Induction d'ovulation mono pauci ou plurifolliculaire 

I Cédrin-Durnerin, H Bry, S Coulondre, J.N. Hugues 

Service de Médecine de la Reproduction Hôpital Jean Verdier, Université Paris XIII. 

Naturellement, au cours du cycle, un seul follicule arrive à maturité et ovule. L'ovulation plurifolliculaire est rare et le taux de grossesses gémellaires spontanées ne dépasse pas 2 à 3%. Au cours de l'induction d'ovulation par les gonadotrophines exogènes, le taux de grossesses multiples et d'hyperstimulations est directement corrélé au nombre de follicules préovulatoires. Le taux de grossesses gemellaires ou multiples décuple quand on passe de 1 à plus de 3 follicules de plus de 16 mm de diamètre au moment du déclenchement. La courbe d'évolution du nombre de grossesses triples en France est parallèle à celle de la consommation des gonadotrophines qui représentent un marché de plus de 3 200 000 ampoules dont 60 % sont utilisées pour les inductions hors FIV. Cette recrudescence des grossesses gémellaires et triples au cours des dernières années a pour corollaire une recrudescence de la grande prématurité. Une expertise INSERM (1997) révèle que 7% des enfants nés en France avant 33 semaines d'aménorrhée sont issus de grossesses obtenues après traitement d'une infertilité. Cette grande prématurité se retrouve dans 8% des grossesses gémellaires et 20% des grossesses triples survenues après stimulation. La prévention des grossesses multiples est donc une dimension très importante à considérer lors de la mise en œuvre de ces traitements. Selon l'expertise INSERM, une meilleur pratique de l'induction simple permettrait de diminuer de moitié le nombre de grossesses multiples dont le risque est cependant pas si important en induction simple puisqu'évalué à 1% par cycle. 

1. INDUCTION D’OVULATION: Quelles patientes? quel objectif? 

La littérature fournit des données sur les résultats des inductions d'ovulation pour deux types bien distincts d'indications. 

a) Les anovulations 

Les gonadotrophines exogènes viennent alors compenser un déficit quantitatif ou seulement qualitatif de la sécrétion des hormones gonadotropes hypophysaires. Avant de démarrer une induction d’ovulation chez ces patientes, il est impératif de bien caractériser l'origine de l'anovulation et en particulier d’éliminer préalablement une pathologie organique: pathologie tumorale hypothalamo-hypophysaire (en particulier une hyperprolactinémie qui justifie un traitement spécifique) et insuffisance ovarienne (élévation de la FSH) qui annonce une résistance aux gonadotrophines exogènes. Cette dernière situation constitue le groupe III de la classification de l’O.M.S. (1), dont les thérapeutiques limitées ne seront pas abordées ici. La prise en charge est par contre parfaitement codifiée pour les 2 autres groupes de la classification de l'OMS. • Le groupe I est caractérisé par une hypo-œstrogénie marquée dont témoigne l’aménorrhée résistante aux progestatifs. La sécrétion basale des gonadotrophines est profondément altérée mais les taux sériques de FSH et LH (bas ou normaux) attestent imparfaitement de l' importance du désordre hypothalamique. Les androgènes sériques ("4 et testostérone) sont dans les valeurs basses, témoin de la mise au repos fonctionnelle des ovaires. " Le groupe II se définit par la persistance d' un certain degré de sécrétion œstrogénique (test au progestatif positif). Les cycles peuvent, par conséquent, rester réguliers, bien que souvent allongés dans leur durée (spanioménorrhée plus ou moins intense). Au sein de ce groupe on reconnaît : - le type a caractérisé par des taux de gonadotrophines plasmatiques et d’androgènes normaux et un aspect non micropolykystique des ovaires à l’échographie ; - le type b constitué par les ovaires micropolykystiques dont la définition associe un taux de LH plasmatique supérieur à celui de FSH à J3, des androgènes élevés ("4 androstenedione ou testostérone), et un aspect échographique particulier des ovaires avec un volume ovarien augmenté, un stroma dense, hyper-échogène et la présence de plus de dix micro-follicules à la périphérie de chaque ovaire. 

Quand stimuler par gonadotrophines? 

Le recours aux gonadotrophines exogènes se justifie après l' échec des thérapeutiques de première intention : - dans l' anovulation de type I, l' administration pulsatile de GnRH dont l' efficacité, en particulier lorsque le déficit en GnRH endogène est profond, est remarquable mais souvent peu considérée. Si une induction d'ovulation par gonadotrophines s'avère nécessaire, il faudra utiliser des HMG ou un mélange de r-FSH et de r-LH lorsque cette dernière sera disponible. En effet la r-FSH étant totalement dépourvue d'activité LH ne pourra être utilisée dans ces situations de carence en LH car une sécrétion minimale de LH est indispensable à une stéroïdogénèse complète. La stimulation par r-FSH permet un développement folliculaire complet jusqu'au stade préovulatoire mais les taux d'estradiol restent très faibles et aucune grossesse n'a pu être obtenue par manque de glaire cervicale et par absence de réceptivité de l'endomètre alors inapte à l'implantation. Selon la "Théorie des 2 cellules 2 gonadotrophines", les récepteurs à la LH ne sont présents sur les follicules immatures, qu'au niveau des cellules de la thèque interne où la LH induit la synthèse des androgènes. Ceux-ci diffusent dans la granulosa où ils servent de substrat à l'aromatase pour la transformation en estrogènes sous l'action de FSH . De plus, ces androgènes jouent également un rôle potentialisateur de l'action de la FSH grace à la présence de récepteurs aux androgènes au niveau des cellules de la granulosa. C’est dans ce cadre pathogénique (2) que l’on a pu tenter de définir la quantité respective de FSH et LH exogènes nécessaire et suffisante à un développement folliculaire complet. Il semblerait qu'une stéroïdogénèse adéquate nécessite un taux circulant de LH > 0,7 UI/L et qu'une dose quotidienne de 75 UI de LH est suffisante pour remplir cet objectif. - dans anovulation de type II, l’administration de citrate de clomiphène permet, très souvent, d’induire une ovulation à moindre frais. L'utilisation de r-FSH est particulièrement indiquée dans le syndrôme des ovaires micropolykystiques (Type II b). En effet, on a pu montrer que l'administration de FSH entraine la baisse des taux de LH par un effet probablement direct au niveau hypophysaire. Or il est vraisembable qu'au dela d'un certain plafond, l'excès de LH crée un environnement androgènique défavorable qui est facteur d'atrésie folliculaire. L'utilisation de la r-FSH semble donc préférable même si certaines études randomisées n’ont pu mettre en évidence un avantage particulier de la FSH notamment en terme de risque d’hyperstimulation. Dans le type IIa, il est évident que l’administration de FSH exogène suffit, le plus souvent, à obtenir un développement folliculaire et une stéroïdogénèse. La possibilité prochaine offerte par les hormones recombinantes d’utiliser des doses ajustables de FSH et de LH permettra de proposer des associations plus adaptées au profil hormonal de chaque patiente. Quel objectif? Les résultats rapportés dans la littérature concernant les stimulations chez les patientes patientes du groupe II de l'OMS, sont soit des études prospectives sur une population selectionnée (3 au déclenchement Nb de cycles 277 77 32 19 Taux de G clin % 17 26 34 26 Taux de naissances 5 12 20 50 multiples % Ce tableau montre que le taux de grossesses double en passant de 1 à 3 follicules puis stagne ensuite, par contre le taux de naissances multiples (ce sont toutes des gemellaires) quadruple de 1 à 3 follicules puis décuple si on passe au delà de 3 follicules. Alors que l'augmentation du taux de grossesses est linéaire, l'augmentation du risque de grossesses multiples est exponentielle. De plus, une analyse en fonction du nombre de follicules au déclenchement surestime les taux de grossesses des cycles multifolliculaires car elle méconnait les cycles arrêtés pour risque d'hyperstimulation ovarienne (OHSS). Une analyse en fonction du nombre de follicules recrutés pendant la stimulation est plus à même de corriger ce biais. 

Ce tableau montre que le pourcentage d'annulations du cycle pour risque d'OHSS ou que le risque de grossesses multiples augmentent de façon importante quand on passe de 2 à e"3 follicules recrutés au cours de la stimulation. Il est donc prudent de ne pas dépasser une stimulation bifolliculaire chez les patientes anovulatoires. Compte tenu de la difficulté à maitriser le nombre de follicules susceptibles d'ovuler, il est préferable de viser une induction monofolliculaire en particulier chez les patientes du groupe I avec ovaires multifolliculaires en échographie et chez les patientes présentant des ovaires polykystiques, où le pourcentage de cycles réellement monofolliculaires après une stimulation en ce sens est bien inférieur au 70% rapporté pour l'ensemble du groupe II. Cette approche monofolliculaire est aussi tout particulièrement recommandée pour les patientes jeunes ne présentant pas d'autres facteurs d'hypofertilité associés à leur anovulation. 

b) Les stimulations en présence de cycles ovulatoires 

Les résultats rapportés dans la littérature concernent les stimulations réalisées dans le cadre des cycles d'inséminations intra-utérines (IIU). Les patientes ont alors le plus souvent des cycles ovulatoires mais présentent des facteurs d'hypofertilité associés: -soit connus (altération spermatique chez le mari, insuffisance de la glaire cervicale, anticorps anti-spermatozoïdes) à l'origine de l'indication d'IIU. Ces facteurs peuvent être isolés ou associés à d'autres facteurs d'hypofertilité parfois méconnus (pathologie tubaire à minima avec HSG normale, endométiose stade I ou II sans traduction clinique, insuffisance ovarienne débutante avec cycles ovulatoires mais FSH élevée, E2 augmenté ou inhibine B basse) -soit inconnus (infertilité idiopathique) Autant on voit clairement l'intérêt sur un cycle normo-ovulatoire de déclencher l'ovulation pour assurer un timing optimal de l'IIU par rapport à l'ovulation, autant la nécessité de stimuler la croissance folliculaire semble plus discutable en l'absence de dysovulation. Cependant la littérature est unanime pour dire qu'il y a un avantage à stimuler ces patientes. Les taux de grossesses par cycle en IIU doublent en moyenne en passant du cycle spontané (2,3 à 8,4 % selon les études) au cycle stimulé (13,7 à 19,6 % selon les études). Le bénéfice de la stimulation pourrait provenir de la correction de troubles de l'ovulation à minima, des effets potentiels de l'hyperestrogénie obtenue sur la réceptivité de l'endomètre ou la vascularisation utérine ou bien être lié à l'augmentation du nombre de follicules préovulatoires. Dans cette dernière optique, il est important de connaitre l'objectif à viser pour optimaliser les chances de grossesse et minimiser les risques de grossesses multiples. Quel objectif? Les données de la littérature ne permettent pas de répondre avec précision à cette question car la majorité des études rapportant les taux de grossesses en fonction du nombre de follicules préovulatoires ne fournissent pas les taux de grossesses multiples ou qu'un taux global sur l'ensemble de l'étude. Nb de foll préovulatoires 1 2 3 >3 Dodson 91 (3) méta-analyse Nb de cycles 85 120 123 392 Taux de G /cycle % 9 17 13 16,3 Plosker 94 (4) étude rétrospective 3-4 foll e"5 foll Nb de cycles 64 95 141 81 Taux de G /cycle % 1,5 11,6 14 20,9 Tomlinson 96 (5) étude rétrospective Taux de G/ cycle % 7,6 26 37 44 Taux de G multiples 23,3% au 1er cycle 33,3% au 2nd cycle Dickey 91 (6) étude prospective e"3 foll Nb de cycles 187 145 158 Taux de G /cycle % 8 13,1 12,7 Nb de G multiples 3 6 1 Cependant il semble clair que le taux de grossesses double en passant de 1 à 2 follicules avec une augmentation parallèle du risque de grossesses multiples, risque limité principalement à des grossesses gémellaires. Un objectif de stimulation bifolliculaire chez les patientes normo-ovulatoires semble donc pouvoir être recommandé. L'intérêt d'une stimulation trifolliculaire et ses risques associés demande une évaluation complémentaire puisque la moitié des études ne montrent pas d'augmentation supplémentaire du taux de grossesses. Celles montrant un meilleur taux de grossesses avec 3 follicules ou plus ne donnent pas leurs taux de grossesses multiples. 

2 INDUCTION D’OVULATION: Comment atteindre l'objectif? 

Plutôt que de proposer des schémas posologiques rigides qui ne peuvent rendre compte de l'ensemble des situations cliniques, il est préférable de s'en remettre à une utilisation plus rationnelle des gonadotrophines exogènes basées sur une connaissance solide des mécanismes de régulation de la folliculogénèse par les gonadotrophines endogènes. En physiologie, la sécrétion de FSH est l'évènement essentiel de la phase folliculaire précoce. En effet c'est sous l'influence de l'augmentation de la FSH survenant en fin de phase lutéale et au début de la phase folliculaire que le recrutement folliculaire est initié. Il est particulièrement important de rappeler que le recrutement des différents follicules de la cohorte est asynchrone dans le temps; ceci traduit le fait que tous les follicules d'une même cohorte n'ont pas un seuil de FSH identique : le follicule le plus sensible à l'action de la FSH émergera le premier de la cohorte, suivi peu après par les autres follicules selon leur gradient de sensibilité à la FSH. Ainsi, grâce à un seuil de FSH plus bas, le premier follicule recruté débutera sa croissance et initiera sa différenciation (production d'oestradiol, induction des récepteurs à LH sur la granulosa) avant tous les autres follicules de la cohorte. Cet avantage, que lui confère une plus grande sensibilité à la FSH, le follicule sélectionné le conservera tout au long du cycle. En milieu de phase folliculaire, sous l'influence du rétrocontrole exercé par les sécrétions folliculaires (estradiol, inhibine B), les taux plasmatiques de FSH baissent et repassent en dessous du seuil de chacun des follicules de la cohorte: c'est la fermeture de la fenêtre de FSH. Les follicules ayant un seuil de FSH élevé, sont incapables de poursuivre leur croissance dans cette environnement défavorable et évoluent vers l'atrésie. Le follicule dominant du fait de son hypersensibilité à la FSH et de l'acquisition des récepteurs à la LH est seul capable de poursuivre sa croissance jusqu'à l'ovulation. La LH joue alors un rôle synergique à celui de la FSH sur la production d'estradiol mais un rôle antagoniste à celui de la FSH sur la prolifération cellulaire en bloquant la multiplication des cellules de la granulosa. Le follicule dominant tout en devenant sensible à la LH se protège de l'effet atrésiant des androgènes par down-régulation des récepteurs aux androgènes au niveau des cellules de la granulosa. Ces considérations expliquent l'importance, lors d'une induction d'ovulation par l'administration de gonadotrophines exogènes, de repérer l'émergence du follicule sélectionné dans la cohorte des follicules recrutés. En effet le nombre de follicules qui seront amener à ovuler dépend essentiellement de 3 facteurs: -l'importance de l'élévation de la FSH par rapport au seuil de FSH de ce follicule le plus sensible -la durée de cette élévation: fenêtre de FSH -et la taille de la cohorte folliculaire recrutable qu'il est bien difficile de prédéterminer même s'il existe probablement une prédisposition individuelle que le profil hormonal de base et l'aspect échographique des ovaires peut annoncer. 1) Les protocoles "step-up" Ils reposent sur le principe du seuil de FSH. Ce seuil est très différente d’une patiente à l’autre (facteur de 1 à 10) et doit, par conséquent, être déterminé individuellement. Une fois atteint, ce seuil ne doit pas être dépassé de plus de 30 % pour éviter un développement multifolliculaire. Le concept de protocole step-up consiste donc à administer les gonadotrophines par paliers successifs de quelques jours afin de trouver la dose de FSH qui permet d’atteindre ce seuil et donc d’enclencher le recrutement folliculaire. Ce mode de stimulation a été réactualisé par différentes équipes qui l’ont utilisé : - de manière “conventionelle” avec une augmentation de 75 unités de gonadotrophines par paliers de 5 à 7 jours - de manière plus prudente (“chronic low-dose”) avec une augmentation de 37,5 UI/ paliers de 7 à 14 jours. Ce dernier protocole est particulièrement recommandé pour le traitement des ovaires micropolykystiques, car il expose moins au risque d’hyperstimulation . Ces études ont été réalisées avec des produits d'origine urinaire mais ceci reste parfaitement vrai avec la FSH recombinante. Dans une étude prospective randomisée (7) avec la FSH recombinante débutée à la dose de 75 U/J, on a pu montrer que le protocole chronic low-dose avec un premier palier de 14 jours respecte mieux l'objectif d'ovulation monofolliculaire (1,5 vs 2,1 follicules matures au déclenchement) avec un taux indentique de grossesses (33% vs 20 %) mais moins de grossesses multiples (14% vs 22%). 2) Les protocoles "step-down" Ils reposent sur le principe de la fenêtre de FSH, et de l’hypersensibilité à la FSH du follicule sélectionné. Ce concept a conduit à deux types d’approche thérapeutique : - le protocole step-down : après une dose de charge de gonadotrophines (150 à 225 UI) permettant de recruter la cohorte folliculaire, la posologie est réduite dès qu’apparait le follicule sélectionné. Il semble donner d’excellents résultats aux équipes que le préconisent (9) avec une diminution de la dose totale de FSH utilisée et de la durée de stimulation. Cependant, il expose à un double risque : dépasser de façon excessive le seuil de FSH, ouvrir trop largement la fenêtre de FSH conduisant à un développement multifolliculaire ; réduire trop vite les doses en risquant l’atrésie de toute la cohorte folliculaire. - le protocole séquentiel step-up step-down : sur la base d’un protocole initial de type step-up, il propose de réduite de moitié les doses de gonadotrophines une fois que le follicule sélectionné est apparu. Entre nos mains, ce protocole s’est avéré un outil très intéressant permettant de réduire significativement le taux d’œstradiol pré-ovulatoire et le nombre de follicules intermédiaires de 10-13 mm (9). On assiste actuellement à une tendance à généraliser les protocoles step-up chronic low-dose à l’ensemble des stimulations ovariennes comme en attestent de grandes séries récemment publiées. Dans ces séries utilisant la FSH urinaire, la dose seuil de FSH est en général comprise entre 75 et 100 U avec une majoration des besoins en FSH en cas de surpoids. Du fait de l'activité biologique plus importante de la r-FSH, on est en droit de penser que la dose seuil de FSH puisse être plus faible avec la r-FSH. La mise à disposition de conditionnements moins dosés en FSH pourrait être un deuxième facteur concourrant à la mise en évidence d'une dose seuil moyenne plus faible. En effet un certain nombre de patientes répondant à la dose de 75U/J peuvent répondre tout aussi bien avec une dose plus faible. White et coll (10) avec la FSH urinaire avaient observé un taux de réponse multifolliculaire de 20 % pour une dose de départ de 75U/J. Ceci les avait conduit à diminuer cette dose à 52,5 U/J. Ils avaient alors observé une diminution de la dose seuil de 95 U à 86 U avec une diminution des réponses multifolliculaires à 13,5 %. Nous n’avons fait que rarement référence aux taux d’œstradiol plasmatiques. Ils sont pourtant utiles dans la surveillance de la stimulation d’ovulation - avec le protocole step-up : un taux plasmatique d’œstradiol supérieur à 300 pg/ml avant que le follicule sélectionné n’atteigne 14 mm de diamètre, annonce une hyperstimulation et implique une réduction des doses. - avec le protocole step-down, la réponse œstrogénique avant l’émergence du follicule sélectionné permet de prédire le devenir du traitement. - Quelque soit le protocole, en fin de stimulation, un taux d’œstradiol supérieur à 1000 pg/ml, en général associé au développement de plus de 3 follicules de diamètre supérieur à 15 mm, doit conduire à surseoir au déclenchement de l'ovulation. Chez les patientes anovulatoires, quatre grands principes régissent donc le nombre de follicules préovulatoires qui seront obtenus par l'utilisation des gonadotrophines exogènes: -le choix de la dose de départ: plus elle est élevée par rapport au seuil, plus le nombre de follicules sélectionnées sera grand. -la durée des paliers d'administration avant de décider une augmentation de doses: une durée minimum de 5 à 7 jours est nécessaire compte-tenu de la pharmacocinétique des gonadotrophines et un premier palier de 15 jours est recommandé dans les situations à risque (OPK) -le pourcentage d'augmentation de la dose par rapport à la posologie initiale: une augmentation de 50 % est préférable à un doublement de la posologie. -la réduction de la dose après sélection du ou des follicules dominants particulièrement intéressante si on a dépassé l'objectif recherché. Chez les patientes à cycles ovulatoires ou dysovulatoires, le moment du début de l'administration des gonadotrophines par rapport à la sélection naturelle du follicule est également un élément déterminant du risque de réponse multifolliculaire. C’est dans ce cas que l’étude du cycle spontané avec appréciation échographique de la croissance folliculaire parait particulièrement utile. On sait en effet que le follicule sélectionné émerge de la cohorte folliculaire vers le 8ème jour du cycle et qu’il est repérable échographiquement par son diamètre de 10 mm. Il évoluera à raison de 2 mm par jour pour atteindre 18 mm au 12ème jour du cycle. L’analyse échographique permet donc de repérer d'éventuels troubles de la cinétique de croissance folliculaire et de choisir le moment où débuter les gonadotrophines exogènes en fonction de l'objectif à atteindre. Si l'administration des gonadotrophines est débutée après l'apparition du follicule de >10 mm (J8), le risque de développement multifolliculaire est faible car on agit principalement sur le seul follicule sélectionné, hypersensible à la FSH. Si l'administration des gonadotrophines est débutée avant J8, le risque d’hyperstimulation est réel car l’apport en gonadotrophines débute à un moment où la sélection du follicule dominant n’a pas encore eu lieu. C’est là que le choix des doses de gonadotrophines est essentiel. Il est alors important de vérifier tôt dans le cycle (J8 à J10) le nombre de follicules ayant émergé de la cohorte pour pouvoir réduire voire stopper l'apport de gonadotrophines si on a dépassé l'objectif que l'on souhaitait. Conclusion Les inductions d'ovulation (hors FIV) sont actuellement les principales pourvoyeuses de grossesses multiples avec leur corollaire de prématurité, de séquelles éventuelles pour les enfants et du coût pour la société des séjours prolongés en néonatalogie. Même lorsque tout se passe bien sur le plan médical, la charge parentale est telle qu'une grande partie des couples n'y résiste pas. Il faut donc rapidement mettre en place une stratégie pour réduire le nombre des grossesses multiples après stimulation d'ovulation. La possibilité de pratiquer des réductions embryonnaires ne peut à l'évidence être proposée comme une alternative satisfaisante. Il faut donc définir une politique de stimulation avec des objectifs en terme de nombre de follicules préovulatoires en tenant compte du terrain sur lequel la stimulation intervient. Les habitudes prises avec les stimulations multifolliculaires en vue de FIV ont, à l’évidence, conduit à un emballement des prescriptions dans un cadre qui ne le justifie pas. Inversement, une politique consensuelle de limitation du nombre d'embryons transférés en FIV en tenant compte du terrain (aspect morphologique des embryons, âge de la patiente, rang de la tentative, pathologies associées (utérines, chromosomiques, etc)) a prouvé son efficacité pour limiter le nombre des grossesses triples. Il est temps de discuter et d'établir les bases d'une telle politique en induction d'ovulation. Nous proposons en première intention une induction à visée monofolliculaire chez les patientes anovulatoires en particulier si elles présentent un terrain à risque de développement multifolliculaire (OPK, ovaires multifolliculaires) ou si elles n'ont pas d'autres facteurs d'infertilité associés à leur anovulation. Par contre une induction bifolliculaire peut être proposée aux patientes à cycles ovulatoires pour compenser la perte de chance induite par une pathologie associée (altération spermatique, endométriose, pathologie tubaire relative) ou lorsque l'infertilité semble idiopathique avant le recours à la FIV. Des études complémentaires sont nécessaires pour définir si certains groupes de patientes pourraient tirer bénéfice d'une stimulation plurifolliculaire. En l'absence de données évaluant le rapport bénéfices/risques d'une telle pratique, cette approche ne peut être recommandée à l'heure actuelle. L'induction d'ovulation hors FIV doit donc être paucifolliculaire. Cet objectif implique une solide connaissance des mécanismes qui conduisent physiologiquement à une ovulation monofolliculaire. Le développement récent de molécules recombinantes d’une qualité exceptionnelle et de protocoles tenant davantage compte des concepts physiologiques doit permettre d’atteindre avec efficacité et innocuité cet objectif. Comme le suggère un éditorial récent, en matière d’induction d’ovulation le “qualitatif” doit l’emporter sur le “quantitatif”. Rappelons à cette occasion que l’innocuité à long terme de la prescription de gonadotrophines n’est pas absolument démontrée et fait l’objet d’un programme de surveillance. Pour l’ensemble de ces raisons, la prescription de gonadotrophines mérite certainement un meilleur concensus, voire un encadrement de la prescription, premier pas d’une gestion médicalisée des dépenses de santé. 

BIBLIOGRAPHIE 

1. World Health Organization. Agents stimulating gonadal function in the human-Report of a WHO scientific group. World Health Org. Techn. Rep. Ser., 1973, 514 : 1-28. 

2. Loumaye E., Martineau I., Piazzi A. et coll. Clinical assessment of human gonadotrophins produced by recombinant DNA technology. Hum. Reprod., 1996, 11 (suppl. 1): 95-107. 

3. DODSON C., WILLIAM C., HANEY A.F. Controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination for treatment of infertility. Fertil. Steril., 1991, 55 : 457-467. 

4. PLOSKER S.M., JACOBSON W., AND AMATO P. Predicting and optimizing success in an intra-uterine insemination programme. Hum. Reprod., 1994, 9 : 2014-2021. 

5. TOMLINSON M.J., AMISSAH-ARTHUR J.B., THOMSON, KASRAIE J.L., BENTICK B. Pronostic indicators for intrauterine insemination (IUI) : statiscal model for IUI success. Hum. Reprod., 1996, 9 : 1892-1896. 

6. DICKEY R.P., OLAR T.T., TAYLOR S.T., CUROLE D.N., RYE P.H., MATULICH E.M. Relationship of follicle number, serum estradiol, and other factors to birth rate and multiparity in human menopausal gonadotropin-induced intrauterine insemination cycles. Fertil. Steril. 1991, 56 : 89-92. 

7. Hedon B., Hugues J.N., Emperaire J.C., Chabaud J.J., Barbereau D., Boujenah A., Howles C.M., Truong F. A comparative prospective study of a chronic low dose versus a conventional ovulation stimulation regimen using recombinant human follicle stimulating hormone in anovulatory infertile women. Hum. Reprod., 1998, 13 : 2688-2692 

8. Van Santbrink EJP, Donderwinkel PFJ, Van Dessel T.JHM, Fauser BCJM. Gonadotrophin induction of ovulation using a step-down dose regimen : single-centre clinical experience in 82 patients. Hum. Reprod., 1995, 10 : 1048-1053. 

9. Hugues JN, Cédrin-Durnerin I, Avril C, Bulwa S, Hervé F, Uzan M. Sequential step-up and step-down dose regimen : an alternative method for ovulation induction with FSH in polycystic ovarian syndrome. Hum. Reprod., 1996, 12 : 2581-2584. 

10. White DM, Polson DW, Kiddy D, Sagle P, Watson H, Gillings-Smith C, Hamilton-Fairley D, Franks S. Induction of ovulation with low-dose gonadotropins in polycystic ovary syndrome : An analysis of 109 pregnancies in 225 women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81 : 3821-3824.