J.N. HUGUES*, I. CéDRIN-DURNERIN*

Introduction

Le Citrate de Clomiphène est l'inducteur de l'ovulation le plus prescrit en France puisqu'il représente environ 350 000 cycles de traitement chaque année. Si l'on considère qu'une femme est traitée en moyenne 5 cycles, on peut estimer qu'environ 70 000 femmes reçoivent cette thérapeutique, soit plus de la moitié des femmes présentant un problème d'infertilité.

Pourquoi ce traitement est-il aussi prescrit ?

•   C'est un traitement qui a fait ses preuves. Mis sur le marché en 1967 en France, il est utilisé depuis plus de 35 ans.

•   C'est un traitement simple, administré par voie orale avec une posologie standard et un monitorage minimal.

•   C'est un traitement peu coûteux, environ 5 Euros la boîte de 10 cp.

•   C'est un traitement théoriquement peu risqué, qui n'entraîne pas d'hyperstimulation ovarienne grave, mais peut être à l'origine de grossesses multiples.

Il est actuellement utilisé dans deux indications principales.

•   Une indication classique, les anovulations et dysovulations du groupe II de l'OMS.

•   Une indication plus empirique: la stimulation de l'ovulation chez les femmes normo-ovulatoires dans le cadre de programme d'insémination intra utérine ou dans le cadre des infertilités idiopathiques.

Il est néanmoins parfois utilisé de façon imparfaite : mauvaises indications, prescriptions stéréotypées sans évaluation réelle de son efficacité. De plus, depuis quelques années, des incertitudes existent sur le risque de cancer ovarien en cas d'utilisation prolongée (> 12 mois de traitement), en particulier dans les infertilités inexpliquées (1). Enfin, à l'heure du développement de nouvelles molécules innovantes (SERM à visée plus cibléee, anti-aromatases), il faut bien admettre qu'il persiste de nombreuses incertitudes sur son mode d'action.

L'ensemble de ces considérations justifie une réévaluation de son utilisation.

Molécule et mécanismes d'action

Le Citrate de Clomiphène un dérivé triphényéthylène, comme le diéthylstilbestrol. Il est composé d'un mélange de deux isomères. Une isomère trans (En), active à demie vie courte et une isomère cis (Zu), inactive à demie vie longue, 5 à 7 jours.

Le Citrate de Clomiphène peut être considéré comme un SERM de première génération qui se lie aux récepteurs des estrogènes avec une action agoniste ou antagoniste suivant le tissu cible :

•   Effet antagoniste central : son action anti-estrogénique au niveau hypothalamique est responsable de la libération de GnRH qui induit la libération de FSH et LH et, de ce fait, le processus de maturation folliculaire.

•   Effet hypophysaire, estrogène-like : l'action agoniste au niveau hypophysaire se traduit par une augmentation de la LH. Dans des conditions de cultures de cellules hypophysaires en présence de GnRH, l'estradiol et le Citrate de Clomiphène augmentent la sécrétion de LH. In vivo, le Citrate de Clomiphène augmenterait la sensibilité hypophysaire au GnRH, en entraînant une liaison aux récepteurs hypophysaires plus longue.

•   Effet ovarien estrogène-like : les estrogènes et Citrate de Clomiphène potentialisent l'action de la FSH sur l'aromatase.

•   Effet anti-estrogénique au niveau de la glaire, avec diminution du volume, de la viscosité, de la filance et de la cristallisation.

•   Effet anti-estrogénique au niveau de l'endomètre, responsable d'une diminution de l'épaisseur de l'endomètre avec diminution de la densité des glandes et augmentation des cellules vacuolées. Cet effet anti-estrogénique se traduit également par une élévation des index de pulsatilité des artères utérines.

•   Effets systémiques à type de flush, céphalées, nausées, scotomes. Ces effets sont tous dose-dépendants, réversibles à l'arrêt du traitement, non constants et d'intensité variable selon les patientes.

Indications

1. Anovulations et dysovulations

a. Indications et contre-indications

•   Le Citrate de Clomifène est, jusqu'à ce jour, le traitement de première intention recommandé pour les anovulations ou les dysovulations du groupe II a et IIb de l'OMS (avec (b) ou sans (a) ovaires micropolykystiques), ce qui représente 80% des troubles de l'ovulation.

•   Par contre, il est contre-indiqué dans les anovulations du groupe I (aménorrhée centrale) ou du groupe III (insuffisance ovarienne). C'est dire la nécessité d'un bilan préalable du trouble de l'ovulation avant de prescrire le Citrate de Clomiphène.

•   Ce bilan comporte des dosages hormonaux à réaliser en début de cycle ou après un saignement de retrait progestatif : dosages de FSH, LH, Estradiol, Prolactine et des androgènes. Ce bilan doit également comporter une échographie ovarienne à la recherche d'un aspect polykystique des ovaires : augmentation du volume ovarien (supérieur à 10 cm3) avec. en périphérie, une couronne de micro-follicules (>12) et au centre, un stroma dense. L'existence d'un profil hormonal évocateur (LH > FSH, hyperandrogénie) ou un aspect échographique typique doit amener à explorer l'aspect métabolique des OPK à la recherche d'une insulinorésistance qui se traduit par une diminution de la SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) et du rapport glycémie/insulinémie à jeun.

•   Il est bien démontré que la mise en évidence d'un OPK expose à un risque de réponse multifolliculaire et de grossesses multiples et doit amener à moduler la prescription de Citrate de Clomiphène.

b. Prescription

La posologie habituelle est de 50 mg par jour mais elle doit être modulée en fonction du poids. Au-delà de 70 kg, la réponse est habituellement obtenue avec des doses de 100 mg/jour.

Le début de l'administration a lieu entre le 2e et le 5e jour des règles ou d'un saignement de retrait progestatif et la durée de l'administration est habituellement de 5 jours.

La surveillance doit comporter :

•   une échographique, au moins lors du 1er cycle, pour vérifier le nombre de follicules en développement, l'épaisseur de l'endomètre et la vascularisation utérine ;

•   une évaluation de la glaire en période ovulatoire dont le moment optimal de réalisation est facilement déterminé avec l'échographie réalisée au préalable. Cette étude de la glaire passe par la réalisation d'un test de Hühner qui devra être répété en l'absence de spermatozoïdes mobiles dans la glaire ;

•   La surveillance hormonale ne s'impose pas d'emblée. L'échographie avec l'épaisseur de l'endomètre et l'aspect de la glaire donne une bonne idée de l'imprégnation œstrogénique. L'élément le plus intéressant est finalement le dosage de LH, car un effet délétère de taux élevés de LH après administration de Citrate de Clomiphène a pu être démontré (2) ;

•    La courbe de température permet d'affirmer le caractère ovulatoire du cycle et de s'assurer que la durée de la phase lutéale est correcte. Il faut éviter de prescrire un traitement progestatif systématique du 15e au 25e jour du cycle qui peut d'une part coaguler la glaire au moment de l'ovulation si celle-ci a lieu après J15 et, d'autre part, rendre l'endomètre sécrétoire avant l'ovulation.

Durée du traitement :

Le traitement ne doit pas être poursuivi en l'absence de grossesse, après six cycles ovulatoires. Il faut alors réévaluer les causes de l'infertilité et passer aux stimulations par les gonadotrophines.

c. Résultats

•   taux d'ovulation : 70 à 80 % par cycle ;

•   taux de grossesse : 15 à 25 % par cycle ;

•   taux cumulatif de grossesse : 40 à 97 %.

1) Facteurs prédictifs d'ovulation (seuil de FSH)

Selon une étude (3) portant sur environ 200 patientes anovulatoires du groupe II de l'OMS, les facteurs prédictifs de résistance au Citrate de Clomiphène sont :

•   une hyperandrogénie, soit l'index de testostérone libre = testostéronémie/SHBG. L'hyperinsulinisme souvent associée participe à la résistance par la baisse de la SHBG qu'elle induit ;

•   l'aménorrhée, par rapport à la spanioménorrhée ;

•   l'indice de masse corporelle (BMI) ;

•   le volume ovarien, avec une importance du stroma plus que du nombre de follicules.

2) Facteurs prédictifs de grossesse (qualité ovocytaire)

Le même groupe (4) a pu montrer sur 160 patientes ovulant avec le Citrate de Clomiphène que les facteurs prédictifs positifs de grossesse sont l'âge, l'aménorrhée (versus la spanioménorrhée) et une LH de base augmentée dans le bilan initial. Ce dernier facteur n'est plus prédictif lorsqu'on réalise une analyse multivariée.

d.Thérapeutiques adjuvantes

•   Les agonistes dopaminergiques

   Ils ont longtemps été prescrits pour traiter l'hyperprolactinémie modérée souvent associée au syndrome des OPK. Leur efficacité dans cette indication n'a pas été démontrée. Leur prescription n'est donc pas justifiée.

•   Le Dectancyl

   Il est utilisé pour freiner la production des androgènes par la surrénale et son utilisation s'accompagne souvent d'un hypercorticisme responsable d'une prise de poids. Son utilisation doit être réservée aux cas de bloc enzymatique partiel au niveau surrénalien, mis en évidence par un test au synacthène avec dosage de la 17 hydroxyprogestérone.

•   Les œstroprogestatifs

   Ils sont également utilisés pour freiner l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien et réduire l'hyperandrogénie. En cas de résistance au CC, un traitement de deux mois permet d'obtenir par la suite environ 75 % de cycles ovulatoires après CC (5). L'efficacité de ce freinage semble plus importante chez les OPK minces que obèses.

•   La lutte contre l'hyperinsulinisme

   La perte de poids est souvent une mesure négligée du traitement des OPK, alors qu'elle devrait être recommandée en première rétention. En effet, une perte de poids de 10 % du poids du corps améliore de façon significative la réponse au Citrate de Clomiphène et les chances de grossesse (6).

   Néanmoins, elle n'est pas toujours facile à obtenir et de grands espoirs reposent sur l'utilisation des médicaments sensibilisants à l'insuline, en particulier, la metformine (7) dont l'utilisation en association au Citrate de Clomiphène permet d'augmenter le nombre de cycles ovulatoires et des taux de grossesse, voire de diminuer les risques de fausse-couches.

II. Stimulations chez les femmes normo-ovulantes

1. Stimulations en vue d'insémination pour infertilité masculine

Dans cette indication, les stimulations ovariennes ont été réalisées de façon empirique depuis de nombreuses années. Leur efficacité a dernièrement été prouvée et semble d'autant plus importante que le facteur masculin est peu important et que la cause féminine est prédominante (13).

Peu d'études ont été réalisées avec le Citrate de Clomiphène utilisé seul dans ce cadre et son efficacité semble discutable.

En association avec les gonadotrophines, l'utilisation de Citrate de Clomiphène permet de diminuer le nombre d'ampoules utilisées mais rend plus difficile la maîtrise du nombre de follicules à ovuler. Or, il existe une relation étroite entre le nombre de follicules pré-ovulatoires et les chances de grossesse, mais également les risques de grossesses multiples (8). Dans les études réalisées avec des stimulations par gonadotrophines, les taux de grossesses doublent quand on passe de un à deux follicules pré-ovulatoires. L'augmentation ultérieure des taux de grossesse avec trois follicules ou plus, semble plus marginale. Par contre, les risques de grossesses multiples s'accroissent.

Dans l'étude de Dickey, sur 2841 cycles d'inséminations intra utérines réalisées après stimulation par Citrate de Clomiphène, on retrouve de la même façon une relation entre le taux de grossesse et la dose de Citrate de Clomiphène utilisée, elle-même en relation avec le nombre de follicules pré-ovulatoires obtenus (9).

2. Dans les infertilités idiopathiques

L'analyse des résultats des thérapeutiques proposées dans le cadre de ces infertilités idiopathiques doit prendre en compte la fécondabilité résiduelle de ces patientes, qui est dépendantes de deux facteurs pronostiques principaux : l'âge et la durée de l'infertilité.

Le rationnel de l'utilisation du CC dans cette indication serait la correction de troubles de l'ovulation à minima et diverses études ont effectivement montré des petites anomalies du cycle chez ces patientes malgré tout à cycles apparemment ovulatoires. La plus fréquente semble être une diminution de la réserve ovarienne. Ce fut l'un des mérites du CC que de participer à la mise en évidence de ce trouble de l'ovulation grâce au »CC Challenge test » (10). L'élévation anormale de la FSH après la prise du dernier comprimé du CC traduit une insuffisance ovarienne débutante. Ce test est, à ce jour, de plus en plus souvent remplacé par les dosages hormonaux plasmatiques de FSH, d'estradiol, d'inhibine B ou d'AMH.

L'effet bénéfique du CC utilisé seul dans les infertilités idiopathiques reposent sur des études anciennes avec des effectifs souvent peu importants. Des études plus récentes randomisées (11) semblent, au contraire, montrer un effet non favorable voire néfaste du CC en particulier lorsqu'il est administré de J5 à J9 (12). Cependant, une méta-analyse récente n'exclut pas un rôle potentiel du CC dans ce contexte d'infertilité idiopathique. Il faut bien reconnaître que les contradictions observées dans la littérature tiennent à l'hétérogénéité habituelle de la définition de l'infertilité idiopathique et, de ce fait, des patientes qui sont inclues dans ces études.

Conclusions

Le Citrate de Clomiphène reste le traitement de première intention des anovulations et dysovulations du groupe II de l'OMS

Sa prescription nécessite un bilan préalable permettant le diagnostic étiologique du trouble de l'ovulation. Ce bilan doit comporter des dosages hormonaux et une échographie. Il permet d'éliminer les contre indications que sont les anovulations du groupe I et du groupe III de l'OMS.

Dans les anovulations du groupe II, le sous groupe des ovaires polykystiques représente un terrain particulier à risque de réponse multifolliculaire et de grossesses multiples, et justifie une surveillance systématique échographique au moins au 1er cycle de traitement. C'est également un facteur de risque de résistance au CC, en particulier, en présence d'un surpoids, d'une hyperandrogénie et d'un hyperinsulinisme. Dans cette indication, il ne faut pas négliger l'effet bénéfique d'une perte de poids avant même d'utiliser le CC.

L'utilisation du CC ne doit pas être stéréotypée, mais doit prendre en compte la cinétique du cycle menstruel. Donc, pas de prescription de CC et progestatif J15-J25 systématique, pas d'injection de gonadotrophines sans monitorage préalable.

Les taux de succès de cette thérapeutique dépendent bien évidemment de la capacité à corriger les troubles de l'ovulation mais également des autres facteurs d'infertilité : trompes, sperme, interaction glaire/sperme et implantation qui devront être pris en compte.

Enfin, la durée d'administration du CC devrait être limité à 6 cycles ovulatoires maximum.

Chez les femmes normo-ovulatoires, il n'y a pas à l'heure actuelle d'indication à utiliser le CC comme moyen de stimulation de l'ovulation dans les inséminations intra utérines ou les inséminations avec sperme de donneur car son efficacité n'est pas démontrée. Il ne doit également pas être utilisé comme placebo dans les infertilités inexpliquées, en particulier chez les femmes de plus de 35 ans où les insuffisances ovariennes latentes sont fréquentes. Ces patientes devront d'emblée être orientées vers des centres spécialisés.

Le CC est une molécule qui a rendu et continue de rendre bien des services lorsque sa prescription est raisonnée et justifiée. Ses principaux effets néfastes tiennent à son action anti-estrogénique sur la glaire et l'endomètre. Le développement de nouvelles molécules SERM à action plus ciblée ou l'utilisation des inhibiteurs de l'aromatase permettront probablement de se soustraire de ces effets indésirables. Ces molécules détrôneront peut-être le CC comme inducteur de l'ovulation le plus prescrit.

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* Service de Médecine de la Reproduction. Hôpital Jean Verdier, Bondy 93143. Université Paris XIII, France.

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