Jean BELAISCH et Raef REDA

Maternité de l'hôpital Saint Vincent de Paul
(Professeur Michel TOURNAIRE) 75014 PARIS

La découverte de l'ICSI a été une véritable bénédiction pour les hommes hypofertiles et même stériles - car leur éjaculat ne contient aucun spermatozoïde- qui voulaient devenir des "pères biologiques" . Cependant, la façon même dont se déroule le processus ne peut que susciter des inquiétudes sur le futur des enfants à naître à la suite de cette méthode, quoique plus on s'éloigne de ses débuts, moins ces inquiétudes paraissent justifiées. Il semble donc légitime de mettre en oeuvre tous les moyens possibles pour traiter les couples sans avoir recours à ce procédé tout en sachant qu'il sera utilisé en cas d'échec de ces différentes tentatives.
L'andrologue a donc pour objectif, quand c'est possible, de traiter l'homme lui même pour lui permettre d'obtenir naturellement la fécondation de sa partenaire, et si l'entreprise est impossible de se tourner, selon la gravité des anomalies observées, vers l'IA-IU ou la FIV simple. L'avantage , certes théorique, de ces formes de traitement , tient à deux points : le spermatozoïde fécondant est choisi par le hasard qui fait entrer en compte ses aptitudes propres et l'ovocyte n'est pas mécaniquement perforé, ce qui signifie que ses structures, en particulier le fuseau chromatique, ne sont soumises à aucune distorsion extra-physiologique.
Or une notion fondamentale doit être prise en compte : la fertilité de la femme -et désormais on en est pratiquement assuré de l'homme également ( FORD W. (10 )) - décroît avec le temps. Et il est donc toujours désirable que la fécondation soit obtenue aussi rapidement que possible. D'où le premier point à aborder.

LE DIAGNOSTIC D'HYPOFERTILITE MASCULINE DOIT ETRE PORTE, DES QUE POSSIBLE PAR TOUS LES MOYENS UTILISABLES
Lorsqu'une femme consulte pour désir d'enfant, dès la première consultation, la prescription d'un test post coïtal, et si le mari l'accepte sans réserve, d'un spermogramme, est, dans ce but, le moyen le plus efficace. Cependant, le mari est parfois peu disposé, même aujourd'hui, à être impliqué dans ce bilan.
Dans ce cas, l'interrogatoire de la partenaire peut rechercher des notions simples : a-t-elle la notion d'une descente retardée d'un testicule, d'antécédent de MST contractée par son mari dans sa jeunesse, d'une intervention sur une hernie, de l'existence de varicocèle ou de toute maladie sérieuse ayant pu conduire à l'administration de drogues cytotoxiques ou d'irradiations enfin - et les femmes sont toujours étonnement informées des maladies familiales- des difficultés à concevoir qui auraient pu se manifester chez les frères de son conjoint, voire chez son père.
Dans l'éventualité où une telle information était obtenue, il est plus aisé de montrer au conjoint qu'une exploration masculine , conjointement à celle de la femme, aurait son utilité et qu'elle pourrait même être indispensable.
Néanmoins, toute notion de traumatisme psychique ayant pu affecter la maturation psychosociale de mari sera prise très sérieusement en compte. Et les dénégations du mari devront toujours être respectées.
Lorsque celui-ci, et c'est désormais le cas le plus fréquent, n'y met aucun obstacle, et vient consulter, la première démarche tient dans la reprise de l'interrogatoire puis dans l'examen clinique attentif en position couchée et debout, sur lequel il est inutile de revenir. Il sera suivi de la pratique d'un spermogramme et d'une spermoculture dont le caractère systématique apparaît de plus en plus souhaitable.
La mise en évidence précoce par le spermogramme d'une cause possible d'hypofertilité a le grand avantage de procurer un espace de temps pour des tentatives thérapeutiques qui exigent toujours un certain délai chez l'homme, en raison du caractère continu de la spermatogenèse, et de la durée de 74 jours du cycle spermatogénétique. Alors que si cette découverte est tardive, lorsque la femme a dépassé 35 ans, l'urgence conduit à choisir immédiatement l'ICSI.
Inversement, lorsque les antécédents de l'homme l'ont indiqué comme probablement responsable, il apparaît indispensable de conduire une exploration complète des fonctions de la fertilité féminine, sans négliger la recherche attentive d'une endométriose.

Plusieurs situations peuvent être individualisées au décours de ce bilan :
- Une azoospermie,
- une oligospermie-asthéno-tératospermie (OATS) sévère;
- une OATS modérée.
Dans les deux premiers cas, l'ICSI est d'emblée considérée comme une option très probable.
Dans le 3ème cas, l'espoir est plus grand d'une solution thérapeutique appliquée au sujet lui même et qui puisse se solder par une fécondation spontanée ou après simple IA.

LES AZOOSPERMIES :

Il ne s'agit pas ici de reprendre le diagnostic de ce traitement des azoospermies dans leur ensemble, il sera traité par le Pr Alain JARDIN, mais de replacer la conduite à tenir dans l'optique du recours ou non à l'ICSI.

LES AZOOSPERMIES EXCRETOIRES
SILBER, DEVROEY et VAN STEIRTEGHEM (18)ont écrit, en 1995, que la majorité des centres de FIV n'obtenait pas plus de 9% de grossesses, en combinant FIV classique et prélèvement épididymaire dans les cas d'azoospermies inaccessibles au traitement chirurgical ( absence congénitale de déférent, échecs de vaso-épididymostomie) alors que les résultats de l'ICSI avaient été excellents même lorsque aucun spermatozoïde ne pouvait être obtenu lors de la ponction épididymaire, et que c'étaient des spermatozoïdes testiculaires qui avaient été utilisés. Les résultats avaient dépendu alors uniquement de l'âge de la femme. Les limites de l'ICSI sont donc posées .
Ainsi chaque fois qu'une vaso épididymostomie peut être envisagée, le seul critère à prendre en compte est le temps. SI le couple souhaite conserver ses chances d'obtenir une fécondation spontanée et s'il peut attendre 6 mois au moins, c'est à dire le temps que la réperméabilisation aboutisse au retour à un éjaculat fécondant; il est légitime de tenter l'intervention sans quoi, il serait justifié de se contenter d'une ponction épididymaire sous anesthésie locale, avec congélation des spermatozoïdes obtenus. Comme l'indique STEELE et col., (19) en 2000, désormais la ponction biopsie au Trucut associée à une traite du testicule permet d'obtenir jusqu'à 1/2 million de spermatozoïdes dans le cas où la ponction épididymaire serait elle même négative. La tentative de réanostomose demeure possible si le conjoint le souhaite et si les explorations réalisées montrent qu'elles ont des chances de succès.
Une dernière question se pose, le sperme frais doit-il être utilisé ? en d'autres termes la femme doit elle être stimulée lors du premier geste urologique? Cela dépend des possibilités locales de stimulations, des biologistes et de l'état d'esprit du couple. Un avantage peut en résulter, dans le cas où la quantité de spermatozoïdes mobiles obtenus devait se révéler très élevée : celle de tenter une FIV conventionnelle donc d'éviter les inconvénients théoriques de l'ICSI.
Il va de soi qu'en cas d'absence de déférent, le bilan génétique du couple est indispensable avant toute thérapeutique.

LES AZOOSPERMIES NON OBSTRUCTIVES
La conduite dépend de leur nature hypo ou normo-gonadotrope.

LES AZOOSPERMIES PAR HYPOGONADISME HYPOGONADOTROPE dont la forme la plus typique est le syndrome de Kallmann, sont curables par les gonadotrophines ou la pompe à LHRH. Les questions de diagnostic étiologique dans les hypogonadismes hypogonadotropes et l'importance d'un IRM hypothalamo hypophysaire ne seront pas abordées ici.
L'apport de l'ICSI n'est pas négligeable car elle a permis d'obtenir des grossesses même dans les cas où la réponse testiculaire est insuffisante ce qui est assez rare. D'un autre côté, l'obtention d'un sperme fécondant naturellement exige un temps très variable, allant de 3 mois à 2 ans, dans une série personnelle, avec des concentrations spermatiques variables elles aussi (4).
La dose classique de hMG ou de FSH recombinante sont de 75 U/jour et de 65OO U de hCG /semaine. En fait, les hypogonadismes hypogonadotropes représentent une gamme continue allant d'une carence totale de FSH et LH à une insuffisance partielle due à une libération pulsatile insuffisante de GnRH. Et les doses de substitution sont nécessairement variables selon la profondeur du déficit.
Or, dès qu'un volume testiculaire satisfaisant a été obtenu, par exemple, un passage de 3 à 12 ml, on peut considérer comme infiniment probable que des spermatozoïdes existent dans les tubes qu'une ponction permettrait d'obtenir. Etant donné l'impossibilité de prévoir une réponse complète, en termes de fécondation naturelle, il est légitime d'informer le couple du choix qu'il peut faire, après avoir vérifié que les taux circulants de FSH et de testostérone sont physiologiques et s'il le faut près avoir doublé la dose de FSH; le choix est alors entre attendre qu'une fertilité naturelle se manifeste, passer aux IA-IU, ou recourir à l'ICSI.
Un cas particulier est celui des formes d'hypogonadisme hypogonadotrope avec ectopie bilatérale. Car celles-ci répondent beaucoup moins bien à la stimulation gonadotrope . Et il est rare que les spermatozoïdes apparaissent en quantité suffisante pour une fécondation naturelle . Lorsque le volume testiculaire ne se modifie pas, est-on autorisé à ponctionner les testicules de volume extrêmement réduit pour y rechercher des spermatozoïdes?

LES AZOOSPERMIES A FSH NORMALE OU ELEVEE
Elles posent un problème d'une toute autre nature. En effet, dans ce cas, les traitements habituels sont sans effet, et l'administration de FSH entièrement injustifiée. Néanmoins, il n'est pas exclu à la lumière des travaux rapportés plus loin concernant les hommes oligospermiques, que la FSH puisse améliorer les résultats de l'ICSI. Cela reste encore du domaine de l'hypothèse.
Dans la totalité des cas, néanmoins, l'ICSI est incontournable.

Nul ne discute plus désormais que, sous ce nom, on réunisse un ensemble tout à fait disparate de désordres d'étiologies complètement différentes et dont il aurait été miraculeux qu'ils puissent répondre à une thérapeutique unique, quelle qu'elle soit. Les soi-disant études randomisées en double aveugle, de patients atteints d'OATS sont donc désormais tout à fait déconsidérées tant qu'on ne connaîtra pas ces différentes étiologies (DAVID) (9) Mais les progrès de la génétique permettent d'espérer que l'on puisse un jour distinguer entre celles-ci et proposer alors de véritables études randomisées.
Nous étudierons donc les différentes situations qui peuvent faire espérer l'efficacité d'un traitement médical ou chirurgical :

1) LES FORMES D'OATS A FSH NORMALES OU LEGEREMENT ABAISSEE avec testostérone basse ou dans la zone basse de la normale :
Ce sont ces cas, représentant des formes frustres d'hypogonadisme hypogonadotropes, qui sont susceptibles de répondre aux antiestrogènes et non les formes où la FSH est à la limite supérieure de la normale ; ces résultats pouvant s'avérer alors tout à fait remarquables. Si l'on incorpore dans les groupes traités par anti-oestrogènes, des hommes à FSH élevée, il est clair que l'on diminue le pourcentage de réponses favorables. Le nombre de patients qui représentent une forme mineure d'hypogonadisme hypogonadotrope est certes faible, mais les résultats dans une expérience personnelle limitée, ont toujours alors été très satisfaisants. Les doses sont de 25 mg de citrate de clomifène, tous les jours ou tous les 2 jours, ou de tamoxifène, 20 mg/jour pendant trois mois, à prolonger en cas d'amélioration de la concentration jusqu'à 9 mois à 1 an.

2) LES OATS DES VARICOCELES

Une certitude de l'effet néfaste de la varicocèle a été apportée par le travail de l'équipe de PAULSEN (NAGAO et al.)(15) comparant le sperme de maris militaires fertiles -leur femme venait en effet d'accoucher- porteurs ou non de varicocèles . La moyenne des spermes des porteurs était significativement inférieure à celle des non porteurs ( Concentration moyenne des hommes fertiles sans varicocèle : 64 millions/ml ; des porteurs de varicocèle fertiles 54 ; et des porteurs infertiles : 19).
L'intervention ou la thrombose, ont-ils des effets favorables sur le spermogramme ? Il est clair que la littérature ne permet pas de trancher. Deux études randomisées aussi valables l'une que l'autre s'opposent typiquement.
NIESCHLAG et al (16)ont écrit un article dont le titre : treatment of varicocele : counselling as effective as occlusion of the veina spermatica "est éloquent et conseille l'abstention.
A l'inverse, MAGDAR & al. (13) ont observé 60% de grossesses dans l'année dans le groupe opéré ( désigné par le hasard) et 10% dans celui qui ne l'était pas; avec après un an : intervention sur le groupe témoin non opéré et de nouveau résultats favorables chez les opérés. Ces résultas sont donc inverses de ceux de NIESCHLAG. Certains urologues sont d'ailleurs, si assurés dès résultats bénéfiques de la varicocélectomie, qu'ils la proposent à titre systématique chez l'adolescent dès lors qu'une varicocèle a été observée dans le but combien hypothétique de préserver une fertilité, sans qu'il existe de preuves certaine que cette fertilité soit menacée. Il est vrai néanmoins que l'on a pu en effet observer un déclin, mais tardif avec l'âge, du spermogramme chez des porteurs sains (CHEHVAL & PURCELL)(8)
Cependant la lecture attentive de l'article de NIESCHLAG montre un déséquilibre indéniable, le groupe non opéré étant plus fertile que l'autre sous de très nombreux aspects.

Ce qui signifie que sur tous les points, le groupe non traité était favorisé et que le titre de l'article ne correspond pas à son contenu :
Dernier point non négligeable, les auteurs reconnaissent que le sperme s'est amélioré chez les sujets dont la varicocèle a été traitée.
Quoi qu'il en soit, l'ensemble de données de cet excellent travail ne peut que plaider en faveur du traitement chaque fois que les conditions sont favorables : varicocèle de grade III, FSH normale et femme jeune sans facteurs d'infertilité.

Et d'ailleurs, on peut tirer de quelques observations privilégiées, la quasi-certitude que si la varicocèle est manifeste sa suppression provoquera une amélioration de l'éjaculat.
Philippe T. 26 ans avait une varicocèle gauche très volumineuse avec un testicule gauche de volume un peu hypoplasique et inférieur au droit. Deux spermogrammes montrent un nombre total par éjaculat de 3,40 puis 2,25 millions. Deux mois après l'intervention chirurgicale (octobre 95) il passe à 52, puis à 481 millions et le premier enfant est alors conçu. En septembre 97, rechute : 8,7 millions et en février : 98, 5,6 millions par éjaculat.
La varicocèle est reparue avec des veines de 6mms de diamètre à gauche et 4 mms à droite : thrombose par embolisation en décembre 97, remontée à 140 millions. Deuxième grossesse et fausse couche spontanée. Ensuite, le spermogramme oscillera entre 25 et 81 millions par éjaculat. Une 3ème grossesse est obtenue par IA-IU qui s'achèvera à terme. L'évolution de la fertilité et de l'éjaculat ont exactement suivi celle de la varicocèle.
Mais il est clair qu'il ne faut pas assimiler les cas de varicocèle avec testicules et volume normaux ou modérément hypoplasiques ( >10 ml) et FSH normale, aux varicocèles mineurs, ce qui est très souvent fait dans les statistiques.

3) OATS et INFECTION

L'infection du sperme est un autre exemple de la nécessité d'utiliser des critères très exigeants si l'on veut avoir une chance qu'une antibiothérapie puisse améliorer la fertilité du sujet. On peut certes, administrer des antibiotiques à tout sujet hypofertile, mais il est préférable de ne le faire qu'à un sujet qui présente l'ensemble des critères décrits par F. COMHAIRE (7) associés aux signes cliniques de prostatite ou de vésiculite : antécédents, anomalies du TR, leucocytospermie > 106/ml, ou plus de 1000 bactéries pathogènes/ml, et 10000 bactéries non pathogènes. Une simple leucocytospermie ne suffit pas à justifier une antibiothérapie. Néanmoins, il semble démontré que la présence de germes affecte les résultats de la FIV

4) LA FSH PURE

Reste l'étonnante question des effets bénéfiques de la FSH pure que les travaux pionniers d'ACOSTA ont fait connaître (1).
On a voulu, est-ce le fruit d'une erreur intellectuelle surprenante, ou le résultat d'une communication mal faite, assimiler les effets de la FSH chez le singe normal ou hypophysectomisé ou soumis aux agonistes de la LHRH, c'est à dire dont les testicules sont normaux, à ceux que l'on pourrait espérer chez l'homme atteint d'OATS et hypergonadotrope! Et l'on a cru possible d'espérer une élévation de la concentration des spermatozoïdes après administration de FSH dans ces cas (voir 12) . De tels espoirs n'ont probablement aucune raison d'être, malgré les surprenants résultats rapportés par SIGG et BACIU (17) qui ont observé chez 18 hommes normo ou hypergonadotropes, après 6 mois de traitement par la FSH pure, un triplement de la concentration spermatique. De tels résultats contredisaient le très sérieux travail de KNUTH (11) qui après 3 mois d'administration de hMG 150 IU, 3 fois/semaine et hCG-5000u, n'ont trouvé aucune différence dans les paramètres conventionnels du sperme par rapport au placebo. Peut-être l'amélioration obtenue dans la publication de SIGG et BACIU tenait-elle à la présence de sujets hypogonadotropes qui n'avaient pas été correctement diagnostiqués ?
En revanche, l'observation d'ACOSTA (1) paraît crédible qui a observé après 3 mois, de FSH 150 IU x 3/semaines, une absence d'effet sur les paramètres du sperme, mais une augmentation de taux de fécondation en FIV conventionnelle chez des oligospermes normo ou hypergonadotropes.
Une explication en été donnée par l'équipe de BARTOOV (2) Cette équipe a observé au microscope électronique, une amélioration de la morphologie chez 31 patients recevant 75 IU/jour de FSH pendant 1 mois. Une réduction de la proportion d'acrosomes anormaux et des spermatozoïdes à tête amorphe a été observée. Peut-être la FSH a-t-elle resserré les jonctions spermatides-cellules de Sertoli exerçant ainsi ses effets bénéfiques.
Malgré cette étude, en double aveugle, le doute pouvait persister. Bien qu'on ne puisse dire qu'il est désormais entièrement levé, on ne peut qu'être favorablement impressionné par l'étude toute récente de l'équipe israélienne de BEN RAFAEL (5), dans laquelle BARTOOV a continué ses travaux et qui a fait les observations suivantes chez 40 hommes souffrant d’oligoasthéno-tératospermie normogonadotrope, dont les testicules étaient normaux et avaient dans leurs antécédents au moins un échec de FIV avec absence de fécondation ou un taux inférieur à 30 %. Ces sujets ont reçu au hasard, avant nouvelle tentative de FIV, soit 75 (groupe 1) soit 150 unités de FSH (groupe 2) pris pendant au moins 60 jours, soit aucun traitement ( groupe contrôle). Ces derniers patients entraient ensuite dans le groupe 1 ou 2
Le taux de fécondation est passé de 5,8 dans le cycle de contrôle à 19,7 (75U) et 20,5 % (150 U). La proportion d’acrosomes indemnes en microscopie électronique est passée de 28 à 46,5 % et une amélioration de la proportion d’axonèmes normaux a été observée de 21± 28 à 44± 33, visible seulement dans le groupe 1. Aucune différence n’a été notée dans les examens de routine en microscopie optique, : concentration, mobilité et morphologie grossière.

LES STÉRILITÉS IMMUNOLOGIQUES.
Si des indications très rares de tentatives de traitement par les corticoïdes, sur un mode discontinu entre les règles de la conjointe et la période ovulatoire avant IA-IU, sont admises par certains, la majorité des traitements se résument dans la FIV dont les résultats sont très satisfaisants et pour lesquelles l'ICSI ne se conçoit qu'en cas d'échec...

LES MOYENS CLASSIQUES
Quant aux effets possibles de la suppression de l'exposition à la chaleur, de l'arrêt de la cigarette, ou de l'administration de vitamine C ou de vitamine E (il ne semble pas justifié de les administrer conjointement) ils sont probablement réels, mais dans des proportions modestes. Les autres tentatives : kallikréine, alpha bloquants, bloqueurs de mastocytes, ils semblent en perte de vitesse du fait même de l'ICSI.

EN CONCLUSION
Avant de passer à l'ICSI, le couple doit être soigneusement exploré. Cigarette, exposition à la chaleur, bactéries dans le sperme ainsi que "vraie" varicocèle doivent être supprimés, chaque fois qu'ils sont suffisamment francs pour pouvoir être au moins partiellement impliqués dans l'étiologie de l'OATS. Le traitement par les anti-estrogènes et les gonadotrophines sera entrepris dans des cas très sélectionnés. Une étude génétique dont il sera question au cours de cette table ronde sera effectuée. Et lorsque l'ICSI paraîtra inévitable, elle sera effectuée avec la certitude que tout aura été entrepris soit pour l'éviter soit pour en améliorer les conditions.

Pour l'analyse détaillée des traitements qui ont été proposés dans les OATS le lecteur est incité à se référer à l'excellent article de MIEUSSET et col (14) et à notre revue personnelle (3).

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