J.N. HUGUES

La stimulation en vue de Fécondation In Vitro a, classiquement, pour objectif d'obtenir un nombre optimal d'ovocytes. En effet, le pronostic de grossesse est directement dépendant du nombre et de la qualité des embryons obtenus et transferés. Templeton et al. (2000) ont montré que, dans la stratégie de transfert, le nombre total d'embryons de bonne qualité était un indicateur crucial pour définir le nombre d'embryons à transférer afin de réduire le risque de grossesse multiple. Ainsi, à la fois la qualité et la taille de la cohorte ovocytaire/ embryonnaire obtenue semblent être un facteur essentiel de succès pour le cycle considéré. Dans cette optique, il est clair qu'un « échec de stimulation » peut être défini par l'obtention d'un nombre considéré comme insuffisant d'embryons transférables. Inversement, d'autres auteurs (Hohmann et al., 2002) ont préconisé le recours à des « mild stimulation » afin d'optimiser les chances de grossesse sans nécessairement recourir à une « hyperstimulation ». Selon ces auteurs, l'obtention d'un nombre limité d'ovocytes et d'embryons de bonne qualité permettrait d'obtenir un taux excellent de grossesse tout en évitant des protocoles de stimulation lourds en coût individuel et pour la société. Nous considérerons successivement lles objectifs et les limites de la stimulation d'ovulation en vue de FIV sous ces 2 optiques.

D'un point de vue purement quantitatif, un échec de stimulation est défini comme l'obtention d'un nombre considéré comme « suboptimal » de follicules préovulatoires (> 16mm) et de taille intermédiaire (13 à 15 mm), qui conduit inévitablement à un nombre relativement faible d'ovocytes recueillis. Cependant, dans la définition de ce qu'il est classique de qualifier de « mauvaises répondeuses », les données de la littérature internationale n'ont pas permis de dégager un consensus absolu (Karande and Gleicher, 1999). En effet, là où certains considèrent qu'un taux d'oestradiol plasmatique < 300 pg/ml au moment de l'hCG est suffisant pour parler de réponse inadéquate (Garcia et al, 1983), d'autres estiment qu'un nombre de follicules dominants inférieur à 3 (Land et al., 1996) ou qu'un nombre d'ovocytes compris entre 3 et 6 (Rombauts et al., 1987) reflêtent plus exactement l'échec d'une stimulation. Dans tous les cas, les auteurs s'accordent à reconnaître que l'on ne peut parler d'echec de stimulation que si la réponse ovarienne est insuffisante en regard du nombre anormalement élevé d'ampoules de gonadotrophines exogènes utilisées.

Comment interpréter une telle réponse insuffisante et comment y remédier?

Le cadre le plus classique est celui de l'insuffisance ovarienne « incipiens » qu'elle se soit déjà exprimée cliniquement par la présence de cycles de durée anormale (cycle longs ou, au contraire, courts avec une durée de phase folliculaire anormalement réduite) ou qu'elle ait été révélée par des taux pathologiques de FSH, d'oestradiol ou d'inhibine B en début de phase folliculaire. La littérature est claire sur le mauvais pronostic des tentatives de FIV sur de tels terrains (Surrey and Schoolcraft, 2000). Le recours à des doses importantes de gonadotrophines exogènes a montré son impuissance à améliorer le faible potentiel folliculaire de ces patientes (Belaisch-Allart et al, 1989, Land et al, 1996, Rombauts et al, 1998). Certaines tentatives de protocole court avec une minidose d'analogues du GnRH (Scott et al., 1994), avec adjonction éventuelle de GH (Schoolcraft et al., 1997) ont été couronnées de succès très relatifs au même titre que la réduction des doses ou l'arrêt de l'administration des agonistes du GnRH en 2ème partie de protocole long (Olivennes et al., 1996; Faber et al., 1998). Le recours aux antagonistes à la place des agonistes du GnRH ne permet pas d'améliorer significativement le recrutement folliculaire (Craft et al.,1999; Akman et al., 2000). Il semble donc que l'on soit dans une véritable impasse thérapeutique chez ces patientes qui, selon leur âge, auront éventuellement la possiblité de recourir à un don d'ovocytes.

La problématique des réponses quantitativement insuffisantes est sensiblement différente chez les patientes qui ne présentent pas de stigmates cliniques ou biologiques d'insuffisance ovarienne. Dans cette situation, l'âge de la patiente pourrait être un facteur essentiel du pronostic. En effet, il existe des arguments scientifiques sérieux pour montrer que le taux d'aneuploïdie ovocytaire augmente avec l'age (Wu et al., 2000). Ainsi, dans une situation de faible recrutement folliculaire, l'age paraît être, en soi, un facteur essentiel de mauvais pronostic. Dans une étude retrospective portant sur 163 cycles chez des patientes présentant en fin de stimulation un nombre limité de follicules (< 5 follicules de 14 mm), nous avons observé (Galey et al., 2002), que :

- Les taux de grossesse sont faibles chez toutes les patientes présentant une insuffisance ovarienne incipiens ou révélée, quelque soit leur âge.

- A l'inverse, chez les femmes n'ayant pas de stigmates d'insuffisance ovarienne, les taux de grossesse sont préservés à condition qu'elles aient moins de 36 ans.

Cette observation appelle plusieurs commentaires :

- En premier lieu, il n'y a pas lieu d'annuler la tentative et la ponction ovarienne chez les femmes les plus jeunes, sans insuffisance ovarienne potentielle, même si le nombre de follicules paraît limité. Cette observation est en ligne avec un éditorial récent de Fertility Sterility où l'auteur résume les données récentes selon la formule suivante: FSH = quantité d'ovocytes, age = qualité des ovocytes (Toner, 2003). Bien qu'un peu caricaturale, cette formulation reflète assez bien la réalité.

- Pour autant, les raisons d'une faible réponse ovarienne chez une femme jeune sans insuffisance ovarienne détectable demeurent partiellement inexpliquées. Si certains considèrent qu'elle témoigne déjà d'une insuffisance ovarienne « a minima », qui s'exprimera dans les mois ou années à venir, il est aussi des situations cliniques où la faible réponse de l'ovaire traduit une insensibilité relative aux gonadotrophines que l'on exprime par le fait que ces patientes ont un « seuil de FSH » plus élevé que la moyenne. Dans une telle situation, une dose initiale plus importante de gonadotrophines permet habituellement de recruter un nombre plus conséquent de follicules. Dans les déterminants du seuil de FSH, on sait que le poids de la patiente (IMC) joue un rôle essentiel (Imani et al, 2002). D'autres éléments tels que l'insulinosensibilté (Imani et al., 2000), les facteurs paracrines intra-ovariens, au premier titre les androgènes (Weil et al., 2000) et les facteurs de croissance, participent probablement au potentiel de réponse de l'ovaire. Une investigation plus systématique de ces paramètres paraît nécessaire pour mieux prévoir le seuil de réponse de l'ovaire aux gonadotrophines.

- Enfin, cette observation pourrait accréditer l'hypothèse selon laquelle il n'est pas indispensable, chez les femmes jeunes et à fonction ovarienne normale, de vouloir obtenir le recrutement d'une large cohorte de follicules et qu'une « Friendly IVF » ou des protocoles de « mild stimulation » sont parfaitement adaptés chez les femmes jeunes pour accéder à une grossesse dans une logique de prescription moins agressive. C'est la stratégie que suggèrent certains (Hohmann et al., 2002). On peut en rapprocher la proposition de cycles spontanés dans le cadre de la FIV, préconisée par d'autres (Olivennes and Frydman, 1998; Bassil et al. 1999). Cependant, il est bien difficile aujourd'hui de définir à quels sujets il serait raisonnable de proposer de telles stimulations modérées. On pourrait naturellement les envisager chez les patientes avec SOPK, particulièrement exposées aux risques d'hyperstimulations. Dans cette situation, en effet, on sait que seule une faible proportion d'ovocytes parmi la large cohorte habituellement recrutée est réellement mature. Il reste néanmoins à définir la stimulation la plus adaptée, utilisant les agonistes ou les antagonistes du GnRH. Inversement, les patientes présentant des cycles courts témoin d'une insuffisance ovarienne pourrait également bénéficier de cette approche thérapeutique moins agressive qui privilégie la qualité sur la quantité des oocytes.

Un autre aspect de ce qui est souvent considéré comme un échec de la stimuation concerne la dissociation entre le taux d'oestradiol plasmatique et la croissance des follicules. Il est, en effet, des situations où les taux hormonaux sont anormalement bas par rapport à l'évolution folliculaire à l'échographie. Selon la classique théorie bicellulaire, cette dissociation est classiquement attribuée à une carence relative en LH.

Une telle observation a été rapportée avec les protocoles utilisant conjointement les agonistes du GnRH et la FSH durant la période de stimulation. Son incidence est probablement plus grande avec l'usage des agonistes du GnRH à libération prolongée car la déplétion en LH est plus profonde. Certains (Westergard et al. ; Fleming et al.) ont considéré qu' une telle carence relative en LH était délétère au succès du cycle, voire favoriserait les fausses couches précoces. Cependant, aucune valeur seuil minimale de LH n'a pu être déterminée (Balasch et al., 2002). De ce fait, il est bien difficile de dire quelle proportion de patientes se trouve dans une telle situation. Le recours plus récent aux antagonistes du GnRH a accentué le nombre de cas où la décroissance brutale en LH endogène induit une chute simultanée de l'oestradiol alors que la croissance folliculaire ne semble pas affectée. Il est cependant improbable qu'une telle décroissance de la LH et de l'oestradiol ait un effet néfaste sur le complexe cumulo-ovocytaire car l'addition de LH exogène qui permet de restaurer des taux adéquats d'oestradiol ne modifie pas le pronostic du cycle (Cedrin-Durnerin et al, 2003).

Pour conclure, les échecs de stimulation les plus évidents concernent le recrutement d'un nombre insuffisant de follicules là où l'objectif était d'en obtenir un grand nombre. S'ils relèvent d'une insuffisance ovarienne notoire, les solutions thérapeutiques sont minces. En l'absence d'insuffisance ovarienne dépistable, le pronostic est partiellement lié ä l'age: les patientes les plus jeunes dont la faible réponse ovarienne est probablement le fait d'un seuil de sensibilité à la FSH plus élevé, gardent un bon pronostic de grossesse et le cycle ne doit pas être annulé. A l'inverse, chez les moins jeunes, le pronostic paraît être affecté par la plus faible qualité ovocytaire. La problématique des dissociations entre les taux plasmatiques d'oestradiol et la croissance folliculaire est plus complexe. Si le rôle de la carence relative en LH est naturellement mis en exergue, il faut parallèlement évoquer l'impact d'autres facteurs intra-ovariens qui potentialisent l'effet de la LH tels que les facteurs de croissance et l'insuline. Ainsi, la dissociation hormono-folliculaire pose principalement la question de l'intèrêt de l'addition de LH aux gonadotrophines de type FSH utilisées pour stimuler la folliculogénèse. Cette question n'est pas à ce jour clairement tranchée.

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   ECHEC DE LA STIMULATION : COMMENT L'INTERPRéTER ? COMMENT Y REMéDIER ?   209

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