J. BUVAT

La testostérone a longtemps constitué le premier recours dan le traitement des problèmes sexuels masculins, particulièrement chez le sujet âgé. Mais bien qu'il fasse peu de doute qu'elle joue un rôle important dans le contrôle de la fonction sexuelle de l'homme, force a été de constater que ses effets thérapeutiques étaient décevants, même en cas de déficit androgénique associé. A tel point que certains en sont venus à lui dénier toute importance dans le contrôle de la fonction sexuelle, une fois passé le stade de la puberté, et tout intérêt dans le traitement des problèmes sexuels, particulièrement des troubles de l'érection. L'avènement des inhibiteurs de la phosphodiéstérase de type 5 (PDE5) semblait d'ailleurs devoir apporter une solution efficace à la plupart de ces problèmes d'érection.

Quelques années plus tard on connaît mieux les limites des inhibiteurs de la PDE5. Plusieurs études suggèrent particulièrement que leur efficacité pourrait être conditionnée par un taux minimal de testostérone circulante. De plus ils ne solutionnent pas les problèmes de désir souvent associés chez le sujet avec déficit androgénique. Aujourd'hui un nombre croissant d'arguments plaide en faveur d'une association testostérone-inhibiteurs de la PDE5 chez nombre d'hommes vieillissants, souffrant de problèmes d'érection et présentant un taux faible de testostérone. Les références appuyant ces données ne pourront toutes être citées du fait de la limitation de leur nombre imposée aux auteurs de ce livre.

Testostérone et fonction sexuelle de l'homme :
données physiologiques

Les études réalisées chez les hommes hypogonadiques, particulièrement celles qui ont comparé les effets de l'administration de différentes doses de testostérone, ou de l'administration de testostérone à ceux d'un placebo, ont démontré que le désir et l'excitation sexuelle, les érections spontanées, qu'il s'agisse des érections nocturnes ou matinales, la fréquence de l'éjaculation et la proportion des actes sexuels aboutissant à un orgasme, sont nettement dépendants de la testostérone. Les érections psychiques le sont également, mais à un moindre degré (1, 2). Ces effets de la testostérone sont dose-dépendants jusque un niveau seuil, ou plutôt plafond, proche de la limite inférieure de la norme pour l'homme adulte. Selon Salminies et coll, ce plafond varierait selon les individus de 2 à 4,5 ng/ml. Dans leur étude, fréquence et qualité de l'activité sexuelle étaient toujours altérées au dessous de 2 ng/ml, et toujours optimales au-dessus de 4,5 ng/ml. Entre 2 et 4,5 ng/ml, elles étaient ou non optimales selon le degré de sensibilité aux androgènes de l'individu.

Si la dépendance hormonale des érections nocturnes et matinales ne fait plus de doute, le rôle de la testostérone dans le contrôle des érections qu'on pourrait qualifier de « sexuelles », car résultant de stimuli sexuels et utilisées pour l'activité sexuelle, est plus discuté. Beaucoup pensent que le rôle de la testostérone se limite à ses effets sur le désir, dont la stimulation entraîne à son tour une augmentation de fréquence de l'activité sexuelle. Il se pourrait pourtant que la testostérone puisse aussi augmenter la qualité de ces érections « sexuelles ». Une étude récente consacrée à des hommes hypogonadiques a ainsi montré que la substitution par la testostérone augmentait certains aspects qualitatifs de la performance sexuelle comme le pourcentage de rigidité des érections, selon la cotation qu'en fait le sujet, et le caractère satisfaisant de ces érections (3). De plus, une méta-analyse des essais de traitement par la testostérone des hommes avec problème d'érection et taux de testostérone abaissé a conclu que le taux de succès de l'administration de testostérone était significativement supérieur à celui du placebo (respectivement 65 et 17 %), encore que les conclusions de cette méta-analyse doivent faire l'objet de réserves comme il sera discuté plus loin (4).

Mécanismes des effets de la testosérone
sur la fonction sexuelle

Chez l'homme, la majeure partie de ces effets sexuels s'exerce probablement via un impact cérébral comme le suggèrent l'existence de récepteurs androgéniques au niveau du cortex temporal et les résultats de différentes études d'imagerie cérébrale fonctionnelle faites chez des sujets normaux et hypogonadiques, et suggérant une dépendance vis-à-vis de la testostérone de l'activation de toute une série de zones cérébrales en réponse à une stimulation sexuelle visuelle. Ces effets cérébraux pourraient particulièrement intervenir dans le contrôle du désir et de l'excitation sexuelle.

On ne dispose que de peu de données concernant d'éventuels sites périphériques de l'action de la testostérone dans notre espèce. Un tel impact périphérique joue pourtant un rôle capital dans le contrôle des érections dans beaucoup d'espèces animales (5). Chez la plupart, le mécanisme final est une augmentation du GMP cyclique, le second messager intracellulaire du principal neurotransmetteur de l'érection, le monoxyde d'azote ou NO, dans les cellules musculaires lisses caverneuses, soit par augmentation de la libération de NO neuronal, suite à une stimulation par la testostérone de l'activité de la NO synthase des neurones parasympathiques, soit par un mécanisme indépendant du NO comme un impact sur la PDE 5. Les seuls arguments en faveur d'un impact périphérique de ce type chez l'homme sont la découverte par Baskin et coll d'un récepteur androgénique dans les cellules musculaires lisses du pénis humain, l'observation par Becher et coll de l'apparition d'un profil hémodynamique de dysfonction veino-occlusive au pharmaco-doppler pratiqué après injection intracaverneuse de drogues vaso-actives chez des hommes soumis à une carence androgénique aiguë pour traiter leur cancer de la prostate, et la corrélation hautement significative entre testostérone libre et index de résistance des artères péniennes mesuré par Doppler couleur après injection intracaverneuse de substance vaso-active rapportée par Aversa et coll (6).

Ces quelques données humaines pourraient être rapprochées de la récente mise en évidence chez les hommes avec insuffisance coronarienne, une affection souvent associée à un hypogonadisme et à des problèmes d'érection, d'une facilitation de la vasodilatation dépendante de l'endothélium, un marqueur de la dysfonction endothéliale, au niveau des artères périphériques suite à l'administration aiguë de testostérone, ainsi que d'une facilitation des vasodilatations à la fois dépendante et indépendante de l'endothélium après administration chronique d'undecanoate de testostérone (7). Plusieurs études suggèrent donc que la testostérone peut avoir chez l'homme un impact direct sur le muscle lisse vasculaire, lequel joue un rôle capital dans le mécanisme de l'érection. Cependant on trouve aussi dans la littérature deux autres études qui n'ont pas confirmé ces effets.

Effets du traitement par la testostérone chez l'homme
avec problèmes d'érection et testostérone basse

Ils sont décevants en pratique, en dépit des résultats affichés par la méta-analyse de Jain déjà citée (4). En compilant les résultats de 5 essais en double aveugle contre placebo Jain et coll concluaient à un avantage significatif de la testostérone avec des taux d'amélioration des problèmes d'érection de respectivement 65 % contre 17% sous placebo. Cependant le faible nombre total de sujets traités dans les 5 essais (n = 99) fait émettre des réserves quant à leurs conclusions. De plus cette méta-analyse englobait un nombre important d'études anciennes, ou portant sur des populations de sujets hypogonadiques non sélectionnés par un problème d'érection (7 études sur 16 dont 2 des 5 études contre placebo), et dans lesquelles l'impact sexuel du traitement n'était pas le critère principal d'évaluation, et fut souvent évalué avec une méthodologie peu objective. Une revue antérieure des études avec groupe témoin consacrées au traitement androgénique des sujets hypogonadiques avait d'ailleurs conclu à l'augmentation quasi constante de l'intérêt et de l'excitation sexuels, ainsi que de la fréquence des actes sexuels, mais à l'absence de preuve objective de l'amélioration des érections coïtales (8). Dans une compilation de 6 études plus récentes, totalisant 162 hommes consultant cette fois tous pour problème d'érection et chez qui la testostérone s'était avérée abaissée, nous avons conclu à un taux d'améliorations franches des érections ne dépassant pas 37 % (9). Dans une série personnelle de 44 cas incluse dans cette compilation, nous avons trouvé que l'hypogonadisme n'était souvent que l'un des facteurs contributifs à un problème d'érection plurifactoriel, puisque 42 % de ces hommes présentaient simultanément des anomalies significatives de leur vascularisation pénienne, souvent suffisantes pour empêcher l'obtention d'érections satisfaisantes à partir du seul traitement androgénique (10). Ceci peut expliquer pourquoi aujourd'hui les inhibiteurs de la PDE5 sont souvent plus efficaces que la testostérone chez les hommes avec problèmes d'érection et testostérone basse.

Rôle de la testostérone dans le déclin sexuel
de l'homme âgé

Ce rôle a bien sûr été évoqué de longue date puisque tant la fonction sexuelle que les taux de testostérone déclinent parallèlement avec l'age. Plusieurs études ont cherché des corrélations entre testostérone circulante et différents paramètres sexuels. Aucune n'en a trouvé en ce qui concerne la testostérone totale. Trois études ont par contre rapporté des corrélations entre testostérone libre et, pour l'une, pensées sexuelles, érections matinales et activité sexuelle (Davidson et coll in 2), et pour les deux autres, plus récentes (Park et al 2001et Ahn et al 2002), fonctions érectile et orgasmique mesurées par l'Index International de la Fonction Erectile (IIEF). La validité de ces corrélations reste cependant à confirmer, car dans l'étude la plus solide méthodologiquement dont on dispose à ce jour, Schiavi et coll (11) avaient également trouvé des corrélations significatives entre plusieurs paramètres sexuels (désir, excitation, activité sexuelle et érections nocturnes) et les taux de testostérone biodisponible (non liée à la Sex Binding Protein). Mais la plupart de ces corrélations disparurent quand ces données furent ajustées en fonction de l'age. Or il ne semble pas qu'un tel ajustement ait été réalisé dans les 3 études précédentes.

Les effets du traitement par la testostérone fournissent plus d'arguments en faveur d'une contribution du déclin androgénique au déclin sexuel de l'homme âgé. On dispose particulièrement aujourd'hui des résultats de dix études randomisées, en double insu contre placebo, consacrées à des populations d'hommes d'age moyen supérieur à 50 ans, ayant une testostérone basse ou normale basse (2, 12, 13, 14). Parmi 6 études ayant évalué l'impact sur la libido, 3 l'ont trouvée augmentée de façon significative par rapport au groupe placebo, et les 3 autres ont observé une augmentation non significative (certaines études comportaient trop peu de patients pour avoir réellement une chance que la différence atteigne le niveau de la signification statistique). Deux des 4 études ayant évalué l'impact du traitement androgénique sur la fréquence de l'activité sexuelle l'ont trouvée significativement augmentée. Deux études sur 4 ont aussi observé une amélioration significative de la fonction érectile. Enfin deux études très récentes ont rapporté une amélioration significative de la réponse au Sildénafil (Viagra®) en y associant de la testostérone chez des sujets préalablement non répondeurs à cet inhibiteur de la PDE5, ce qui a pour la première fois fourni des arguments objectifs en faveur de l'hypothèse de la nécessité d'un taux minimum de testostérone circulante pour un plein effet des inhibiteurs de la PDE5.

Un taux minimal de testostérone est-il requis
pour une réponse optimale aux inhibiteurs
de la phosphodiestérase de type 5 ?

Cette éventualité, et le fait qu'en conséquence un hypogonadisme méconnu puisse être une cause de l'échec de ces inhibiteurs de la PDE 5, ont souvent été évoqués en fonction des données physiologiques et physiopathologiques décrites plus haut, indiquant la dépendance de la voie pro érectile monoxyde d'azote (NO) - GMP cyclique vis-à-vis de la testostérone, au moins chez l'animal. On citait également à l'appui de cette hypothèse des observations anecdotiques d'hommes présentant des problèmes d'érection ne répondant pas, ou médiocrement, au Sildénafil, le premier inhibiteur de la PDE 5 disponible, et dont la réponse à ce médicament s'améliorait après supplémentation par la testostérone. On ne disposait pas cependant, jusque récemment, de donnée objective susceptible d'étayer cette hypothèse, puisqu' aucune étude n'avait jamais été consacrée spécifiquement aux effets des inhibiteurs de la PDE 5 sur la fonction sexuelle des sujets hypogonadiques. Un taux bas de testostérone avait même constitué un critère d'exclusion dans la plupart des essais cliniques qui leur ont été consacrés chez les hommes avec problèmes d'érection.

Récemment cependant, quatre études ouvertes ont fourni de premiers éléments en faveur de cette hypothèse : Dans une étude consacrée au traitement par le Sildénafil de patients de 50 à 70 ans avec problèmes d'érection d'origine diverse, Guay et coll. (15) ont rapporté une corrélation entre taux de testostérone libre et réponse au Sildénafil. Le taux moyen de succès des rapports était en effet de 100 % chez les 44 hommes avec taux de testostérone libre normal (11 à 35 pg/ml), de 75 % chez les 33 hommes avec taux discrètement abaissé (8.1 à 10.6 pg/ml), mais plus faible (non précisé) chez les 7 hommes avec taux modérément abaissé (7.6 à 8.1) et nul chez les 4 hommes avec taux très bas (< 7.6 pg/ml). Les auteursécrivirent également que la réponse au Sildénafil avait été améliorée par l'association de testostérone chez les patients avec testostérone basse, mais ne citèrent pas de chiffre précis. De même Rosenthal et coll. ont rapporté au dernier congrès de l'American Urological Association (Chicago, Mai 2003) une étude consacrée à 80 cas d'échec du Sildénafil. Vingt quatre d'entre eux avaient un taux de testostérone bas ou normal bas (0.9 à 4 ng/ml). Ces 24 hommes ont alors été traités par gel de testostérone (Androgel®, 5 mg par jour) seul. Quatre semaines après le début de l'application du gel, aucun n'avait récupéré une fonction érectile normale. Le Sildénafil a alors été repris en association au gel de testostérone. Trois mois plus tard, 22 des 24 hommes rapportèrent une amélioration de leurs érections. La troisième étude, de Kalinchenko et coll (2003), vient d'être publiée dans Aging Male. Elle était consacrée à une population de 120 hommes avec diabète de type II et problèmes d'érection ne répondant pas à 100 mg de Sildénafil. Plusieurs études ont récemment insisté sur la fréquence des hypogonadismes chez les diabétiques. Le taux moyen de testostérone de ces sujets non répondeurs était significativement plus faible que celui de patients diabétiques de même âge présentant des problèmes d'érection cette fois répondant au Sildénafil. Après association d'un traitement par l'undecanoate de testostérone (Pantestone®), 70 % des sujets précédemment non répondeurs devinrent répondeurs au Sildénafil, ce qui fut confirmé par l'augmentation significative du score du domaine fonction érectile de l'Index International de la Fonction Erectile (IIEF). Enfin au dernier congrès de l'European Society for Sexual Medicine (Istanbul, Novembre 2003), Yassin et coll ont rapporté les résultats de l'association d'un traitement de substitution androgénique au Tadalafil (Cialis®) chez 69 hommes avec problèmes d'érection ne répondant pas à ce nouvel inhibiteur de la PDE5. Chez 35 d'entre eux le Tadalafil fut repris après 4 semaines d'administration de testostérone, avec un taux d'amélioration de la réponse de 40 %. Chez 34 autres, il ne fut repris qu'après 10 semaines de testostérone, et cette fois le taux d'amélioration de la réponse s'avéra plus élevé, 65 %, suggérant la possibilité qu'il faille plus de 4 semaines d'imprégnation par la testostérone pour potentialiser de façon optimale la réponse au Tadalafil chez les sujets précédemment non répondeurs.

Il faut souligner qu'outre l'absence de groupe témoin, la qualité méthodologique des 4 études précédentes laissait à désirer à plusieurs égards. Les arguments les plus solides en faveur de la nécessité d'un taux minimal de testostérone pour un effet optimal des inhibiteurs de la PDE5 chez certains hommes viennent de deux autres études récentes, cette fois en double-aveugle contre placebo. Shabsigh et coll. (13) ont rapporté, également au dernier meeting de l'AUA, une étude multicentrique au cours de laquelle ils ont randomisé 75 hommes avec problèmes d'érection non répondeurs à 100 mg de Sildénafil (âge moyen 58.5 ans), avec taux de testostérone inférieur à 4 ng/ml, à l'association Sildénafil + gel de testostérone (Androgel®) ou Sildénafil + placebo. La réponse au traitement fut évaluée par l'IIEF toutes les 4 semaines pendant 12 semaines. Ils ont observé à 4 semaines des améliorations significatives de la réponse au Sildénafil dans le groupe testostérone par comparaison au groupe placebo. Celles-ci concernaient les scores des domaines fonction érectile et fonction orgasmique de l'IIEF, et la proportion des hommes jugeant leurs érections améliorées par le Sildénafil. Les scores du groupe testostérone restèrent plus élevés que ceux du groupe placebo à 8 et 12 semaines, mais à ces stades les différences ne s'avérèrent plus significatives, du fait d'une augmentation progressive de la réponse au Sildénafil dans le groupe placebo. Dans la seconde étude (14), 20 hommes avec problèmes d'érection d'origine artérielle ne répondant pas au Sildénafil, et ayant un taux de testostérone dans le quartile inférieur de la zone normale, ont été randomisés en deux groupes recevant soit des patchs de testostérone soit des patchs placebo, avant de reprendre le Sildénafil à raison de 100 mg à la demande. Les auteurs ont observé chez les sujets du groupe testostérone, mais pas chez ceux du groupe placebo, des améliorations significatives des scores du domaine fonction érectile de l'IIEF, ainsi que du nombre de patients rapportant une amélioration de leurs érections, et des paramètres hémodynamiques mesurés par le Doppler couleur après prise de Sildénafil.

Ces différentes études plaident donc en faveur d'un réel effet potentialisant de l'administration de testostérone sur la réponse aux inhibiteurs de la PDE5 chez les hommes avec problèmes d'érection et testostérone basse ne répondant pas à ces médicaments. Mais elles ne permettent pas de l'affirmer. Dans l'étude d'Aversa le nombre de patients était faible, et la signification statistique des différences limite. Dans celle de Shabsigh la signification statistique ne fut observée qu'à 4 semaines, puis disparut. D'autres essais contre placebo seront nécessaires pour confirmer ces résultats. Ces données justifient toutefois de vérifier la testostérone lors de tout échec des inhibiteurs de la PDE5, et en cas de taux abaissé, ou dans le quartile inférieur de la norme des hommes de moins de 50 ans, de faire un traitement d'épreuve par la testostérone pendant au moins quatre semaines, avant de reprendre l'inhibiteur.

Conclusions

Les données rapportées dans cet article soulignent, s'il en était besoin, l'intérêt du dosage de la testostérone chez les hommes consultant pour problème d'érection, particulièrement après 50 ans. Les résultats des essais de traitement androgénique chez ceux qui ont une testostérone basse sont en bon accord avec l'expérience clinique : en tel cas la testostérone améliore plus régulièrement la libido et la fréquence de l'activité sexuelle que les capacités érectiles. Moins de 50 % de ces hommes récupèrent des érections satisfaisantes sous son seul effet. Ceci s'explique probablement par la fréquence des facteurs vasculaires associés, au minimum dysfonction endothéliale suggérée par la présence de plusieurs facteurs de risque vasculaire. Souvent les inhibiteurs de la PDE5 donnent de meilleurs résultats que la substitution androgénique. Dans mon expérience les médicaments de cette classe, qu'il s'agisse du Sildénafil, du Tadalafil ou du Vardénafil (Levitra®), sont souvent pleinement efficaces en terme de restauration de l'érection même si la testostérone est basse. Mais ils ne le sont pas toujours, et dans ce cas il est effectivement fréquent que leur efficacité s'améliore après association de testostérone. En définitive, lorsque la testostérone circulante est abaissée, tant l'expérience clinique que les données que je viens de rapporter suggèrent qu'associer de la testostérone à un inhibiteur de la PDE5 est souvent utile, quelle que soit l'efficacité de ce dernier sur les érections :

• Soit parce que la testostérone peut restaurer une libido diminuée, ce qui est souvent le cas chez les hommes âgés avec testostérone basse. Et à quoi servirait de restaurer les érections si l'homme n'avait pas le désir de les utiliser ?

• Soit parce qu'elle peut optimiser l'effet de l'inhibiteur de la PDE5 sur les érections, certains hommes n'y répondant que partiellement, ou pas du tout, en l'absence de traitement androgénique associé. L'effet potentialisateur de la testostérone n'est probablement pas immédiat, et pourrait parfois nécessiter plus de 4 semaines pour être complet.

• Soit enfin parce qu'elle peut améliorer les symptômes non sexuels du déficit androgénique lié à l'age, comme l'ont démontré toute une série d'études en double insu contre placebo (12) : amélioration de la composition corporelle par diminution de la graisse abdominale et viscérale et augmentation de la masse musculaire, possible amélioration de la force musculaire et du statut fonctionnel, maintien de la densité minérale osseuse, et amélioration de certains paramètres cognitifs, de l'énergie et du bien être.

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