LES MARQUEURS BIOCHIMIQUES DE LA PERTE OSSEUSE.
Jean
BELAISCH et Sophie OLIVIER
RESUME
Le conditionnel règne en maître dans le
château des marqueurs biochimiques de l’ostéoporose quel que soit le texte
qui leur est consacré et quelle que soit la spécialité de leur auteur : biochimiste,
rhumatologue ou épidémiologiste. Des espoirs multiples sont évoqués mais il
est clair aujourd'hui qu’ils ne permettent aucun pronostic ferme pour un individu
donné. L’utilité actuelle de ces dosages pour le gynécologue praticien peut
donc être définie, sans aucun esprit de critique systématique, comme tout
à fait négligeable.
Néanmoins la possibilité -à plus ou moins
long terme- de reconnaître les femmes à risque de fractures du fait d’une
résorption osseuse en excès sur la formation, est une perspective dont l’intérêt
n’échappe à personne et qui explique l’opiniâtreté des recherches effectuées
dans ce domaine. D’autres avantages sont également espérés du fait principalement
de la rapidité des informations fournies par les marqueurs, en particulier
quant à l’efficacité éventuelle de thérapeutiques de l’ostéoporose.
L’état actuel des études menées dans différents
services de pointe de rhumatologie mérite donc d’être connu sans toutefois
méconnaître le fait que certains services excellente réputation où cette discipline
est exercée, ne disposent pas de laboratoire de biochimie capables de les
réaliser ou encore que ceux existants ne pratiquent les dosages les plus performants
que de façon exceptionnelle.
Savoir, à l’avance, distinguer parmi les
femmes, celles qui risquent de souffrir de perte osseuse accélérée et reconnaître
celles qui ne courent aucun risque, est un des grands souhaits des rhumatologues
ou des gynécologues qui se consacrent au traitement de la ménopause.
L’étude des marqueurs de la formation
et de la résorption osseuse pourrait permettre cette distinction. Ces
marqueurs appartiennent à deux catégories : les uns reflètent une activité
enzymatique des cellules osseuses et les autres sont issus de la dégradation
du collagène osseux ou plus rarement sont libérés lors de sa synthèse.
Cependant, il faut bien admettre que les
inconnues demeurent nombreuses dans le domaine des mécanismes de la perte
osseuse.
I LES NOTIONS FONDAMENTALES
SUR L’EVOLUTION DE LA MASSE OSSEUSE
Il n’est donc pas inutile de reprendre les
notions de base en particulier celle de pic de masse osseuse
et d’évolution de cette masse au cours de la vie.
Le pic de masse osseuse est atteint selon les écoles,
- soit à 35 ans
- soit très vite après la puberté (BONJOUR(2))
pour les filles et pour les garçons. Il n’est cependant pas exclu non plus
que la date d’acquisition du pic dépende des facteurs d’environnement et peut
êtrede facteurs génétiques. Ainsi selon POLATTI et al.(20) le pic de masse
osseuse chez les jeunes filles italiennes de la région de Pavie (Italie) serait
atteint aux alentours de la 25ème année contrairement aux jeunes filles de
la région genevoise explorées par l’équipe de BONJOUR qui l’atteignent vers
15-16 ans. De toute façon, il n’est pas certain que le pic soit atteint au
même âge, même approximativement, pour tous les sites.
La décroissance physiologique commencerait également à des dates variables selon
les écoles :
- pour les uns, elle commencerait autour
de 35 ans
- pour les autres, chez les femmes normales,
il n’y aurait pas de modifications de la densité osseuse entre 35 et 5O ans,
et cette perte commencerait avec les débuts de la carence estrogénique.
Enfin, selon certains, et cette assertion
paraît logique, la perte osseuse commencerait précocement entre 4O et 5O ans,
chez les femmes ayant des troubles du cycle révélateurs d’une fonction ovarienne
déficiente.
L’intensité de la perte osseuse
Quoiqu’il en soit, cette perte n’est pas
la même pour toutes les femmes. Elle va de O,2 à 1,3 % par an. En outre, elle
varie selon le site exploré :
- de O,6 à O,8 % /an pour le triangle de
Ward,
- de O,2 à O,6 % /an pour le col fémoral,
- de O,3 à 1,3 %/an pour les corps vertébraux
- enfin de O,4 à O,6 % / an pour le rachis
dans son ensemble. L’étude des marqueurs ne peut donc en aucune façon donner
un reflet utile de l’évolution de la densité osseuse de chaque secteur.
De plus, on sait que 2 à 1O % du squelette
se renouvellent chaque année, mais 8O% de ce remodelage se produisent dans
les os trabéculaires qui ne représentent que 2O % du squelette (ROUX (23).
De telles variations font comprendre que
l’observation de marqueurs se situant au dehors des limites de la normalité
ne peut que difficilement faire prévoir la survenue de fractures ou du moins
le siège des fractures liées à une réduction de la densité osseuse.
LE RISQUE FRACTURAIRE
Il faut ajouter que le niveau du pic de
masse osseuse est un des éléments essentiel qui gouverne le risque fracturaire.
En effet, une modeste augmentation de ce pic de masse osseuse ( O,5 écart
type) suffirait pour réduire considérablement le risque de fracture au cours
du dernier tiers de la vie (INSERM(14 )). Ainsi, l’étude des marqueurs du
métabolisme osseux ne pourrait au mieux, informer sur le risque fracturaire
qu’en association avec une densitométrie osseuse à la fois précise et adéquate
qui permettrait de connaître l’état de départ de la masse osseuse.
Les fractures considérées habituellement
dans les statistiques sont les fractures de l’avant bras et du poignet, de
l’extrémité supérieure du fémur et des corps vertébraux ( conduisant à des
tassements ) alors que d’autres fractures sont également très fréquentes chez
les sujets âgés. Selon la STUDY of OSTEOPOROTIC FRACTURES, réalisée aux USA,
les pieds, les orteils, l’humérus, les cïtes, les jambes, le bassin, la main
et la clavicule se fracturent également souvent. Si l’on tient compte de ce
que les vitesses de déminéralisation de sont pas les memes pour tous les sites,
on comprend qu’idéalement il faudrait étudier tous les os à l’aide de méthodes
radiologiques pour juger du risque global de fracture. Et de fait, on peut
lire dans le document d’expertise collective de l’inserm consacré aux stratégies
de prévention et de traitement de l’ostéoporose : ì pour la plupart des auteurs,
la meilleure valeur prédictive du risque fracturaire à un site particulier
serait la mesure de la densité minérale osseuse du site en question ì. Cependant
la mesure à chacun des sites (hanche, radius, calcanéum apporterait une bonne
valeur prédictive du risque fracturaire de n’importe quel site.
En ce qui concerne ces fractures au niveau
de ces sites non classiques, l’étude des marqueurs pourrait avoir un intérêt
si elle mettait en évidence une accélération certaine de la perte calcique
alors que les sites principaux radiologiquement explorés sembleraient ne pas
se modifier ou ne subir qu’une perte très réduite.
Dernier point à considérer avant d’aborder
l’examen des marqueurs, les anomalies architecturales pourraient aussi contribuer
à fragiliser les os. Or l’étude biologique ne peut vraisemblablement pas fournir
d’indication sur l’architecture osseuse.
II LES MARQUEURS BIOCHIMIQUES
Quelques notions fondamentales sur l’activité
métabolique osseuse doivent êtrerappelées dans cette analyse réalisée pour
les gynécologues et généralistes, par un gynéco-endocrinologue intéressé par
la question de la perte osseuse ménopausique et non par un spécialiste des
marqueurs.
Le processus de remodelage osseux,
Ce phénomène physiologique permanent nécessaire
à l’intégrité mécanique du squelette et à son adaptation aux exigences de
la vie du sujet, implique une résorption permanente couplée, selon
un mode incomplètement compris, à une formation, permanente elle aussi.
Lorsque la résorption l’emporte sur la formation, il y a perte osseuse et
vice versa. Mais il y aura toujours association -on dit couplage- des deux
processus. Ainsi la mise en évidence d’un phénomène de formation ne signifie
en aucune façon que celui-ci prédomine sur la résorption. Ce qui complique
l’interprétation des données et qui explique que la réalisation de dosages
de plusieurs marqueurs soit nécessaire pour apporter le maximum d’informations
et meme soit pratiquement indispensable aujourd’hui. En théorie ces marqueurs
devraient permettre d’estimer soit remodelage dans son ensemble soit la formation
osseuse soit la résorption... En fait le fonctionnement des unités individuelles
de remodelage est réglé de façon individuelle...Tout au plus peut-on dire
qu’à ce même instant -des dosages- la résorption ou la formation sont statistiquement
prédominantes (GUERIS(13)).
On doit, à ce sujet, bien intégrer le vocabulaire
des ostéologues qui parlent d’hyperemodelage lorsqu’ils veulent signifier
qu’il y a perte osseuse, alors que le phénomène de croissance pourrait aussi
bien être défini comme un hyperemodelage de conséquence toute différente.
Néanmoins les phénomènes de formation prenant de 60 à 120 jours pour s’accomplir
tandis que ceux de la résorption durant environ 3 jours dans l’os trabéculaire,
on peut comprendre que l’accélération du turn over conduise essentiellement
à une perte de densité osseuse. Peut-être la solution serait-elle de parler
d’hypermodelage pathologique?
En effet si le couplage est constant dans
des conditions physiologiques, il existe des conditions pathologiques où ces
deux phénomènes sont découplés et où l’on verra donc prédominer l’un ou l’autre
processus.
Les deux mécanismes de la perte osseuse
post ménopausique
Enfin on doit aussi prendre en compte la
théorie selon laquelle il y aurait deux mécanismes dans la perte osseuse post
ménopausique : d’une part, celle en relation avec le vieillissement
qui serait essentiellement dû à un ralentissement de l’activité ostéoblastique
de formation et d’autre part celle provoquée par la carence estrogénique
qui déterminerait une hyperactivité de résorption .
Comme on le remarque aisément à la lecture
de la littérature consacrée aux marqueurs, l’ensemble des auteurs qui les
ont étudiés emploient le conditionnel pour parler des apports de ces dosages.
On est donc aujourd’hui dans une période intermédiaire annonciatrice probable
de progrès qui rendront possible l’appréciation du risque de survenue d’ostéoporose
chez chaque femme individuellement; mais ce stade n’est manifestement pas
encore atteint.
1) les marqueurs de
l’osteoformation
Ils sont le témoin de l’activité ostéoblastique.
Et ils se dosent dans le sang. L’un est la phosphatase alcaline sérique,
l’autre l’ostéocalcine.
La phosphatase alcaline sérique est le marqueur le plus ancien. Il s’agit d’isoenzyme
provenant du foie, de l’os, de la rate et du rein. La spécificité de dosage
est donc limitée. Néanmoins, les progrès accomplis dans les dosages immunoenzymatiques
de type elisa, (alkphase, laboratoire meter, et ostase , laboratoire
hybritec) et de type radiométrique dont les résultats sont comparables, qui
dosent spécifiquement les p alc. D’origine osseuse, poussent certains à considérer
ce marqueur comme un indice très valable de l’activité ostéoblastique. N’étant
pas éliminées par le rein le dosage des p alc. Demeure valable même chez l’insuffisant
rénal.
Bien qu’elles soient un marqueur de la formation
osseuse leur taux est augmenté dans l’ostéoporose vertébrale, l’hyperthyroïdie
l’hyperparathyroidie primitive aussi bien que l’acromégalie.
Le dosage de l’ostéocalcine
(OSTC) est plus utile. Ce petit peptide de 49 acides aminés est synthétisé
uniquement par les ostéoblastes. Lors de la synthèse de cette protéine qui
s’accumule dans la matière osseuse, une partie passe dans le sang et peut
être dosée par radioimmunologie.
L’OSTC est un marqueur de turnover osseux lorsque le remodelage -résorption
et formation- est couplé. Lorsque les deux processus sont découplés, elle
constitue un marqueur de la formation.
Cette distinction est indispensable pour
comprendre qu’en période de formation osseuse accélérée (enfance) et de perte
osseuse (période post ménopausique) on puisse observer des variations dans
le même sens : celui de l’élévation.
Les anglosaxons la dénomment Bone GLA protein
(BGP) en raison de la présence de 3 résidus d’Acide Gamma Carboxy Glutamique
(GLA) Elle est vitamine K dépendante et sa demi-vie plasmatique est courte
-de l’ordre de 4 minutes- ce qui autorise des variations nyctémérales avec
un pic nocturne à 4 heures du matin et un tardif vers 16 heures. La variation
maximale étant de 15 % entre les valeurs extr’mes (voir ORCEL(17)). Ce cycle
est retrouvé pour d’autres marqueurs et il est le témoin de l’augmentation
de remodelage osseux durant la nuit. Il exige que le dosage soit toujours
fait à la même heure.
Une autre exigence est celle d’une fonction
rénale normale car en cas d’élévation de la créatinine, son taux s’élève notablement.
Enfin, la méthode de dosage employée retentit
considérablement sur les résultats car certaines méthodes dosent non seulement
les molécules entières, mais aussi les fragments de dégradation de cette protéine.
Le dosage précis est aujourd’hui possible grâce à une méthode sandwich utilisant
deux anticorps monoclonaux dont chacun reconnaissent une extrémité de la molécule
intacte. Un dosage concomitant d’un sérum contrïle demeure indispensable pour
éviter les différences inter-laboratoires. Les valeurs normales et stables
pour l’adulte sont de 4 à 7 ng/ml ( DELMAS PD (1986) (5) et RUFFIE A. (25)
).
Les variations, selon l’âge, témoignent
bien de la complexité des phénomènes de remodelage osseux et des relations
avec les métabolismes. L’élévation à 1O-25 pendant la croissance de l’enfant,
culmine à 4O-8O pendant la période pubertaire, mais le taux pourrait être
réduit de moitié chez la femme enceinte.
Il a été établi par l’équipe de Pierre DELMAS,
que le taux de OSTC circulante est corrélé aux paramètres histomorphométriques
considérés comme l’étalon or de la formation osseuse (DELMAS PD 1985(4)).
On admet donc que c’est le marqueur le plus sensible de l’activité des ostéoblastes
(RIIS BJ, (21)).
En période ménopausique on observe une élévation
de l’OSTC et une diminution de ce taux après administration de traitement
d’estroprogestatifs. Selon RIIS, CHRISTIANSEN et OVERGAARD (22), l’association
de ce dosage avec la détermination de la densitométrie osseuse permettrait
de reconnaitre les femmes à risque de développement d’une ostéoporose, après
une étude menée sur 12 ans. Cependant, cette affirmation ne fait pas l’unanimité
et de toutes faÇons, seule une équipe disposant de moyens de dosage et d’évaluation
très performants pourrait porter un pareil pronostic.
Le dosage de l’OSTC est également utile
dans les maladies métaboliques osseuses (hyperparathyroÏdie, hyperthyroÏdie)
et dans la maladie de Paget, où sa valeur est bien corrélée aux paramètres
histomorphologiques de la formation osseuse.
Avant d’aborder l’étude des autres marqueurs
il est indispensable de connaÎtre la biochimie du collagène et de sa formation.
Le collagène et les protéoglycans -aggrégats
de protéines et d’hydrates de carbone- sont les constituants principaux des
matrices extracellulaires destinées à former le milieu de soutien dans lequel
évoluent les cellules de l’organisme. Le collagène de la matrice extracellulaire
osseuse est de type 1.
Ce collagène est fabriqué dans les cellules
sous la forme de procollagène qui comporte une partie centrale faite de 3
chaines unies en une triple hélice et deux peptides d’extension aux extrémités
N et C terminales.
La molécule de procollagène est excrétée
dans le milieu extra-cellulaire où elle sera clivée en trois parties inégales:
une molécule de collagène 1 et deux peptides d’extension qui sont, eux, relargués
et passent dans la circulation.
Aux extrémités de la molécule de collagène
1 stricto sensu se trouvent deux petites zones non hélicoÏdales appelées
télopeptides : les télopeptides N et C.
C’est au niveau de ces télopepetides que
se forment des ponts encore appelés ìcross linksî qui les unissent
aux molécules voisines. Ainsi se forment des fibres de collagène.
Ces cross links résultent de la condensation
de molécules de lysine et d’hydroxylysine présentes sur deux chaines voisines.
Et cette condensation aboutit à la formation de pyridinoline et de desoxypyridinoline
qui possédent une structure cyclique et la propriété d’émettre une fluorescence
particulière.
Et ce sont les propeptides relargués lors
de la formation des molécules de collagène et témoins donc de la formation
osseuse et les télopeptides et les cross-links libérés lors de la dégradation
des fibres de collagène lors de la résorption osseuse qui vont êreles principaux
marqueurs du métabolisme osseux
Les propeptides d’extension du collagene
Le clivage enzymatique du procollagène aboutit
donc à la formation d’une part de la molécule de collagène et d’autre part
de 2 peptides.
L’un est porteur d’une terminaison carboxyle
(P1CP) (Procollagène 1 C-peptide) l’autre d’une terminaison amine ( P1NP).
Le P1CP est faiblement corrélé aux paramètres
histomorphométriques de formation ( PARFIT (18) ).
Il est élevé en période ménopausique en
raison du couplage résorption-formation et de l’accélération du turn over
qui comporte néanmoins une prédominance de la résorption à cette époque. Mais
la concentration de P1CP semble très largement déterminée par des facteurs
génétiques. Ainsi un sujet partant de valeurs très basses, pour lui physiologiques,
peut parvenir à l’occasion d’une perte osseuse accélérée à une valeur 3 fois
plus forte mais qui demeurera dans les valeurs normales du plus grand nombre.
ìLa prise en compte des variations intra-individuelles est peut-’tre plus
cohérente pour une bonne utilisation de ce dosageî (GUERIS(13)).
En résumé, en ce qui concerne la formation,
le dosage de l’OSTC est le plus performant. Il représente la dernière phase
de la formation osseuse, c’est à dire la minéralisation de l’os tandis que
le P1CP est le témoin de la phase de prolifération ostéoblastique et les Ph.
Alcalines de la maturation de ces cellules.
2 - LES MARQUEURS DE
LA RESORPTION
OSSEUSE
Ils sont révélateurs d’un processus de catabolisme
et pour cette raison, on comprend qu’ils se doseront dans les urines.
La calciurie. Ce n’est pas
un moyen d’appréciation très précis. Plus que celle des urines de 24 heures
reflétant nécessairement le calcium alimentaire, on préfère doser l’élimination
dans les urines de 2 heures, émises le matin à jeun, rapportées à la créatinine.
La phosphatase acide
tatrate résistante est une enzyme
lysosomiale issue spécifiquement de l’os. Elle est produite par les ostéoclastes
et libérée dans le sang. Comme elle n’est pas un produit de dégradation, elle
est dosée dans le sérum. En 1996, on attendait encore la mise au point d’un
dosage utilisant des anticorps monoclonaux. Sa concentration augmente avec
l’accroissement deu turn over osseux
Les produits de dégradation
du collagène
A) L’hydroxyproline
Considérée naguère - 1987- comme un marqueur
utile à la prévision du risque fracturaire, on admet aujourd’hui que, comme
l’hydroxyproline provient à la fois du collagène tissulaire et osseux et en
raison de l’existence d’un métabolisme périphérique, la fraction excrétée
n’a qu’une faible corrélation avec la résorption osseuse et que ce dosage
est donc d’une faible sensibilité ( DELMAS1993(6)).
B Les glycosides d’hydroxylysine
l’hydroxylysine est également un produit
de dégradation du collagène non réutilisé pour la synthèse des nouvelles molécules.
Le dosage en est si complexe qu’il n’est pas aujourd’hui considéré comme utilisable
en pratique.
C Les pyridinolines urinaires
Les molécules de collagène sont, comme on
l’a vu, unies entre elles par des molécules de pontage. Lorsque le collagène
est dégradé, ces molécules sont excrétées sous forme libre (40%) ou sous forme
liée à des peptides (60%) dont les N telopeptides et les C telopeptides qui
sont dosés immunologiquement. Ces derniers dosages relativement simples sont
corrélés aux résultas du dosage beaucoup plus complexe de chromatographie
en phase liquide de haute performance (HPLC).
Les dosages de Pyridinoline et de desoxyPyridinoline
libres ont été validés (Pyrilink et Pyrilink D: Metra biochemical.). Des dosages
des télopeptides C et N liés aux Pyridinolines sont également disponibles
(N-télopeptide : Osteomark, C-télopeptide : Crosslaps). Ils se sont avérés
êredes marqueurs de turn over osseux corrélés à l’histomorphométrie osseuse.
Des dosages plasmatiques sont en cours de réalisation.
Il est interessant de noter que les concentrations
urinaires de Pyridinolines ne semblent pas influencées par les apports alimentaires
ni par l’exercice physique et qu’elles subissent des variations circadiennes
avec un pic matinal (entre 5 et 8 heurs du matin) peut-’tre en relation avec
la resorption osseuse provoquée par la position couchée qui favoriserait la
resorption osseuse. Pour bien comprendre qu’un taux élevé de cross-links (pyridinoline
et D pyridinoline) ne signifie pas excès de résorption sur la formation, il
faut préciser que chez les enfants la quantité excrétée est 10 à 15 fois supérieure
à celle excrétée par l’adulte sain en équilibre osseux (GUERIS).
Il semblerait que seules les formes peptidiques
des cross-links sont sensibles aux bisphosphonates et non les formes libres
chez les pagetiques et les sujets ostéoporotiques, tandis que les estrogènes
chez la femme ménopausée induiraient une diminuation simultanée des formes
libres et peptidiques.
Si cette différence était confirmée, le
dosage des marqueurs apporterait un élément fort intéressant dans le choix
du traitement approprié d’un état d’ostéopénie puisque les modalités thérapeutiques
auraient une action distincte sur la dégradation enzymatique du collagène
osseux.
III L’UTILISATION DES
MARQUEURS DANS LA
CONDUITE DU TRAITEMENT
DE LA MENOPAUSE
ET DES AUTRES FORMES
DE CARENCE
ESTROGENIQUE
On a considéré pendant des années que dans
les années faisant immédiatement suite à la ménopause une perte osseuse notable
avait lieu qui s’atténuait pendant les années ultérieures. Il semble aujourd’hui,
d’après des études transversales, que cette perte se prolonge très longtemps
et que le parallélisme inverse entre une densité minérale osseuse et la rapidité
du turn over osseux soit plus franche 30 ans après la ménopause que dans les
10 premières années qui suivent l’arr’t des règles(GARNERO 1994)(11). Il n’en
reste pas moins que la ménopause, c’est à dire l’arr’t de la sécrétion estrogénique,
provoique une augmentation brutale du turn over osseux dont tous les marqueurs
sont révélateurs. L’Ostéocalcine et les phosphatases alcalines s’élèvent de
50 à 100% et les pyridinolines urinaires de 100 à 150% (DELMAS et BEAUDREUL(7)).
Il semble aussi d’après de rares études
longitudinales que les femmes perdant rapidement de l’os (ìfast loosersî)
à la ménopause vont maintenir cette forte perte pendant des années. Si ces
femmes ont à la ménopause une masse osseuse déjà réduite, elles vont courir
un plus grand risque fracturaire que les autres. Selon RIIS et coll. (1995)(23)
qui ont effectué une étude sur 15 ans le nombre de fractures périphériques
et vertébrales, après 15 ans, était plus élevé chez les femmes caractérisées
comme ìfast loosersî que chez celles perdant peu d’os lors de la première
estimation. D’autre part les dosages combinés d’ostéocalcine sérique, d’hydroxyproline
urinaire et de D-Pyridinoline urinaire effectués une seule fois, ont permis
de prédire une perte osseuse sur les deux années suivantes avec un coefficient
de corrélation de 0,77 ( UEBELHART (27)).
En fait l’utilisation combinée de dosages
aujourd’hui considérés comme peu fiables et de dosages auxquels on attribue
une plus grande spécificité est g’nante pour l’esprit et quoiqu’elle fasse
penser qu’un jour prochain on pourrait atteindre l’objectif fixé, est très
loin d’emporter la conviction.
GARNERO et coll. (10) ont estimé les effets
d’un traitement par l’alendronate d’après les modifications des marqueurs
dans les 6 mois. Ceux-ci étaient significativement corrélés avec la perte
de la densité oseuse vertébrale, les coefficients de corrélation, selon le
marqueur, variaient entre 0,2 et0,67. On peut suivre KANIS (16) quand
il écrit ìces correlations sont étonnament élevées, étant donné qu’elles doivent
prendre en compte le caractère régional de l’estimation de la densité osseuse
et les erreurs à la fois dans l’estimation des valeurs de la densité osseuse
et des marqueurs. Mais le même KANIS ajoute qu’avec l’amélioration de la spécificité
des dosages la valeur prédictive s’améliorera également.
SURVEILLANCE D’UNE THERAPEUTIQUE
CHEZ LA FEMME
On a pu observer après traitement substitutif
de la ménopause une diminution de l’ostéocalcine et du peptide d’extension
du procollagène 1 qui retournent aux valeurs préménopausiques de même que
PYR ET DPYR qui avaient subi une franche augmentation; mais ces constataions
ne sont vraies qu’à l’échelon du groupe.
De telles études qui ont l’avantage d’améliorer
la connaissance de la physiopathologie de la perte osseuse et de son contrÙle
par les médicaments, ne permettent encore pas, en effet, d’orienter individuellement
le traitement des patientes. Mais il est clair que le principal avantage
attendu des dosages de marqueurs sur la mesure de la densité osseuse par la
radiologie tient dans la rapidité des informations qu’elle pourrait apporter
sur l’efficacité d’une thérapeutique. Alors qu’il faut 2 ans à l’absorptiométrie
biphotonique par exemple pour apprécier un éventuel gain, les marqueurs pourraient
indiquer un effet bénéfique en 3 à 4 mois. Mais c’est là un objectif et non
une réalité, au moins à l’échelle individuelle (JENSEN (15)) quoique les marqueurs
puissent êreun instrument de recherche (SOWERS (26)).
Un autre bénéfice entrant dans la même optique
est celui de l’établissement de la dose efficace d’un médicament, comme cela
a été recherché dans l’étude de HARRIS ou encore la distinction entre les
femmes sensibles ou insensibles à une thérapeutique en fonction par exemple
de leur turn-over osseux comme CIVITELLI et coll cités par DELMAS et BEAUDREUL
(7)le rapportent pour la calcitonine.
Les nouvelles molécules par exemple d’anti-estrogènes
purs tels que le raloxifène peuvent également êretestées dans des études brèves,
à l’aide des marqueurs. Ainsi DRAPER et coll. (9) ont observé en période post
ménopausique chez des femmes saines, après une administration de 8 semaines,
comparativement au placebo une réduction des P Alk et de l’OSTC sériques ainsi
que des cross links pyridinolines et du calcium urinaires après administration
de deux doses de cette molécule . Cette étude comportait également un volet
lipidique qui a montré également un effet favorable sur le rapport HDL-C/LDL-C
.
Enfin le mode d’action d’un traitement réduisant
la perte osseuse peut êreétabli grâce à ces dosages, comme l’a montré l’étude
de CHEN (3) pour la 1-alpha-hydroxyvitamine D3 qui est active chez les femmes
âgées en modulant la sécrétion des hormones calcitropes.
D’autres études semblent en voie de favoriser
les nouveaux marqueurs. Ainsi en est-il du dosage des N-télopeptides dans
trois publications récentes : celle de POUILLES et coll. (19) de GORAI et
coll. (12 ) et celle de DMOWSKI (8). Ce dosage s’est avéré plus fiable que
celui de l’OSTC et du rapport hydroxyproline/ créatinine.
Le travail DMOWSKI et coll. est caractéristique
de cette approche. Ces auteurs considèrent les pyridinolines cross link comme
peu spécifiques ou exigeant des appareillages trop importants pour êreutilisables
en clinique. En revanche, ils emploient un immunoessai basé sur un anticorps
monoclonal pour doser quantitativement l’excrétion urinaire des N-télopeptides
cross liés.
Ces marqueurs ont été étudiés parallèlement
au dosage de l’estradiol plasmatique et à la mesure de la densité minérale
osseuse de L1 à L4 et de col de fémur chez des patientes endométriosiques
soumises à un traitement soit dèanalogue de la LHRH, soit de danazol pendant
6 mois. Les auteurs ont observé que pendant le traitement par l’analogue le
taux d’E2 s’est abaissé de 53 % et le N telopeptide élevé de 38% au dessus
des valeurs basales, élévation non observée avec le Danazol qui entrainait
une baisse plus modeste de l’estradiol. La corrélation la plus forte était
observée entre les N-télopeptides au 4ème mois et la densité osseuse à 1 mois
après l’arr’t du traitement. Une modification à 3O% de N-télopeptide était
considérée comme significative. Autre fait interessant, certaines femmes ayant
un taux très abaissé d’E2 n’ont pas perdu d’os, ce qui témoignerait en faveur
d’une valeur seuil de E2 différente selon les femmes. Accessoirement, le taux
d’E2 était plus prédictif que les N-télopeptides de l’évolution de la densité
osseuse du col du fémur.
Avec la possibilité dans les 4 mois de traitement
de prévoir grâce au N telopeptide une évolution défavorable de la masse osseuse
sous analogues, DMOWSKI et coll. concluent au choix possible de l’arr’t de
l’analogue ou d’une add back therapie estrogénique ou enfin d’un éventuel
changement du traitement pour le Danazol ìqui n’accélère pas la perte osseuse
et peu même promouvoir la formation osseuseî.
CHEZ L’HOMME
Chez l’homme également les marqueurs osseux
ont été étudiés. En particulier dans l’ostéoporose des hommes eugonadiques,
avec fractures vertébrales, les effets de formes retard de la testostérone
administrée par voie intramusculaire ont été mesurés par absorptiométrie à
rayons X de double énergie et par les marqueurs osseux. Une réduction des
taux de N-télopeptide et de D PYR urinaires a été observée qui était corrélée
avec l’augmentation de la densité osseuse vertébrale. Tandis que la PYR et
les phosphatases alcalines présentaient des valeurs très dispersées. Digne
de remarque était la corrélation entre le taux d’estradiol et non de testostérone
et l’élévation de la densité vertébrale ANDERSON (1)).
EN CONCLUSION
Les marqueurs du turn over osseux possèdent
plusieurs avantages théoriques : ils ne sont ni couteux ni invasifs, ils peuvent
êrerépétés et reflètent l’activité métabolique de la totalité du squelette.
Ils ont un double désavantage théorique : ils sont sensibles, pour la plupart,
à la clairance rénale et ne reflètent pas le processus de minéralisation.
De ce fait ils ne représentent pas un substitut des méthodes radiologiques
dans l’estimation du risque fracturaire. On peut espérer qu’un jour non trop
lointain ils permettront de choisir la forme de traitement utile pour un patient
donné, la dose minima efficace, et d’informer sur la nécessité ou non de reprise
d’une thérapeutique préventive. Mais de nombreux progrès doivent encore êrefaits
pour que ces objectifs soient atteints.
Travail de la maternité de l’hÙpital St
Vincent de Paul
(Professeur Michel Tournaire)
75014
Paris
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