Comment gérer les problèmes de
prostate et vasculaires dans le cadre du traitement androgénique
?
J. BELAïSCH
Aujourd'hui les effets bénéfiques
du traitement par les androgènes sont bien connus de tous les médecins
(BHAZIN (1a)).
Dans le même temps une atmosphère
de suspicion envers toute administration prolongée d'hormones s'est installée
dans le grand public et chez les médecins. Les effets potentiels sur la prostate
et sur l'appareil cardiovasculaire ont été de tout temps les freins à
l'androgénothérapie. Qu'en est-il en 2004 ?
Le risque prostatique
La question du cancer de la prostate et du risque
de développement de ce cancer sous l'action des androgènes administrés
prend une importance plus grande encore que par le passé depuis que l'étude
WHI a fait jouer un rôle majeur au THS combiné estroprogestatif dans les
survenues de cancer du sein.
Cependant, les opinions les plus variées
se sont exprimées sur ce risque alors qu'elles sont fondées sur des travaux
dont certains sont apparemment tout à fait fiables.
Trois données sont à prendre
en compte pour avoir une vision d'ensemble de la question.
1 - Le cancer se développe
à un âge ou habituellement les taux de testostérone ont décliné.
Et la courbe de la fréquence de plus en plus grande de ce cancer croise celle
de la baisse progressive des testostérones plasmatiques totale et biodisponible.
Le cancer de la prostate ne semble pas lié aux taux de testostérone plasmatique
selon Carter (1). Cependant Shaneyfelt (9) a fait une méta analyse dont il
ressort que les hommes dont la testostérone est dans le quartile le plus élevé,
ont un risque double de faire un cancer de la prostate (IC à 95% 1-4,20).
Enfin, on avait observé dans les
cancers familiaux que la testostérone des patients étaient souvent à
des taux faibles.
2 - L'estradiol pourrait jouer
un rôle important dans le développement du cancer prostatique, ce qui
conduit à évoquer un effet différent de l'administration de la testostérone
et de la SDHT qui elle n'est pas aromatisable.
3 - Le plus grand nombre de travaux
dévolus à l'administration prolongée des androgènes concerne
les hypogonadismes des sujets jeunes tandis que les études concernant les hommes
âgés sont relativement plus rares. Les premiers travaux ne peuvent être
simplement extrapolés aux hommes souffrant d'andropause. Et dans l'état
actuel des choses, on ne dispose donc pas de données permettant de se faire
une opinion ferme, malgré certaines assertions dépourvues de nuances.
Les précautions obligées
Si l'on prend en compte la fréquence des
cancers prostatiques, et le fait qu'il soit un des principales causes de mortalité
masculine dans les pays développés, on comprend qu'il soit nécessaire
pour le médecin prescripteur de prendre le maximum de précautions et que
de toutes façons, ce sujet devra être abordé franchement et longuement
avec le patient à qui l'on estime utile une administration d'androgènes.
On peut immédiatement ajouter
que les discordances dans les observations épidémiologiques sont très
vraisemblablement expliquées par un polymorphisme génétique et une
répartition variable des récepteurs a et b de l'estradiol. L'ensemble
de ces sources de diversité conduisant à des métabolismes probablement
très variés des androgènes et des estrogènes. Ces polymorphismes
sont d'ailleurs l'objet de publications de plus en plus nombreuses Plummer (8).
Aussi toutes les thèses peuvent-elles
être appuyées sur des enquêtes épidémiologiques apparemment
de qualité, mais qui ne s'appliquent en fait qu'à la population qui avait
été étudiée.
L'hypertrophie prostatique bénigne
Accessoirement, on peut affirmer que l'hypertrophie
prostatique bénigne n'est pas habituellement l'objet de préoccupations,
à la fois, en raison de sa fréquence, de son évolution difficilement
prévisible et de son pronostic généralement favorable. On a coutume
de considérer que, hormis les formes avec manifestation obstructive elle ne
constitue pas une contre indication et que de toutes façons, la nécessité
absolue d'une surveillance de la prostate et des troubles mictionnels sous androgènes,
exclut toute évolution défavorable liée à l'existence d'un adénome
de la prostate.
Dernière donnée, la surveillance
du sujet hypogonadique suite à un traitement prolongé de testostérone,
n'a jamais montré de développement supraphysiologique de la prostate qui
grossit seulement jusqu'à des valeurs normales Nieschlag et al. (7).
Cancer de la prostate et androgènes
La thèse la plus cohérente sur le sujet
semble bien avoir été résumée par T. Flam (5).
L'incidence de cancer « latent »
de la prostate est d'environ 30 % chez les sujets de plus de 60 ans. Ce cancer,
sensible aux androgènes, est susceptible de subir une poussée brutale
sous l'effet des androgènes ; un exemple a été donné par Curran
(3) qui a observé une multiplication par 20 du taux de PSA et l'apparition
dans les 6 mois qui ont suivi l'administration intramusculaire de testostérone
d'un nodule palpable.
Il est donc indispensable de pratiquer
un bilan exhaustif de l'état prostatique avant toute administration de testostérone
et de surveiller l'état prostatique par un bilan au bout de 3 mois, puis semestriel.
En revanche, ce n'est pas la testostérone qui provoque l'initiation d'un cancer
de novo. Si donc le bilan de départ et la surveillance ne révèlent
aucune anomalie, les examens pourront être répétés tous les
ans (TR, PSA) éventuellement échographie qui pourrait permettre selon
les modalités habituelles de proposer un complément d'examen par biopsie
prostatique.
Dans le futur, un futur proche, on
fera très vraisemblablement une étude génétique à la recherche
des polymorphismes qui accroissent le risque de survenue de cancer de la prostate.
Parmi ceux-ci l'haplotype CYP3A4 * 1B/CYP3A 5*3 est associé à un risque
accru (Plummer (8)).
Il semble bien que, dans le cas de
cancers familiaux, il soit préférable d'éviter cette androgénothérapie.
Les questions accessoire mais significatives
Deux questions secondaires se posent néanmoins
:
Première question : la notion
de limites physiologiques. Selon F. Comhaire (2) la courbe reliant cancer de prostate
et testosteronémie aurait la forme d'un U. les taux trop bas et trop élevés
seraient associés à un risque plus fort.
Deuxièmement : les effets différentiels
de la testostérone et de la DHT. Il n'existe aucune étude épidémiologique
démonstrative mais on peut imaginer, si le rapport E2/T est un facteur étiologique
de cancer de la prostate que l'administration de DHT puisse être bénéfique,
ou en tout cas, être moins à même de favoriser la survenue de cancer.
B. de Lignières (4) tire argument de l'absence de modification prostatique
observée sous DHT par une équipe finlandaise dans une étude en double
aveugle pour proposer de façon préférentielle la DHT percutanée
(Kunelius (6)). PS. Snyder a aussi noté qu'il y avait eu 16 évènements
prostatiques après traitement par la testostérone donnée pendant
3 ans, et 11 sous placebo. Mais cet auteur considère comme évènement
prostatique, le simple fait d'une augmentation « within the nomal range »
de la PSA, ce qui parait un peu outrancier (10 et 11) .
Le risque cardio-vasculaire
Avec la série d'articles « détruisant »
les bénéfices auparavant admis du traitement substitutif oestrogéno-progestatif
chez la femme, les médecins sont désormais sur leur garde chaque fois
qu'il s'agit de juger d'effets à long terme d'une administration hormonale.
Une autre considération concerne les marqueurs intermédiaires qui sont
tombés en désuétude et auxquels on ne croit plus guère en matière
de pathologie cardio-vasculaire.
Comme en outre le nombre des études
prolongées d'administration d'androgènes à l'homme âgé
est limité, aucun andrologue ne s'aventurera à émettre un jugement
tranché dans ce domaine.
Le changement d'attitude des 20 dernières années
Pendant des années, on avait considéré
que les androgènes étaient plutôt défavorables à l'état
artériel des sujets de sexe masculin puisque les hommes souffrent plus tôt
et plus souvent que la femme d'accidents vasculaires. Mais les travaux récents
semblaient contredire cette façon de penser.
Aujourd'hui il paraît impossible
d'avoir une opinion précise et étayée sur des données fiables.
Il n'est cependant pas justifié
en se fondant sur le trop fameux principe de précaution de risquer de faire
perdre des bénéfices de santé aux hommes présentant une carence
androgénique, qu'il s'agisse de sujets jeunes hypoandres ou de sujets âgés
dont la déficience androgénique est moins bien définie.
Sans être manichéen, on doit
prendre en considération deux caractères qui distinguent radicalement
les 2 sexes.
1 - Les hommes ont une attente
principale : celle d'un retour à une activité sexuelle satisfaisante ou
au moins de la réapparition d'une érection acceptable.
II - Les médecins connaissant
la fragilité artérielle masculine ne sont pratiquement jamais négligents
face à une pathologie qui pourrait relever d'un accident vasculaire, ce qui
n'est pas le cas vis à vis des femmes.
Depuis les études Hers et WHI
il ne semble pas que l'on puisse espérer obtenir un effet hormonal de protection
artérielle, du moins lorsqu'on s'adresse à des hommes âgés,
ce qui est le cas pour la grande majorité des patients en andrologie. Le propos
de cette revue de la littérature est donc plutôt de vérifier si l'on
peut espérer une absence de nuisance de la testostérone chez ces sujets.
D'un autre côté les hommes
jeunes dont l'état nécessite un traitement androgénique prolongé
sont des sujets souffrant d'une carence certaine et leur déficit androgénique
doit nécessairement être corrigé. La discussion sur d'éventuels
effets néfastes se pose donc plutôt en termes de molécules et de
voie d'administration à choisir.
Les données de la littérature sur la question des
effets des androgènes sur l'appareil cardiovasculaire sont très variées
Cette variabilité pourrait la conséquence de deux ordres
de faits :
1 - Le polymorphisme génétique
et la biodisponibilité des androgènes qui sont des facteurs essentiels.
Nous les avons détaillés dans notre exposé fait l'an dernier aux
JTA. De même que la question capitale des
2 - parentes et différences
entre androgéno et œstrogénothérapie comme entre hommes et femmes
!
Ce sont là deux sujets de grand
intérêt et qu'il est nécessaire de bien analyser pour nuancer les
effets désastreux de WHI.
Lorsque des substances à effet
androgénique sont administrées à la femme, elles conduisent très
rapidement à la sortie hors des limites relativement étroites de la physiologie
des constantes du sang, en particulier lipidiques.
Dans le sexe masculin, s'il n'existe
pas de concordance absolue entre les publications, ce sont plutôt des effets
bénéfiques que néfastes sur ces constantes qui ont été
observés après androgénothérapie. Cependant ceux-ci sont généralement
modestes, et leur conséquences cliniques sont inconnues.
Si on se fondait jusqu'ici sur les
effets des androgènes sur les marqueurs conventionnels de l'athérosclérose,
on tend à mettre aujourd'hui en doute leur signification.Les
effets des androgènes sur les paramètres biologiques chez le sujet hypogonadique
ou chez l'homme âgé
1 - Les lipides
Il apparaît en effet que leur intérêt
est limité, qu'il s'agisse du Cholestérol et ses fractions, de la Lp(a)
ou des facteurs de coagulation. Rappelons d'ailleurs que l'action de la testostérone
sur les endothélines, l'agrégation plaquettaire, la fibrinolyse et les
facteurs de coagulation est complexe (Bonithon-Kopp 1998 ((2a). Et compte
tenu que la Testostérone a des effets directs sur plusieurs facteurs vasoactifs
tels que prostacyclines et thromboxane A2, on peut admettre avec A. Vermeulen que
le résultat global de l'action des androgènes ne peut être facilement
prévu. (14a).
D'ailleurs même l'abaissement
du cholestérol HDL longtemps considéré comme un témoin défavorable
est aujourd'hui discuté puisqu'il peut témoigner d'une augmentation du
retour hépatique du cholestérol.
2 - Les relations entre la testosterone
circulante, la répartition des graisses et le métabolisme hydrocarboné
a - Testostérone et repartition
des graisses
On a observé en général que
plus la testostérone plasmatique est élevée plus bas sont les triglycérides
et la résistance à l'insuline et plus haut le HDLcholestérol (Smuda)
(16a).
Les excès de graisse abdominale
sont inversement liés au taux de T libre (Vermeulen A. 1999) (13a) et cela
indépendamment de l'âge qui accroît cette localisation des graisses.
Or la graisse viscérale est corrélée au risque vasculaire et au risque
de diabète non insulino dépendant. Le sens de la relation entre l'abaissement
de la T libre et l'obésité n'est pas tout à fait clair. Cependant,
Tenover (1998) (12a) a montré que l'administration de T réduisait la masse
graisse chez le sujet âgé androgénodéficient.
Chez la femme, la majorité des
travaux a montré que lorsque la testostérone libre est élevée
(c'est-à-dire hors des limites physiologiques) et la SHBG basse, on observe
une augmentation de fréquence de l'insulino résistance et de diabète
non insulino dépendant et une augmentation de fréquence des facteurs de
risque cardiovasculaires, mais non d'accidents cardiovasculaires! Ces corrélations
étant plus fortes pour l'abaissement de la SHBG que pour l'élévation
de la testostérone (Haffner (4a)).
Chez l'homme, Marin et coll.(6a) comme
Rebuffé Scrive (8a) ont montré que l'administration de testostérone
par voie IM à des hommes présentant une adiposité centrale et un
taux bas d'androgènes, diminuait l'adiposité viscerale et la résistance
à l'insuline, probablement en inhibant la lipoprotéine lipase ce qui favorise
la lipolyse et la mobilisation des triglycérides. Simon a également observé
une amélioration de la sensibilité à l'insuline chez l'homme à
testostérone basse traité par les androgènes (10a). Cet effet sur
la sensibilité à l'insuline, la fibrino- et la lipo-lyse sont considérés
comme à l'origine des effets bénéfiques potentiels de la testostérone
par Vermeulen et Kaufman au même titre que l'action directe sur les parois
des artères (15a).
b - Testosterone et diabète
Les taux de testostérone sont plus bas
chez les patients souffrant d'un diabète de type II que chez les sujets témoins
(Stellato 2000) (11a).
3 - Les autres effets des androgènes
sur l'appareil cardio-vasculaire ont eux aussi perdu de leur signification puisqu'ils
étaient pratiquement tous favorables avec les œstrogènes mais que dans
la pratique ces effets bénéfiques ne se sont pas exercés.
Cependant, baisse de la pression artérielle,
augmentation du flux artériel intra-coronarien chez les patients atteints de
coronarite, effets bénéfiques sur la fonction endothéliale, toutes
les observations vont pratiquement dans le sens d'une réduction des facteurs
de risque. Ce qui est une constatation plutôt rassurante et le plus souvent
attribuée à l'aromatisation en estradiol de la testostérone.
Mais qu'en est-il des observations
spécifiques ?
Relations directes entre androgènes et athérosclérose
La publication le plus souvent citée est
ancienne, c'est celle de Phillips et al (7a) montrant une corrélation inverse
entre les taux de T et la gravité de la maladie coronarienne.
Toutefois une publication néerlandaise
plus récente, vient confirmer le probable rôle bénéfique des
androgènes quand ils sont à des taux physiologiques. Le degré d'athérosclérose
était mesuré par radiographies de l'aorte abdominale reflétant l'altération
de l'intima. Les hommes situés dans le plus haut tertile de T et de T libre
avaient par rapport à ceux appartenant au tertile le plus bas un risque de
0,4 (CI à 95 % 0.2-0.9). Un effet protecteur des taux élevés de SDHEA
était aussi suggéré (Hak (5a))).
D'un autre côté l'effet direct
des androgènes sur le muscle cardiaque a souvent été considéré
par certains cardiologues comme des plus utiles et d'une grande efficacité.
La recommandation de l'International
Society for the Study of Aging Male (voir Cuzin (3a))tient compte de ces tendances.
En effet si elle demande un bilan lipidique avant toute androgénothérapie
et une surveillance après 3 mois puis un an, elle ajoute que si aucune altération
ne s'est manifestée (et si le sujet ne modifie pas son poids) la surveillance
sera la même que pour les sujets du même âge.
Quelle molécule choisir ?
On peut choisir de se limiter à l'administration
de testostérone aromatisable et peut-être d'éviter la voie orale?
- en ne visant que l'obtention d'une valeur physiologique de testostérone,
c'est-à-dire la valeur moyenne normale d'un adulte jeune.
Dans ces conditions il est probable
que l'on ne doit craindre aucun effet nocif sur le plan cardiovasculaire et même
que l'on puisse espérer créer alors les conditions d'un risque cardio-vasculaire
optimal.
Néanmoins, le THS féminin
nous a enseigné une prudence dont il serait risqué de se départir.
Et d'autre part, l'étude de la bibliographie montre qu'on ne dispose pas de
données sur les points les plus importants que sont la mortalité cardiovasculaire
ou l'incidence des infarctus du myocarde. Mais cette carence pourrait résulter
de l'absence d'études d'envergure assez grande pour permettre d'en tirer d'utiles
conclusions
En revanche toute administration provoquant
des taux supra physiologiques pourrait être nocive.
Les formes injectables retard, les
gels, les patches dans certains pays, sont les plus employés.
L'undécanoate de testostérone
est également d'utilisation commode par voie orale, au cours des repas.
Il est difficile de connaître
les effets de la DHT dont B. de Lignières (4) se fait le champion. La molécule
n'est évidemment pas aromatisable et pourrait donc ne pas bénéficier
de tous les avantages de la testostérone malgré certaines observations
favorables. En tous cas dans cette éventualité la surveillance des lipides
et directement cardiovasculaire doit être plus étroite.
Les androgènes surrénaliens
On ne peut entièrement éluder la question
de la DHEA et de ses relations avec l'état de l'appareil cardio-vasculaire.
Les corrélations entre taux endogène
et état cardiovasculaire ne vont pas toutes dans le même sens de même
que les travaux rapportant les résultats d'une administration de cette prohormone.
Les hommes qui tirent un bénéfice en terme d'activité sexuelle de
cette molécule (voir 9a) accepteront probablement une surveillance étroite
de ses effets vasculaires.
Les associations de médicaments
Les études effectuées chez les femmes
à la ménopause, en particulier l'étude HERS, ont montré qu'il
n'y avait pas (ou peu) à attendre de bénéfices de l'estrogénothérapie
chez les femmes sous statines. Il n'en est peut-être pas de même pour
les hommes recevant des androgènes mais il ne semble pas y avoir d'études
rapportant les effets de ces associations. D'autres substances, comme les ezetemibes
inhibent l'absorption du cholestérol, elles pourraient contribuer à l'amélioration
du profil lipidique des hommes âgés.
La décision d'androgénothérapie
Si la décision est prise, on ne dépassera
donc pas les doses physiologiques et le suivi doit être très rigoureux
: contrôle du poids, de la pression artérielle, de l'existence d'apnées
du sommeil, du taux de testostérone (certains prônent celui de la testostérone
libre plus incertain car difficile à doser) des lipides et peut-être de
l'épaisseur des parois des carotides, de la prostate par la clinique et le
dosage des PSA, enfin de l'hématocrite. Et on n'hésitera pas à interrompre
temporairement ou définitivement le traitement devant toute anomalie.
En conclusion
Il est désormais manifeste que l'on ne doit
chercher à traiter que les hommes qui en éprouvent le besoin. Car ils
ont plus de chances que les autres d'adhérer à cette forme de thérapeutique.
Mieux vaut aussi qu'ils aient été
longuement informés des doutes actuels sur les effets des androgènes sur
le risque de cancer de la prostate et qu'ils ne craignent pas d'affronter ce risque.
Si comme de nombreux auteurs ont tendance
à le penser, la testostérone non aromatisable était dangereuse pour
les vaisseaux et la testostérone bénéfique en raison des bienfaits
des estrogènes sur l'arbre artériel, tandis que l'inverse pourrait être
vrai en ce qui concerne le risque prostatique, il faudrait choisir la molécule
à administrer aux hypogonadiques âgés selon le degré de risque
prostatique ou vasculaire qu'ils présentent. Ce qui ne serait qu'une petite
complication supplémentaire !
Une dernière note s'appliquant
aux médecins français : seul un suivi bien organisé de tous les patients
soumis à une androgénothérapie au long cours pourrait fournir un
outil utile pour la gestion de la prévention artérielle des générations
futures et lever les doutes concernant le risque prostatique.
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BELAïSCH COMMENT
GéRER LES PROBLèMES DE PROSTATE ET VASCULAIRES
DANS LE CADRE DU TRAITEMENT ANDROGéNIQUE
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