Utilisation des antagonistes du GnRH dans la stimulation ovarienne
F. OLIVENNES
Service de Gynécologie-Obstétrique (Pr. R. Frydman), Hôpital A. Béclère,
157, Rue de la Porte de Trivaux, 92140 Clamart Cedex
Tél. : 01-45-37-40-53 Fax. : 01-45-37-49-80
La stimulation ovarienne a permis d'augmenter les taux de grossesse en FIV grâce au développement multi-folliculaire qui permet d’obtenir de nombreux ovocytes et ainsi plusieurs embryons pour le transfert.
Les protocoles de stimulation ovarienne ont tout d'abord utilisé le citrate de clomiphène, puis les gonadotrophines ou l'association des deux (Fishel et Coll., 1985). Ces protocoles de stimulation permettent de sauver de l'atrésie la plupart des follicules de la cohorte ayant débuté leur croissance. Mais lorsque ces follicules atteignent leur maturité, les mécanismes physiologiques du déclenchement de l'ovulation peuvent se mettre en route prématurément ce qui conduit à l'annulation de la ponction ou impose une ponction dite "de rattrapage" dont les résultats semblent médiocres.
Ces ovulations prématurées peuvent intéresser jusqu'à 30 % des cycles de traitement (Eibshitz et coll., 1986). L'utilisation des agonistes du GnRH
(GnRH-a) permet d'empêcher les ovulations prématurées grâce à une désensibilisation hypophysaire reversible. L’administration d'un agoniste du GnRH induit initialement une libération de LH et FSH ("flare-up") puis l'effondrement de la sécrétion des gonadotrophines. Il est donc possible de déterminer médicalement le moment du déclenchement de l'ovulation (Loumaye et coll., 1990). Ce blocage permet en outre une programmation de la date de démarrage du traitement de la stimulation, et donc de l’activité des gros centres d'AMP. Ces GnRH-a ont permis une augmentation des taux de grossesse en FIV, essentiellement du fait de l'augmentation du nombre d'embryons, mais au prix d’une durée de traitement prolongée en protocole long (désensibilisation préalable), d’effets secondaires de type ménopausiques, d'une augmentation de la consommation de gonadotrophines exogènes et d’une augmentation du risque de syndrome d'hyperstimulation ovarienne. Les avantages (des GnRH-a) sont néanmoins très importants au regard de leurs inconvénients, et plus de 90 % des cycles de FIV sont réalisés avec ces produits (FIVNAT, 1997).
Les antagonistes du GnRH ont été synthétisés dès la description de la structure de la molécule en 1972. Cependant, la plupart des composés ne pouvaient être utilisés en clinique du fait de leur propriété de largage d'histamine qui entraînait des réactions anaphylactoïde (Karten et al, 1990). La mise au point récente des composés dit de 3ème génération permet d’obtenir des effets secondaires pratiquement inexistants et une forte activité antagoniste.
Ces molécules bloquent les récepteurs du GnRH de façon compétitive et n'entraînent pas de relargage initial de gonadotrophines évitant ainsi l'effet « flare up ». Les études chez l'animal et chez l’homme ont montré que l'administration de l'antagoniste entraîne une chute brutale des gonadotrophines et permet de prévenir ou d'interrompre le pic de LH, l'ovulation et la lutéïnisation prématurée (Frydman et coll., 1991, 1992).
A) UTILISATION DES ANTAGONISTES DU GnRH EN FIV.
Deux protocoles ont été proposés pour l’utilisation des antagonistes du GnRH : les protocoles dose unique et doses multiples
1) Protocole dose unique (Olivennes et al, 1994, 1995, 1998)
Dans ce protocole (figure 1), que nous avons développé en collaboration avec l’équipe du Professeur P. Bouchard (Hôpital Saint Antoine), la stimulation ovarienne est débutée le 2ème jour du cycle par l'administration de 2 ou 3 ampoules de gonadotrophines humaines (hMG). Le monitorage de la réponse ovarienne est effectué à partir du 6ème jour du cycle avec des échographies vaginales et des prises de sang quotidiennes pour dosage de la LH, de la FSH, de l'estradiol et de la progestérone. Une dose unique de 3 mg d'antagoniste (Cetrorelix, Cetrotide®, ASTA medica) est administrée le 7ème jour du cycle sauf si l'E2 est inférieur à 400 pg/mI, dans ce cas l'injection est retardée. Le déclenchement de l'ovulation est réalisé par l’injection de 10 000 UI d’HCG, la phase lutéale est soutenue par l’administration intravaginale de 600 mg de progestérone naturelle.
Figure 1 : Protocole dose unique
Cette dose unique de 3 mg d'antagoniste a permis d’eviter tout pic prématuré de LH chez toutes les patientes traitées. Il semble que la période de protection (période pendant laquelle toute montée de LH est prevenue) soit de 4 jours avec une dose de 3 mg. Pour éviter tout risque de pic prématuré de LH, une injection supplémentaire de 0,25 mg d’antagoniste peut être renouvelée si l’hCG n'est pas administrée 4 jours après la première administration (<10 % des cas).
Dans certains cas une élévation précoce de LH a été observée dès le 7ème jour du cycle, mais l’administration de l'antagoniste a entraîné dans ces cas une diminution rapide du taux de LH, la stimulation a pu être poursuivie et les taux de grossesses ne semblent pas diminués par rapport aux patientes non exposées à ces élévations de LH. Dans ce schéma simple dose, l'administration de l'antagoniste ne doit pas être trop tardive pour se mettre à l’abri des pics précoces de LH et pas trop précoce pour tenter d’éviter les injections répétées.
2) Protocole avec doses multiples
(Diedrich et coll. 1994 ; Albano et coll. 1997)
La stimulation débute dès le 2ème jour du cycle avec l’administration de
2 ampoules de gonadotrophines (hMG). La surveillance de la stimulation débute à partir du 5ème jour avec le dosage de l'estradiol, de la FSH, de la LH et de la progestérone et les doses de gonadotrophines seront adaptées en fonction de la réponse ovarienne. L’administration de l’antagoniste débute au 5ème ou 6ème jour de stimulation et est poursuivi jusqu'au déclenchement de l'ovulation avec
10 000 UI d'hCG. Deux produits sont utilisés dans le protocole doses multiples. Le Cetrorelix (Cetrotide®, ASTA medica) et le Ganirelix (Orgalutran®, Organon). Des études de doses ont été réalisées avec les deux composés et la dose de 0,25 mg a été retenue avec les deux molécules comme étant la dose minimale effective.
Figure 2 : Protocole dose multiple
3) Utilisation en protocoles de stimulation réduite en FIV
Les antagonistes du GnRH permettent de developper des modes de stimulation moins intenses en réactualisant les protocoles utilisés au début de la FIV.
Le recours au cycle naturel a été très vite abandonné en FIV à cause des mauvais résultats et des taux importants d'annulation dus au pic prématuré de LH. L'association d'un antagoniste pourrait représenter une voie intéressante dans le cadre de la fécondation in-vitro avec, comme avantages, la disparition des complications et des risques encourus lors de la stimulation ovarienne, essentiellement le risque d'hyperstimulation et les grossesses multiples. Nous avons réalisé une étude pilote (Rongières-Bertrand et coll., 1999) associant une injection de 0,5 mg ou 1 mg de Cetrorelix en fin de phase folliculaire associé à un soutien par hMG entre l’injection de l’antagoniste et l’hCG pour éviter toute chute de l’estradiol. Seul 4,7 ampoules d’hMG ont été utilisées avec seulement 9 % d’annulation et des taux de grossesse par transfert très encourageants (32 %).
Les antagonistes du GnRH pourraient être utilisés avec le protocole Citrate de Clomiphène-hMG. Des études préliminaires sont en cours avec les protocoles doses uniques et doses multiples Cetrorelix.
La tolérance des deux produits a été satisfaisante dans toutes les études présentées. Les seuls effets retrouvés ont été des rougeurs fugaces et localisées au point d'injection de l'antagoniste, n'ayant jamais nécessité de traitement spécifique. Ceci confirme donc la bonne tolérance de ces antagonistes. Par ailleurs, les patientes préalablement traitées en FIV par un protocole standard avec agoniste du GnRH type "long" ont trouvé ce type de traitement beaucoup moins lourd, tant sur les contraintes liées au traitement (durée de stimulation par exemple), que sur les effets secondaires. Nous n'avons malheureusement pas évalué scientifiquement cet aspect, mais un projet d'étude est en cours.
B) UTILISATION DES ANTAGONISTES DU GnRH HORS FIV
Aucune étude n’a été réalisée en dehors de la FIV avec les antagonistes du GnRH. Leur utilisation paraît avoir moins d’intérêt qu’en FIV car les ovulations prématurées peuvent être rattrapées en avançant le jour de l’insémination ou des rapports. Leur intérêt pourrait cependant être de pallier aux ovulations prématurées intempestives à répétion. Ils pourraient également être utiles dans la programmation de l’activité.
C) DISCUSSION
Le rôle joué par la GnRH dans le pic de LH a été documenté chez l'animal et chez l'homme. Un pic de GnRH concomitant du pic de LH a été observé chez la brebis (Moenter et coll., 1991) et chez le singe (Xia et coll., 1992). Les antagonistes du GnRH peuvent prévenir le pic de LH sans altérer la croissance folliculaire (Ditkoff et coll. 1991 ; Leroy et coll, 1994). Chez la femme, le pic de LH a été repoussé par l’administration d’antagoniste du GnRH (Frydman et coll., 1991, 1992 ; Dubourdieu et coll, 1994).
Les études réalisées confirment l'efficacité du protocole injection unique de 3 mg dans la prévention du pic prématuré de LH. La comparaison à un groupe de patientes traitées par un protocole agoniste retard (résultats non publiés) a permis de constater une claire diminution du nombre d'ampoules d'hMG nécessaires, de la durée de stimulation et de la survenue de syndrome d'hyperstimulation. Les études de phase III réalisées avec les protocoles doses multiples (Cetrorelix 0,25 mg et Ganirelix 0,25 mg) retrouvent les mêmes avantages que dans le cadre du protocole dose unique (résultats non publiés). Les taux de grossesse n'étaient pas statistiquement différents entre les 2 groupes, bien que légèrement supérieurs pour le groupe GnRH-a dans les trois études de phase III (Cetrorelix doses uniques et multiples et Ganirelix doses multiples). Cette différence pourrait être due à la nécessaire phase d’apprentissage de ces nouveaux traitements. Ceci demande à être confirmé sur de larges populations.
L'un des autres avantages des antagonistes du GnRH est qu'ils pourraient permettre d'utiliser plusieurs modes de déclenchement de l'ovulation. En effet, le déclenchement de l'ovulation est actuellement obtenu en AMP par administration d'hCG du fait des similitudes des récepteurs à la LH et à l'hCG. Cependant ce mode de déclenchement ne reproduit pas exactement le pic physiologique de l'ovulation puisque le pic simultané de FSH n'est pas reproduit. De plus l'hCG a une 1/2 vie beaucoup plus longue que la LH et ceci constitue le facteur favorisant principal du syndrome d'hyperstimulation ovarienne car la persistance de l'hCG entraîne une stimulation prolongée des corps jaunes présents. La possibilité de déclencher l'ovulation en utilisant l'effet " flare-up " des agonistes a été rapportée par plusieurs équipes et permet de reproduire une ovulation plus physiologique (Itskovitz et coll., 1991 ; Emperaire et Ruffié, 1991). Cependant ce mode de déclenchement n'est pas utilisable en FIV car 90 % des patientes sont déjà sous agonistes du fait de leur protocole de stimulation ovarienne. Nous avons été les premiers à rapporter dans une étude préliminaire, la possibilité de déclencher l’ovulation par agonistes du GnRH chez des patientes traitées préalablement par antagonistes (Olivennes et al, 1996).
Le Cetrorelix a obtenu l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) en Europe et est déja commercialisé en Allemagne, Angleterre, Hollande. Il sera théoriquement disponible en France au 2ème trimestre 2000. Le Ganirelix a obtenu récemment aux USA le feu vert de la Food and Drug Administration (FDA). Sa commercialisation en Europe est également annoncé en 2000. Il ne fait aucun doute que les antagonistes du GnRH vont bouleverser les traitements en médecine de la reproduction, mais aussi dans d'autres indications gynécologiques.
BIBLIOGRAPHIE
ALBANO C, SMITZ J, CAMUS M, RIETHMULLER-WINZEN H, VAN STEIRTEGHEM A, DEVROEY P. Comparaison of different doses of gonadotropin-releasing hormone antagonist Cetrorelix during controlled ovarian hyperstimulation. Fertil. Steril. 1997; 67: 917-922.
BOUCHARD P, CHARBONNEL B, CARATY A, DUBOURDIEU S, LEROY I, OLIVENNES F, FRYDMAN R. The role of GnRH during the periovulatory period: a basis for the use of GnRH antagonists in ovulation induction. 1994. In M. Filicori and C. Flamigni (Eds), Ovulation: Basic Science and Clinical Advances. Elsevier Science BV International Congress Series 1046.
DIEDRICH K, DIEDRICH E, SANTOS E, ZOLL C, AL-HASANI A, REISSMANN T. et coll. Suppression of the endogenous LH-surge by the GnRH-antagonist Cetrorelix during ovarian stimulation. Hum Reprod, 1994; 9: 788-91.
DITKOFF EC, CASSIDENTI DL, PAULSON RJ. The GnR-H antagonist (Nal-Glu) acutely blocks the LH surge but allows for resumption of folliculogenesis in normal woman. Am J Obstet Gynecol, 1991; 165: 1811-17.
DUBOURDIEU S, CHARBONNEL B, D'ACREMONT MF, CARREAU S, SPITZ IM, BOUCHARD P. Effect of a GnRH antagonist (Nal-Glu) during the periovulatory period: The LH surge requires secretion of gonadotropin-releasing hormone. J Clin Endocrin Metab, 1994; 78: 343-7.
EIBSCHITZ I, BELAISCH-ALLART J, FRYDMAN R. In Vitro Fertilization management and results in stimulated cycles with spontaneous LH discharge. Fertil Steril, 1986; 45: 231-4.
EMPERAIRE JC, RUFFIE A. Triggering ovulation with endogenous LH may prevent ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod, 1991; 6: 506-10.
FISHEL SB, EDWARDS RG, PURDY JM, STEPTOE PC, WEBSTER J, WALTERS E, COHEN J, FEHILLY C, HEWITT J, ROWLAND G. Implantation, abortion, and birth after in vitro fertilization using the natural menstrual cycle or follicular stimulation with clomiphene citrate and human menopausal gonadotropin. J In Vitro Fert Embryo Transf, 1985; 2 (3): 123-131.
FIVNAT : Bilan FIVNAT 1996. Contracept Fertil Sex. 1997; 25(7-8): 499-502.
FLUCKER MR, MARSHALL LA, MONROE SE, JAFF RB. Variable ovarian response to GNRH antagonist induced gonadotropin deprivation during different phases of the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab, 1991; 72: 912-18.
FRASER HM AND BOUCHARD P. Control of the preovulatory LH surge by GnRH antagoniste Prospects for clinical application. Trends Endocrin. Metab., 1994; 5: 87-93.
FRYDMAN R, PARNEIX I, BELAISCH-ALLART J, FORMAN R, HAZOUT A, FERNANDEZ H, TESTART J. LHRH agonists in IVF: different methods of utilisation and comparison with previous ovulation stimulation treatments. Hum Reprod 1988; 3: 559-561.
FRYDMAN R, CORNEL C, DE ZIEGLER D, TAÏEB J, SPITZ IM, BOUCHARD P. Spontaneous LH surge can be reliably prevented by the timely administration of a GNRH antagonist (Nal-Glu) during the late follicular phase. Hum Reprod 1992; 7: 930-33.
FRYDMAN R, CORNEL C, DE ZIEGLER D, TAÏEB J, SPITZ IM, BOUCHARD P. Prevention of premature luteinizing hormone and progesterone rise with a GnRH antagonist Nal-Glu in controlled ovarian hyperstimulation. Fertil Steril, 1991; 56: 923-27.
HALL JE, BHATTA N, ADAMS JM, RIVIER JE, VALE WN, CROWLY WF SR. Variable tolerance of the developing follicle and corpus luteum to gonadotropin-releasing hormone-induced gonadotropin withdrawal in the human. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72: 993-1000.
ITSKOVITZ S, BOLDES R, LEVRON S, EILIK Y, KATTRAMA L, BRANDES J.M. Induction of preovulatory LH surge and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome by GnRHa. Fertil Steril, 1991; 56: 213-20.
KARTEN MJ, HOEGER CA, HOOH WA, LINDBERG MC, NAGVI R. The development of safer antagoniste : strategy and status. recent progress on GnRH and Gonadal peptides. P Bouchard, F Haour, P Franchimont, B Schatz. Eds 1990; Elsevier, Paris Session II: 147-58.
KENISBERG D, LITTMAN BA, HODGEN GB. Medical hypophysectomy I: dose response using gonadotropin releasing hormone antagonist. Contraception 1984; 19: 497.
KETTEL IM, ROSEFF SJ, CHIU TC, BANGAH ML, VALE W, RIVIER J, BURGER HG, YEN SSC. Follicular arrest during the midfollicular phase of the menstrual cycle; a gonadotropin-releasing hormone antagonist unposed follicular-follicular transition. J Clin Endocrinol Metab, 1991; 73: 644-649.
LEROY I, D’ACREMONT MF, BRAILLY-TABARD S, FRYDMAN R, de MOUZON J AND BOUCHARD P. A single injection of a GNRH antagonist (Cetrorelix) postpones the LH surge: further evidence for the role of GnRH during the LH surge. Fertil Steril , 1994; 62: 461-10.
LOUMAYE E. The control of endogenous secretion of LH by GnRH-a during ovarian hyperstimulation for in vitro fertilisation and embryo transfer. Hum Reprod, 1990; 5: 357-76.
MOENTER SM, CARATY A, LOCATELLI A, KARSH FJ. Pattern of GnRH secretion leading up to ovulation in the ewe: existence of a preovulatory GnRH surge. Endocrinology 1991; 129: 1175-82.
OLIVENNES F, FANCHIN R, BOUCHARD P, DE ZIEGLER D, TAIEB J, SELVA J, FRYDMAN R. The single or dual administration of the gonadotrophin-releasing hormone antagonist Cetrorelix in an In Vitro Fertilization Embryo Transfer program. Fertil.Steril., 1994; 62: 468-76.
OLIVENNES F, FANCHIN R, BOUCHARD P, TAIEB J, SELVA J, FRYDMAN R. Scheduled administration of GnRH antagonist (Cetrorelix) on day 8 of in vitro fertilization cycles: a pilot study. Hum. Reprod., 1995; 10: 1382-6.
OLIVENNES F, ALVAREZ S, BOUCHARD P, FANCHIN R, SALAT-BAROUX J and FRYDMAN R. The use of a new GnRH antagonist (Cetrorelix) in IVF-ET with a single dose protocol: a dose finding study of 3 versus 2 mg. Hum. Reprod., 1998; 13: 2411-4.
OLIVENNES F, FANCHIN R, BOUCHARD P, TAÏEB J AND FRYDMAN R. Triggering of ovulation with a GnRH agonist in patient treated with a GnRH antagonist a pilot study. Fertil Steril 1996; 66: 151-153.
RONGIERES-BERTRAND C., OLIVENNES F., RIGHINI C., FANCHIN R., TAIEB J., HAMAMAH S., BOUCHARD P., FRYDMAN R. Revival of the natural cycles in in-vitro fertilization with the use of a new gonadotropin-releasing hormone antagonist (Cetrorelix): a pilot study with minimal stimulation. Hum Reprod, 1999; 14 (3): 683-688.
THE GANIRELIX DOSE-FINDING STUDY GROUP. A double-blind, randomized, dose-finding study to assess the efficacy of the gonadotrophin-releasing hormone antagonist Ganirelix (Org 37462) to prevent premature luteinizing hormone surges in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone (Puregon). Hum Reprod, 1998; 13(11): 3023-3031.
XIA L, VAN VUGT D, ALSTON EJ, LUCKLAUS J, FERIN M. A surge of GnRH accompanies the estradiol induced gonadotropin surge in Rhesus monkeys. Endocrinol 1992; 131: 2812-20.
YEN SSC. Clinical applications of gonadotropin releasing hormone and GnRH hormone analogs. Fertil Steril, 1983; 29: 257-66.
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