableau ci-joint. Le classement des malformations considérées comme mineures ou majeures a été fait en fonction des différents classements publiés dans la littérature et après l’avis des pédiatres des enfants.

Ainsi 21 enfants présentent au moins une malformation organique soit 2,7%. Un enfant présente deux malformations majeures. En tout 12 enfants présentent au moins une malformation majeure soit 1,58% et 9 enfants, une malformation mineure soit 1,2%.

MALFORMATIONS

NOMBRE D’ENFANTS (n=21)

MAJEURES

Bifidité pyélique

2

Hypospade

2

CIA

2

CIV

1

Tétralogie de Fallot

1

Sténose de l’artère pulmonaire

1

Arthrogrypose

1

Pied bot

1

Fente labiale

1

Syndrome de Goldenhar

1

MINEURES

Dilatation rénale

1

Dysplasie de hanche

1

Hernie ombilicale modérée

3

Hernie inguinale

4

Total

22


Le classement des malformations retrouvées en fonction de l’origine de la grossesse FIV ou ICSI, ne met pas en évidence d’augmentation de la fréquence des malformations organiques chez les enfants nés après ICSI comparativement à ceux nés après FIV (Cf. tableau ci-dessous).

MALFORMATIONS

ICSI
(n=402)

FIV
(n=356)

p (Test chi2)

MAJEURES

Bifidité pyélique

0

2

Hypospade

1

1

CIA

2

0

CIV

0

1

Tétralogie de Fallot

0

1

Sténose de l’artère pulmonaire

1

0

Arthrogrypose

0

1

Pied bot

0

1

Fente labiale

0

1

Syndrome de Goldenhar

1

0

Sous-total

5 (1,24%)

8 (2,24%)

0,296 NS

MINEURES

Dilatation rénale

0

1

Dysplasie de hanche

1

0

Hernie ombilicale

3

0

Hernie inguinale

3

1

Sous-total

7 (1,74%)

2 (0,56%)

0,139 NS

TOTAL

12 (2,98%)

10 (2,81%)

O,888 NS


F) Développement psychomoteur

Les questionnaires à 4 mois, 9 mois et 12 mois interrogent les parents sur le développement psychomoteur des enfants; les fonctions choisies sont celles du carnet de santé. L’ensemble des dossiers n’a pu être analysé à ce jour. Seuls ceux pour lesquels les parents ont signalé des observations particulières (médicales ou générales) ont donné lieu à une analyse pour cette étude. Sur les 66 enfants pour lesquels des informations ont été analysées à 4 mois, on ne retrouve pas de retard flagrant compte tenu des critères choisis. En effet, la majorité des enfants à 4 mois joue avec les mains (96,8%), répond par un sourire (100%), tourne la tête pour suivre un objet (100%), attrape un objet qui lui est tendu (86,4%), tient sa tête droite quand il est maintenu assis (93,3%), soulève tête et épaules lorsqu’il est sur le ventre (95,3%), s’appuie sur les avant-bras (86,1%) et réagit aux stimuli sonores (100%).
De même à 9 mois, la majorité des enfants (16 enfants) saisit un objet avec participation du pouce, tient assis, réagit à son prénom, répète une syllabe, et se déplace.
A 12 mois, sur les 11 enfants pour lesquels nous avons analysé des informations précises, la majorité des enfants marche à quatre pattes, se met debout seul, marche avec aide ou seul, obéit à un ordre simple, superpose des objets, cubes etc..., saisit un objet entre le pouce et l’index, donne les objets sur demande, joue avec ses proches, fait bravo, au revoir, et dit quelques mots ou syllabes.


G) Pathologies médicales

Durant le suivi 4 enfants ont présenté des pathologies sévères: un syndrome de West, un rétinoblastome, une maladie de Kawasaki et une mastocytose. Par ailleurs, on retrouve une maladie de Gilbert, cholémie familiale autosomique dominante.

DISCUSSION

La procréation médicalement assistée, FIV et surtout ICSI fait craindre l’existence d’un certain nombre de risques qui pourraient éventuellement atteindre les enfants ainsi conçus. En cas d’ICSI, l’utilisation de sperme présentant souvent des anomalies de nombre et/ou de morphologie, provenant d’un homme stérile pouvant présenter des anomalies génétiques font craindre une éventuelle transmission à la descendance. Par ailleurs, les conséquences de l’effraction mécanique de l’ovocyte et celles sur le développement embryonnaire sont encore peu connues.
Trois groupes de risques peuvent être individualisés : les risques liés aux grossesses multiples, le risque génétique, et le risque de malformations organiques.

A) LES RISQUES LIES AUX GROSSESSES MULTIPLES

La généralisation des techniques d’AMP a considérablement modifié la pratique obstétricale courante en faisant augmenter notablement le taux de grossesses multiples, notamment de rang supérieur à deux. Ces grossesses de haut rang grèvent lourdement le pronostic obstétrical des grossesses après FIV avec ou sans micro-injection. On observe en effet des taux élevés de prématurité, d’hypotrophie et de mortalité périnatale. La réduction du taux de grossesse de haut rang est donc devenue une priorité pour les médecins et les biologistes pratiquant l’AMP. Néanmoins, il est admis que prématurité et hypotrophie sont également augmentées dans les grossesses uniques après AMP laissant supposer que d’autres facteurs entrent en jeu (âge, faible parité, terrain d’infertilité...).
Le nombre moyen d’enfant par grossesse est directement lié au nombre d’embryons transférés. Pour remédier à ce risque obstétrical, la tendance actuelle vise à réduire le nombre d’embryons transférés. Selon le rapport FIVNAT 1998 (11) lors des tentatives de FIV la fréquence des transferts de 4 embryons et plus s’est réduite de plus de la moitié depuis 1994 (8,6%). Les transferts de 3 embryons commencent à diminuer, tandis que ceux de 2 embryons voient leur fréquence augmenter (25,7% à 36,9%). L’évolution est semblable lors des ICSI, la plupart des transferts comprenant 2 ou 3 embryons. Ainsi, il semble qu’il existe une diminution progressive du nombre de grossesses multiples obtenues dans les deux techniques depuis 1994. Cependant, les risques persistent pour le nouveau-né puisque FIVNAT 1998 rapporte que tous les indicateurs de bonne santé de l’enfant à la naissance sont altérés par les grossesses multiples issues aussi bien de FIV que d’ICSI. Après FIV, 26% des triplés pèsent moins de 1500g et 31% sont des grands prématurés. De même, la comparaison par Westergaard et al.(26) de deux groupes d’enfants nés après FIV ou ICSI (2245 enfants) avec une population née spontanément (2245 enfants), ayant les mêmes critères quant à l’âge maternel, la parité, la multiplicité montre que les anomalies retrouvées (prématurité, hypotrophie, malformations) sont liées plutôt à la multiplicité de la grossesse ou aux caractéristiques des patientes, qu’à la technique elle-même.
Ainsi le risque de prématurité et d’hypotrophie, sans oublier le retentissement possible d’une grande prématurité sur la santé à long terme de l’enfant, doit conduire à une gestion optimale des grossesses multiples après AMP, voire à une réduction embryonnaire.

B) Le risque de malformation organique

La technique proprement dite de la micro-injection de spermatozoïde expose au risque d’introduction de matériel étranger dans l’ovocyte, ainsi qu’au traumatisme mécanique de structures ovocytaires ( rupture brusque ou difficile des membranes ou de la zone pellucide, lésions du fuseau méiotiques). Si ces agressions n’entraînent pas l’atrésie ovocytaire ou l’arrêt précoce du développement embryonnaire, on peut penser que le traumatisme pourrait cependant retentir sur l’embryon et donc sur le foetus.

La plupart des études publiées concernent des enfants nés après ICSI, mais sont souvent comparées aux enfants nés après FIV. Jusqu’à ce jour, la grande majorité des études publiées sont rassurantes sur le devenir des enfants nés après ICSI, et ne montre pas d’augmentation des malformations majeures (5,20,8,7,4,3,24,10,21,17,16).
On retrouve une fréquence de malformation majeure entre 1 et 3,6%, non significativement différente de ce qui est observé après FIV ou après grossesses spontanées. Nos résultats se rapprochent de ceux publiés jusqu’alors puisque nous retrouvons un taux global de malformation de 2,7%, et que nous ne retrouvons pas par ailleurs d’excès de malformations en ICSI par rapport à la FIV. Cependant, il convient de rappeler que notre étude se limite aux enfants nés vivants et qu’elle n’inclut donc pas les cas d’interruption thérapeutique de grossesse, ni les décès in utero impliquant des malformations sévères non viables (comme par exemple l’anencéphalie). Par ailleurs, notre étude ne contient pas de groupe témoin et ne permet pas la comparaison à une population générale. Une hypothétique influence néfaste de l’origine testiculaire ou épididymaire des spermatozoïdes n’est pas retrouvé puisque tous les enfants présentant une malformation sont conçus après utilisation de spermatozoïdes éjaculés. Ce qui se rapproche des rares résultats publiés (10).

Le bilan de FIVNAT 1998 ne montre pas d’augmentation du risque de malformation majeure et mineure entre la FIV et l’ICSI. Par contre, il existe un excès de malformations organiques globales par rapport à la population de grossesses spontanées (cf tableau n°1 et 2, page 26-27 ).
Récemment Wennerholm (25) retrouve un taux élevé de malformations chez des enfants nés après ICSI, en raison de la grande fréquence de grossesses multiples [Odds ratio 1,75 (1,19-2,58) tous rangs confondus ; Odds ratio 1,19 ( 0,79-1,81) singletons et jumeaux séparés] . Il rapporte une augmentation anormale d’hypospade [Odds ratio 3.0 ( 1.09-6.50)] qu’il relie au problème d’hypofertilité du père.
L’étude des malformations organiques congénitales exposent le problème de la classification de celles-ci en majeures et mineures. La plupart des équipes dont celle de Bonduelle (7), mais aussi Palermo (20) considère comme majeure une malformation nécessitant une correction chirurgicale. Or la ré-analyse de l’étude belge (7) par Kurinczuk et Bower (9), incluant 420 enfants vivants, qui reclasse certaines malformations mineures en majeures, est moins rassurante car elle révèle un risque deux fois plus important pour les enfants nés après ICSI d’avoir une malformation majeure que la population australienne (cf. tableau ci-dessous) .

Kurinczuk et al. Ré-analyse de l’étude belge

Bonduelle et al (423 enfants)

Kurinczuk et al

Population Australienne
(100 454 enfants)

Odds ratio

Majeures

3,33%

7,38%

3,78%

2,03 (1,4-2,93)

Mineures

20,0%

0,71%

0,48%

1,49 (0,48-4,66)

 

Répondant à la critique de Kurinczuk et Bower, Bonduelle estime que la surestimation porte principalement sur les CIA (communication intra-auriculaire) qui sont minimes et qui ont été dépistées lors du screening réalisé dans le cadre de l’étude sans signe clinique d’appel. L’exclusion de celles-ci de la ré-analyse ramène le taux de malformation majeure à 5,23% donc non significativement plus élevé que la population australienne [Odds ratio 1,406 (0,91-2,16)].
Dans notre étude, toute anomalie cardio-vasculaire même modérée a été classée dans les malformations majeures ; notamment les CIA mises en évidence à l’échographie réalisée après découverte d’une anomalie à l’auscultation.
Il est donc évident que le choix du classement des anomalies, en majeure ou mineure, constitue une difficulté d’interprétation des différents résultats publiés.

Tableau n°1

TAUX DE MALFORMATIONS ORGANIQUES MAJEURES A LA NAISSANCE SELON L’ORIGINE DE LA GROSSESSE
(FIV NAT)

Taux (pour mille)

Comparaison avec les grossesses spontanées

Malformations

ICSI

FIV

Spont.

ICSI

FIV

OR

IC à 95%

OR

IC à 95%

Cardio-vasculaires*

8.22

3.77

2.84

2.89

1.85-4.50

1.33

0.89-1.99

Urologiques

4.11

1.73

2.79

1.47

0.77-2.83

0.62

0.34-1.12

Digestives

1.83

0.79

0.88

2.07

0.79-5.43

0.89

0.37-2.15

Fentes palatines

0.91

1.73

1.17

1.56

0.59-4.15

0.67

0.28-1.62

Spina bifida

0.91

0

0.23

3.89

1.06-14.23

-

-

Système nerveux

0.46

1.42

0.41

1.1

0.15-7.85

3.41

1.82-6.41

Pariétales

0

0.31

0.23

-

-

1.37

0.34-5.51

Membres squelette

1.83

0.63

0.56

3.28

1.29-8.34

1.13

0.42-3.04

Ophtalmologiques

0.46

0.63

0.30

1.52

0.22-10.74

2.1

0.79-5.56

Thoraco-pulmonaires

0

0.31

0.50

-

-

0.63

0.16-2.51

hernies
diaphragmatiques

0

0.31

0.21

-

-

1.49

0.37-6

* Les malformations cardiaques incluent aussi les anomalies mineures, car le registre de génomutations ne distinguait pas les deux cas au moment de l’analyse.


Tableau n°2

TAUX DE MALFORMATIONS (%o) ET D’ANOMALIES CHROMOSOMIQUES (%o) A LA NAISSANCE SELON L’ORIGINE DE LA GROSSESSE (FIV NAT 98)

ICSI

FIV

Spont.

Comparaison ICSI/Spont.

Comparaison
FIV/spont.

Comparaison
ICSI/FIV

Taux

Taux

Taux

OR

IC 95%

OR

IC 95%

OR

IC 95%

Total

27.8

19.8

14.6

1.91

1.49-2.44

1.28

1.07-1.53

1.43

1.09-1.87

Malf. organiques

23.7

17.6

13.0

1.82

1.39-2.38

1.35

1.12-1.62

1.36

0.95-1.96

Majeures*

16.4

11.2

?

-

-

-

-

1.47

0.99-2.19

Mineures*

7.3

7.4

?

-

-

-

-

0.99

0.56-1.74

Anomalies
chromosomiques

4.11

1.10

1.56

2.61

1.39-4.92

0.70

0.34-1.47

3.73

1.49-9.35

Autosomes

2.28

0.79

1.42

1.61

0.67-3.84

0.55

0.23-1.32

2.90

0.89-9.46

Gonosomes

1.83

0.31

0.15

12.09

5.49-26.64

208

0.53-8.25

5.80

1.30-25.92

* La répartition entre malformations majeures et mineures n’étant pas parfaitement effectuée dans le registre, les comparaisons n’ont été réalisées qu’entre ICSI et FIV classique.

C) Le risque génétique

Environ 14% des couples rencontrent des difficultés à procréer. L’infertilité du couple semble partagée entre l’homme et la femme. Dans 20 à 47% des cas, c’est l’homme qui est en cause. L’avènement de l’ICSI au début des années 1990 a en effet révolutionné la prise en charge des infertilités masculines. Elle permet d’obtenir des grossesses à partir de sperme éjaculé contenant des spermatozoïdes fonctionnellement anormaux, ou à partir des spermatozoïdes prélevés dans l’épididyme ou le testicule. Les anomalies chromosomiques sont 10 à 15 fois plus nombreuses chez les hommes stériles par rapport à, une population d’hommes non stériles. Des causes génétiques d’infertilité masculine ont été identifiées, il s’agit d’une part des microdélétions du chromosome Y responsables de troubles de la spermatogenèse, et d’autre part des mutations du gène CFTR présente dans les agénésies des canaux déférents (forme frustre de la mucoviscidose). Il peut s’agir d’anomalies des chromosomes sexuels, dont la plus fréquente est le syndrome de Klinefelter. Ces anomalies génétiques ainsi que les anomalies chromosomiques classiquement reconnues responsables de troubles de la spermatogenèse, sont impliquées dans la possible transmission de troubles de la reproduction, voire de pathologies plus générales (sans rapport avec l’infécondité) aux enfants nés après ICSI.
Si la présence de cellules de la lignée germinale autorise de tenter une ICSI (notamment en cas de mosaïques), la descendance est exposée a un risque théorique d’anomalies de nombre lorsque les anomalies touchent notamment les chromosomes sexuels. Cependant en l’absence de descendance issue d’une procréation naturelle, il est difficile d’apprécier le risque réel. En ce qui concerne les autosomes, il peut s’agir de translocations équilibrées robertsonniennes, réciproques ou d’inversions péricentriques. La descendance d’un sujet porteur d’une translocation équilibrée peut hériter de la translocation à l’état déséquilibré. Cependant la viabilité des embryons d’une translocation déséquilibrée varie d’une translocation à l’autre, et il est possible de prédire cette viabilité avec fiabilité. La mise en évidence de microdélétions du chromosome Y expose à la transmission obligatoire de l’anomalie aux garçons.
Par ailleurs, une amplification de la délétion chez les descendants est possible. Quant aux affections géniques responsables d’hypofertilité ou d’infécondité, le risque de transmission à la descendance varie en fonction de leur nature: autosomique dominante, récessive autosomique ou liée au sexe. Elles imposent la mise en place d’un conseil génétique rigoureux. Que la stérilité relève d’une affection génétique ou que le couple soit « par hasard » confronté à ces deux problèmes sans lien apparent, le généticien doit être impliqué tôt dans la prise en charge du couple. Le conseil génétique permettra en outre de poser l’indication de diagnostic prénatal. On soulignera que en cas de maladie génétique, la probabilité d’avoir au moins un enfant atteint au décours d’une grossesse dépend du nombre d’enfants attendus et donc du nombre d’embryons implantés. Le risque de transmission est pratiquement double pour une grossesse gémellaire versus une grossesse unique. En cas de risque de transmission génétique de maladie sévère, il est donc indispensable d’éviter la survenue de grossesses multiples.
Ainsi la crainte par rapport à l’ICSI est qu’elle supprime certains mécanismes sélectifs naturels visant à éliminer les zygotes anormaux du fait de la transmission d’une anomalie chromosomique ou génique présente chez un des deux parents notamment le père, mais aussi du fait de la technique elle-même (sans anomalies génétiques mise en évidence chez les parents). Les doutes concernant l’innocuité génétique de l’ICSI ont conduit au départ à la réalisation de façon systématique d’un caryotype constitutionnel à tous les couples, et un caryotype prénatal en cas de grossesse évolutive. Par la suite, aux vues des résultats publiés plutôt rassurants, le caryotype prénatal systématique exposant aux risques de fausses couches a été abandonné et réalisé seulement en cas de grossesses exposées à un risque génétique et/ou à la demande du couple.

Cependant, il a été rapporté que les enfants nés après ICSI avaient une augmentation des anomalies chromosomiques, notamment en relation avec la transmission d’aberrations de structure et des anomalies des chromosomes sexuels. En 1995, I’nt (14) rapporte une augmentation des anomalies des chromosomes sexuels sur un petit nombre de caryotypes prénataux réalisés en raison de l’âge maternel. Bonduelle retrouve de nouveau en 1998 (2) les mêmes anomalies (0,83%) ainsi qu’une augmentation de l’ensemble des anomalies chromosomiques (2,5%). FIVNAT 1998 (cf. tableau n°2, page 27) retrouve une augmentation significative des anomalies des gonosomes, mais pas des autosomes chez les enfants nés après ICSI par rapport à la population générale et aux enfants nés après FIV. Il ne rapporte pas d’augmentation d’anomalies génétiques chez les enfants FIV. Par contre, l’étude d’une cohorte danoise (17) de 730 enfants nés après ICSI ne retrouve pas d’augmentation des anomalies des chromosomes sexuels. Cependant seulement 28,5% des mères dans cette étude ont eu un diagnostic prénatal. Bonduelle et al.(3) retrouve sur une cohorte de 1987 enfants, 0,8% d’anomalies des chromosomes sexuels pour une fréquence attendue de 0,4% et 0,92% d’anomalies chromosomiques héritées des parents. L’équipe confirme le risque de transmission d’anomalies chromosomiques et des problèmes de stérilité à la descendance.


D) Le Développement psychomoteur

L’étude complète du développement psychomoteur des enfants est complexe et difficile. Loin de vouloir donner une approche spécialisée de la question, notre étude permet de rapporter des informations générales sur le développement psychomoteur d’une population d’enfants nés après FIV ou ICSI. Par ailleurs, certains retards comme l’acquisition de la saisie d’un objet avec participation du pouce peuvent être liés à des problèmes organiques comme c’est le cas de l’enfant présentant une arthrogrypose. Dans la littérature, les études centrées sur le développement psychomoteur des enfants nés après FIV ou ICSI sont plutôt rassurantes, ils ne présentent pas de difficulté affective ou comportementale et se développent harmonieusement (1,17). L’appréciation comparée du développement par Sutcliffe et al (23) à l’aide de l’échelle de Griffith, de 123 singletons âgés de 12 à 24 mois nés après ICSI avec 123 autres nés après grossesses spontanées ne montre pas de différence significative entre les deux groupes. Le calcul des scores de Bayley par une autre équipe (6) chez 201 enfants nés après ICSI âgés de 2 ans et de 131 enfants nés après FIV donne des résultats comparables entre les deux groupes et similaire à la population générale. Une étude hollandaise faisant partie d’un programme européen de recherche conduit en Grande-Bretagne, en Italie, en Espagne et aux Pays-Bas (12) ne retrouve aucune différence entre des familles ayant bénéficiées d’une aide médicale à la procréation (FIV, IAD) et les familles dont les enfants ont été conçus naturellement ou adoptés. Le suivi de 743 enfants nés après FIV et âgés de 4 ans, à l’aide du questionnaire de Achenbach (18), ne montre pas plus de problèmes comportementaux, sociaux, ou psychiques lors de l’entrée en milieu scolaire que les autres enfants. A plus long terme, le suivi de 370 enfants âgés de 6 à 13 ans conçus par FIV est parfaitement rassurante (19).
Par contre, une étude prospective récente de Bowen (9) du développement psychomoteur durant une année de trois groupes d’enfants (89 enfants ICSI, 84 enfants FIV, 80 enfants spontanés) a mis en évidence un Bayley significativement plus bas chez les enfants nés après ICSI après un an. L’échelle de Bayley donne deux index: le MDI, index de développement mental, et le PDI, index de développement psychologique (PDI / ICSI:95,9; FIV:101,8; Spontané : 102,5 et à 1 an MDI <85 chez 17% ICSI, 2% FIV, 1% Spontané).

CONCLUSION

Notre travail, comme la plupart des études publiées sur le devenir des enfants nés après FIV ou ICSI, est rassurant. Il n’a pas mis en évidence de conséquences néfastes du mode de conception sur le développement précoce des enfants. On ne retrouve pas de fréquence anormalement élevée des malformations organiques. Le développement psychomoteur semble satisfaisant. La participation des parents lors du suivi est indispensable et se révèle très efficace puisque jusqu’à ce jour aucun enfant n’a été perdu de vue sur les 758 enfants nés, car le suivi de ces enfants perdure jusqu’à 24 mois. Le caractère personnalisé de ce suivi réalisé par une société extérieure aux unités d’AMP du laboratoire d’EYLAU y est sans doute pour beaucoup, puisque seulement 9.8% des parents ont refusé de participer à cette étude. Le jugement des parents sur la santé de leur enfant reste subjectif et on peut craindre qu’ils n’embellissent ou qu’ils transforment la réalité. La nature non médicale de ce mode de suivi a rendu parfois difficile l’exploitation des données dont certaines étaient peu précises, et a nécessité des recherches complémentaires auprès des médecins en charge de ces enfants et au courant de la nature du mode de conception. Il ne s’agit en aucun cas d’une étude épidémiologique de tous les enfants issus de ces deux unités d’AMP mais on peut penser qu’une meilleure contribution des médecins en charge de ces AMP rendra une telle étude plus exhaustive à la limite d’une étude épidémiologique.
Dans la littérature, il ne semble pas exister d’éléments permettant de penser que les enfants conçus en FIV et ICSI sont différents des autres enfants conçus spontanément. Aucune anomalie en dehors de l’augmentation des anomalies des chromosomes sexuels chez les enfants nés après ICSI n’a été retrouvée. Celle-ci peut d’ailleurs faire craindre une pérennisation des problèmes d’hypofertilité de génération en génération. A l’heure actuelle, un conseil génétique précoce doit donc être largement proposé aux couples qui doivent être clairement informés des risques éventuels. Par ailleurs, les risques de prématurité liés aux grossesses multiples, et ses possibles conséquences à long terme sur la santé de l’enfant doit conduire à une gestion optimale des transferts embryonnaires.
Malgré le peu de recul que nous ayons sur cette technique aujourd’hui couramment utilisée, peu d’études ont en fait été publiées sur le suivi à long terme des enfants nés après ICSI. Par ailleurs, la plupart des études réalisées portent sur un nombre d’enfants relativement faible et beaucoup d’études n’ont pas de groupe contrôle, ce qui est pourtant primordial pour toute étude de suivi. Le nombre des perdus de vue est important. De manière surprenante, et malgré les inquiétudes soulevées par les premières naissances après ICSI, aucun suivi multicentrique exhaustif n’a été mis en place. Le souci de l’avenir de l’enfant, tant sur le plan médical que psychologique, doit rester au centre des préoccupations. Le recul est encore insuffisant notamment vis à vis de l’ICSI. Même si on peut discuter de la légitimité de telles études, il semble indispensable de rester vigilant et d’encourager la surveillance à long terme des enfants ainsi conçus, recommandée d’ailleurs sans être obligatoire par le guide des bonnes pratiques paru au Journal officiel du 28/2/1999 (13).


 

 

BIBLIOGRAPHIE

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Nous tenons à remercier les cliniciens des deux unités d’AMP du laboratoire d’EYLAU :
    Equipe clinique FIV Muette :
André Hazout, Sylvia Alvarez, Richard Benhamou, Arry Boujenah, Albert Chouraqui , Jean Cohen, Dominique Cornet, Edgar Cornier, Claude Debache, Didier Delafontaine, Charles Dray, Jean Pierre Pez, Didier Rambaud, Alain Michel Serkine.
   Equipe clinique FIV Cherest : François Xavier Aubriot, Stéphane Douard, Maryse Glissant, Florence Herve, Catherine Nathan, Alexandre Stanovici.