LES ANDROGENES DANS LA LUTTE CONTRE LE VIEILLISSEMENT.
QUAND et COMMENT LES PRESCRIRE ?
COMMENT EN SURVEILLER L'ADMINISTRATION ?

Jean BELAISCH

Il n'existe pas aujourd'hui, de certitudes concernant les effets bénéfiques du THS masculin sur l'ensemble de la population. Mais, d'une part il est clair qu'une carence en androgènes s'installe progressivement chez la quasi-totalité des hommes vieillissants. Et d'autre part une déficience androgénique prématurée semble bien être la raison majeure du vaste ensemble de troubles regroupés sous le terme d'andropause.
D'un autre côté, l'administration de testostérone provoque de façon indéniable des effets bénéfiques au moins sur les fonctions sexuelles et sur la masse musculaire chez les sujets hypoandres. Et on peut admettre qu'un tel effet a des chances solides de se manifester également, quoique à un moindre degré, chez le sujet âgé, au moins lorsqu'un déficit en androgènes a été observé.
Le médecin est donc tenté de conseiller une androgénothérapie dans de multiples situations face à un patient qui se plaint de troubles du vieillissement.
Cependant plusieurs faits doivent être pris en compte :
1°) On ne dispose que de très peu d'études à long terme apportant des informations fiables sur les effets des androgènes chez l'homme âgé (TENOVER).
2°) les effets néfastes possibles en relation avec le développement d'un cancer de la prostate ou la croissance d'un adénome déjà existant ne sont pas encore parfaitement précisés quoiqu'ils soient très improbables.
3°) Si certains effets bénéfiques, tels ceux sur la musculature ou la qualité des érections, sont démontrés ou presque, d'autres demeurent hypothétiques quoique très vraisemblables et ne doivent pas être négligés même s'ils pourraient être traités par des moyens non hormonaux.

Nous allons envisager successivement tous ces aspects, ces questions étant essentielles dans le domaine de l'andrologie.

LES INDICATIONS DU THS MASCULIN (THSM)

La principale indication de ce traitement substitutif est, comme chez la femme, l'existence de troubles cliniques qui se rencontrent à partir de la cinquantaine et que leur association à des troubles sexuels fait attribuer à une carence en hormones mâles. La liste de ces troubles a été établie par LUNENFELD et BEREZIN ;

Symptômes apparaissant avec le vieillissement :

Elle montre que les troubles masculins ne se situent pas dans le même registre que ceux des femmes ménopausées et que ce sont les handicaps retentissant sur l'activité professionnelle qui affectent le plus les hommes.
Les troubles sexuels le plus souvent en cause sont une dysfonction érectile qui se traduit aussi souvent par une perte de l'érection au cours des rapports que par une absence totale d'érection. Le retard à l'éjaculation est également un sujet de consultation et il pourrait être en relation avec une insuffisance androgéno-dépendante des sécrétions des glandes annexes.
Par ailleurs les signes du vieillissement masculin en général sont très évocateurs de la carence en hormones mâles, par exemple la perte de force musculaire et la fonte de la masse maigre. Bien qu'une déficience endocrinienne généralisée ait été considérée comme plus probable qu'une carence sélective, la participation testiculaire pourrait être prépondérante et dans ce cas justifier une thérapeutique androgénique ; c'est la classique distinction entre PADAM (Partial Androgen Deficiency of the Aging Male) et PEDAM (Partial Endocrine Deficiency of the Aging Male). Dans cette hypothèse, tous les hommes dont le vieillissement est source de handicap, pourraient bénéficier du THS masculin, à la condition néanmoins qu'une carence androgénique soit démontrée.
Cependant la détermination du seuil au-dessous duquel la carence peut être affirmée est malaisée. On peut penser qu'une testostéronémie à 4 ng/ml représente un seuil acceptable, pour certains auteurs plus stricts ce serait 3 ng/ml, mais ce chiffre n'est pas encore fondé sur des bases démontrées. D'autres auteurs ont parfois utilisé le taux de testostérone libre et le seuil serait alors de 2, 25 ou 2,08 nmol/l. Cependant selon Alex VERMEULEN le seuil d'action des androgènes n'est peut-être pas le même pour tous les organes : vaisseaux, os, muscles, cerveau et libido. Il serait souhaitable de le déterminer pour chaque organe ce qui supprimerait toute discussion sur le taux à partir duquel on doit commencer à penser à proposer à un homme avançant en âge une hormonothérapie.

Mais avant de décrire les modalités disponibles aujourd'hui du traitement androgénique (il n'est pas exclu qu'un jour prochain on puisse disposer de SARM -Selective Androgen Receptor Modulators- qui seraient dépourvus d'effets nocifs sur la prostate) il n'est pas inutile de rappeler que les hommes ont un comportement particulier face à la maladie.
Ils consultent plus tardivement que les femmes lorsqu'ils éprouvent des symptômes anormaux, considérant qu'il n'est pas masculin de se plaindre. Ils se soumettent moins volontiers à des traitements préventifs, subissent moins volontiers des examens de dépistage, suivent beaucoup moins régulièrement des régimes diététiques et sont moins soucieux de leur poids. Ils abusent plus que les femmes d'alcool et de tabac et adoptent plus souvent des comportements à risque, même sur le plan de leurs activités sportives, et même à un âge avancé. Enfin de façon générale ils se préoccupent moins du futur que leurs compagnes. Or même en ce qui concerne les femmes, seules celles qui se projettent dans l'avenir se plient de façon prolongée aux impératifs du THS.
Il faut ajouter à cette vision pessimiste que les médecins n'ont pas été mieux inspirés. Ils ont accumulé les retards dans les études métaboliques en particulier pour les lipides et l'athérogenèse chez les hommes normoandres par rapport aux femmes normales - mais néanmoins ménopausées donc en état de carence estrogénique- et également pour ce qui concerne les hommes hypoandres. A l'inverse, les études sur les performances sexuelles, améliorées ou non par l'hormonothérapie, ont été innombrables.

LES MODALITÉS PRATIQUES DU THS :
LA TESTOSTÉRONE

Le médecin dispose selon les pays, de rares ou de nombreuses formes galéniques de testostérone. En France, ni implants ni patchs n'existent. Mais on peut disposer de formes orales aromatisables ou non, de formes injectables retard (énanthate ou heptylate) et de gel de DHT.
En ce qui concerne les formes orales, il s'agit principalement de l'undécanoate de T. qui est mieux absorbé lorsque les comprimés sont avalés au cours d'un repas gras, car il passe dans le canal thoracique avec la lymphe. On peut mimer le cycle nycthéméral par l'administration de fortes doses matinales. Si certains auteurs considèrent cette forme comme d'usage très commode d'autres pensent que tous les hommes n'en bénéficient pas également.
Les formes injectables d'action retard, ont un profil de pharmacodynamie dont l'adéquation n'est pas parfaite. En effet l'injection est suivie d'un pic plasmatique non physiologique prolongé par une lente décroissance qui descend au-dessous des taux normaux chez le sujet hypoandre.
Si l'on conseille les fortes doses (250 ou 200 mg) pour espacer les doses (par exemple toutes les trois semaines-un mois) c'est donc avec l'inconvénient d'un pic post injection bien trop élevée ; néanmoins si le patient présente des signes récurrents de carence (on peut doser la testostérone la veille de l'injection pour le confirmer) il est possible d'associer de petites doses de T orale à partir du 10ème ou du 15ème jour. Il est peut-être préférable de répéter à de brefs intervalles (tous les 7-1O jours) une dose plus faible (100mg-) ce qui conduit à des taux plasmatiques plus physiologiques.
L'effet du gel de dihydrotestostérone semble continuer à diviser les opinions. Les uns considérant que la DHT est capable d'apporter tous les avantages de la testostérone, les autres continuent à en douter.
Le débat a été renouvelé par les études menées avec les patchs. Les patchs scrotaux libèrent la T. dans la peau génitale où elle subit, sous l'effet de la 5 alpha réductase, une transformation en DHT. Des taux supra physiologiques de DHT sont ainsi provoqués qui, selon l'équipe de BEHRE, ne provoquent l'apparition d'aucun signe indésirable. Les patchs non scrotaux qui doivent être placés deux fois par jour sont parfois mal toléré en raison de la présence d'un accélérateur.
Mis à part leur coût, et chez certains patients, des signes d'intolérance cutanée, les patchs sont donc le mode le plus physiologique de substitution. Ils peuvent eux aussi mimer le rythme circadien. Ces patchs ont été appliqués chez les sujets atteints de diabète non insulino-dépendant à T basse. ARVER a montré que la sensibilité a à l'insuline n'était pas modifiée même si la composition corporelle était favorablement influencée avec baisse de la masse grasse (sous cutanée et viscérale), et augmentation de la masse musculaire ainsi que de la densité osseuse et cela sans qu'aucune modification fonctionnelle ou objective n'ait été observée dans le domaine vésico-prostatique et sans modification de la PSA.
Le gel à la DHT est également utile sans apporter tous les bénéfices de l'a ndrogénothérapie car la molécule n'est pas aromatisable.
Il apparaît de plus en plus que le but que doit poursuivre cette administration est d'obtenir des taux physiologiques.

COMMENT CONDUIRE LA SURVEILLANCE d'un TRAITEMENT PAR LA TESTOSTERONE ?

Les contre indications, qui font pour l'instant l'unanimité, seront respectées. Ce sont : le cancer de la prostate, le rare cancer du sein, l'adénome prostatique mais seulement s'il cause une obstruction urinaire, la polycythémie ou l'élévation de l'hématocrite au-dessus de 5O%. Le prolactinome (pour les androgènes aromatisables) l'apnée du sommeil non traitée (mais il n'existe dans la littérature que deux cas d 'apnée aggravée par la testostérone) sont des contre-indications relatives.
Les premiers paramètres à surveiller concernent les effets bénéfiques qui doivent être obtenus après 3 à 6 mois, sans quoi le traitement n'est pas justifié. Ils peuvent porter sur :
- les réponses sexuelles. On ne doit s'attendre à des effets bénéfiques que lorsque l'arbre artériel est respecté. En d'autres termes si avant traitement, des érections correctes se manifestent dans certaines circonstances ou si elles sont satisfaisantes sous prostaglandines intracaverneuses. Les hommes souffrant d'hypertension rebelle répondent rarement bien au THSM.
- la masse musculaire
- l'état osseux
- les fonctions du cerveau
- les métabolismes et le sang.

LES AUTRES EFFETS FAVORABLES ATTENDUS
LES REACTIONS SEXUELLES

Elles sont aisément appréciées par les patients eux-mêmes qui expriment parfois néanmoins leur appréciation de façon ambivalente.
La FORCE PHYSIQUE
L'amélioration de la Force Physique, contrairement à la croyance ordinaire, n'est pas toujours obtenue de façon manifeste par la T dans toutes les études, la différence avec le placebo n'étant pas constante. Mais il faut vérifier que les exercices physiques sont effectués parallèlement.
La DENSITÉ MINÉRALE OSSEUSE
La corrélation entre la densité osseuse et le taux de testostérone biodisponible ainsi que celui d'estradiol libre, après ajustement pour l'âge est faible (JM KAUFMAN). L'élévation de la DMO observée après 3 ans d'administration continue peut varier entre 1 à 14 % au niveau du rachis. Elle est très inconstante au niveau des autres sites (L. TENOVER). Le rôle respectif des androgènes et de la GH dans le maintien de la masse osseuse n'est pas encore bien connu. Cette masse osseuse est aussi déterminée par l'IMC et la force physique. Aussi ne doit-on s'attendre à une franche amélioration que chez les hommes à T très basse.
Les FONCTIONS COGNITIVES.
Les résultats des tests varient selon les publications. Ils ont souvent montré une amélioration ; mais elle n'est pas toujours différente de celle observée sous placebo (AM KENNY ). Aussi les sujets seront-ils ici encore poussés à mettre en œuvre toutes les méthodes conventionnelles de stimulation intellectuelle.
Les REPONSES HEMATOLOGIQUES
Elles sont démontrées et chez le sujet dont les constantes sanguines ne s'améliorent pas significativement il est souhaitable de rechercher une pathologie associée. Mais la participation à un état de bien être de la correction de l'anémie peut être très grande.

LES EFFETS INDESIRABLES

La deuxième recherche est orientée vers la recherche des effets secondaires. Sur ces points nous analyserons d'abord les données de la littérature pour décider des conduites à tenir.

I - LA PROSTATE

Données et hypothèses
La question du cancer de la prostate est au cœur du THSM. Et dans ce domaine les points de vue théoriques et les faits observés ne concordent pas.

Le point de vue théorique : on a constaté une augmentation progressive avec l'âge du nombre de foyers de microcarcinomes dans la prostate. Cet organe est androgène-dépendant, donc l'administration de testostérone risque de transformer ces foyers en cancer clinique.

L'aspect pratique : on ne rencontre pas davantage de cancers après androgénothérapie et la prostate n'évolue pas vers la pathologie sous l'effet des androgènes.
Le rôle des différentes équipes a donc été de rechercher les preuves de ces dernières assertions. Mais les 22 études réunies d'administration de T. n'ont pas dépassé les 1000 années/hommes, et le plus long suivi a été de 5 ans (L. TENOVER).

Des expérimentations animales récentes, menées sur les singes castrés ne se sont pas révélées défavorables (BEHRE). En outre :
1°) jamais les mensurations prostatiques échographiques chez les sujets hypogonadiques recevant des hormones mâles à des taux physiologiques, n'ont dépassé celles des hommes normaux du même âge.
2°) De même chez les hypogonadiques dont la DHT a été élevée au-dessus des taux physiologiques par patch de testostérone, la prostate n'a pas dépassé le volume des sujets normaux et leur PSA se situait entre celle des hypogonadiques non traités et celle des hommes normaux.
3°) habituellement les cancers de prostate sont découverts chez des hommes dont la testostérone plasmatique est plutôt basse qu'élevée. Et dans les familles à cancer, les frères des sujets atteints ont également des concentrations de T. basse.
Enfin on peut méditer sur les chiffres suivants : pour 8 millions d'hommes âgés ayant des foyers d'adénocarcinome, 334.5OO ont des cancers cliniques et 41.8OO meurent directement de leur cancer (BEHRE). On admet en général que si la T exogène ne provoque pas de taux supraphysiologiques elle ne peut avoir d'effets délétères ; peut-être même aurait-elle des effets favorables (COMHAIRE).
En ce qui l'hypertrophie bénigne de la prostate, les relations avec les valeurs de la testostéronémie et/ou le THSM sont inconnues et le seront pendant longtemps en raison de la " trop grande " fréquence de cette affection chez les hommes de cinquante ans. Peut-être l'étude de la testostéronémie chez les sujets ayant de très gros adénomes pourrait-elle, donner un début de réponse à cette question.
Attitudes pratiques
L'interrogatoire permet de vérifier l'absence d'effets délétères. Si des troubles sont mentionnés le toucher rectal s'impose qui sera de toutes façons effectué au moins une fois tous les deux ans. Le dosage de PSA sera effectué au bout de 6 mois puis tous les ans. Eventuellement si le taux est limite ou la progression un peu trop rapide un dosage de PSA libre sera effectué. Enfin l'échographie de la prostate et de la vessie complétera chaque fois que nécessaire le bilan. Quant aux conséquences à tirer de ces explorations il est clair qu'elles dépendent de l'expérience et de l'orientation plus ou moins chirurgicales du médecin

II - L'APPAREIL CARDIO-VASCULAIRE

Données et hypothèses
Si l'on admet classiquement que la testostérone serait nuisible pour l'appareil cardiovasculaire, en fait les études récentes ont fourni des résultats discordants mais allant plutôt à contre-courant de cette opinion (D. CROOK).
Pour le cholestérol, et ses fractions HDL et LDL, les travaux fiables ont observé soit des élévations, soit des baisses mais les variations étaient peu marquées, soit des taux stables. En revanche, triglycérides et Lp(a) sont favorablement influencés. Il est d'ailleurs possible que la baisse provoquée des HDL n'ait pas la signification péjorative qu'on lui attribue. Chez l'animal, l'athérogenèse est renforcée par les androgènes mais l'effet vasodilatateur sous acétylcholine est, lui aussi, accru, cet effet bénéfique sur les coronaires étant démontré par de multiples investigations. En outre la T. allonge le temps d'apparition du décalage de ST lors d'un test d'effort. Elle améliore l'état clinique, lorsqu'elle est administrée à des hommes coronariens dont le taux de testostérone total est abaissé (ce qui, fait remarquable, est le cas le plus fréquent chez les sujets atteints de troubles métaboliques athérogènes -voir figure 1), et enfin, elle améliore les paramètres lipidiques lorsqu'elle est administrée par patch.
Néanmoins l'action sur la thrombogenèse et l'accroissement de l'activité plaquettaire c'est à dire la tendance à la thrombose demeurent vraisemblables aux fortes doses.
Ces effets bénéfiques sont-ils plus à attendre des androgènes aromatisables et seraient-ils en relation avec la métabolisation en œstrogènes ? Cela est probable mais non démontré. Quant à l'effet de la dose, il n'est pas encore établi.
De toute façon, l'objectif final : la longévité des hommes traités est entièrement inconnue.

Conduite pratique
La surveillance de la pression artérielle et, par l'interrogatoire, des témoins de l'altération de la circulation artérielle (coronaire ou des membres inférieurs) est de règle. La signification à donner aux perturbations lipidiques tant qu'elles ne sortent pas du cadre des valeurs physiologiques demeure incertaine. Mais elle peut conduire à une réduction des doses à condition que celles-ci demeurent efficaces.

Nous n'avons pas abordé la question simple des gonadotrophines chorioniques dont l'inconvénient est la nécessité d'injections rapprochées -par exemple 5000 ou 6500 unités tous les 7 à 10 jours- et dont l'avantage est qu'elles permettent l'obtention de taux physiologiques si les testicules ont gardé leurs potentialités sécrétoires.
Ni celle infiniment plus complexe de l'administration d'hormone de croissance que certains ordonnent sans état d'âme, alors que la plupart des spécialistes du vieillissement sont beaucoup plus circonspects en raison des très nombreux effets secondaires ; il est probable néanmoins que les hommes ayant fait une fracture du col du fémur bénéficient de cet apport.
Ni enfin, car cette hormone sera discutée isolément, celle de la DHEA dont on a observé qu'elle élevait le taux d'IGF1 ce qui pourrait remplacer l'action de la GH au moins sous certains angles.

EN CONCLUSION

Il n'est pas douteux que certains hommes ne bénéficient notablement de l'androgénothérapie. Mais il n'est pas possible d'affirmer que c'est le moyen adéquat de lutter contre le vieillissement de tous les " mâles vieillissants "
De toutes façons dans ce domaine les progrès ont été remarquables en dehors de toute hormonothérapie. Il suffit, pour s'en convaincre, de relire la phrase prophétique écrite en 1903 par Elie METCHNIKOF, prix Nobel de médecine " L'âge de la vieillesse sera à ce point différé que les hommes de 60 à 70 ans conserveront leur vigueur et n'auront nul besoin d'assistance ".
Une androgénothérapie judicieusement appliquée ne pourra que contribuer au bien être des hommes souffrant d'une carence démontrée en hormones mâles.

Référence.

L'article de A VERMEULEN : Androgen treatment in Aging male, paru dans le J Clin Endocrinol Metab de Juin 2000 fournira toutes les indications bibliographiques sur ce thème.