Prise
en charge du risque fracturaire de la femme ménopausée : faut-il
traiter les ostéopénies ?
Florence TREMOLLIERES*, Jean-Michel POUILLES et
Claude RIBOT
La densité minérale osseuse
(DMO) représente un des facteurs clés du risque fracturaire chez la femme
ménopausée. De nombreux travaux épidémiologiques, prospectifs
sont tous concordants pour témoigner de la relation étroite entre la diminution
de la DMO et l'augmentation de l'incidence des fractures ostéoporotiques. Cette
relation a ainsi conduit l'OMS en 1994 (1), à proposer une nouvelle définition
de l'ostéoporose, non plus basée sur la survenue de la fracture, mais
sur une diminution de la valeur de la DMO. L'ostéoporose a été définie
comme un niveau de masse osseuse inférieur de 2,5 écart-types par rapport
à la valeur maximale de l'adulte jeune (t-score < - 2,5). Cette nouvelle
définition a pour principal intérêt de permettre une prise en charge
plus précoce de la maladie ostéoporotique, avant la survenue de la fracture
dont on sait qu'elle représente déjà une forme évoluée
de l'ostéoporose. Un certain nombre de limites méritent néanmoins
d'être rappelées (1-3). La définition de l'ostéoporose sur la
base d'un t-score < - 2,5 ne doit être appliquée qu'à la
femme ménopausée pour laquelle la mesure de la DMO doit avoir été
réalisée par la méthode de référence, en l'occurrence l'absorptiométrie
biphotonique à rayons X (DXA) sur au moins un site axial, colonne lombaire
et/ou extrémité supérieure du fémur (col fémoral ou hanche
totale). Par ailleurs, cette définition représente avant tout un outil
de diagnostic au plan épidémiologique (3), notamment vis-à-vis de
la fracture du col du fémur. Un t-score < - 2,5 ne constitue pas un
seuil obligatoire d'intervention thérapeutique au plan individuel, mais bien
un facteur de risque de l'ostéoporose, au même titre que l'hyper cholestérolémie
ou l'HTA sont des facteurs de risque de l'infarctus du myocarde ou de l'accident
vasculaire cérébral. Dans le même esprit, d'un continuum entre
la baisse de la DMO et le risque de fracture, on définit un stade intermédiaire
d'ostéopénie lorsque la diminution de la DMO est comprise entre -
1 et - 2,5 écart-types de cette valeur maximale obtenue chez l'adulte
jeune (- 1 < t-score < - 2,5). En pratique cependant, la mise
en évidence d'une ostéopénie, situation fréquente du fait de
la pratique de plus en plus répandue des examens d'ostéodensitométrie
après la ménopause, soulève la question de la conduite à tenir
et en particulier de la nécessité ou non d'une prise en charge thérapeutique.
Le but de cette revue est d'examiner
quels sont les arguments dont nous disposons pour tenter de répondre à
cette question en limitant notre propos aux femmes en début de ménopause,
ce qui constitue la situation clinique la plus fréquente et souvent, la plus
problématique.
1. Fréquence de l'ostéopénie à
la ménopause
L'ostéopénie étant définie
en référence à la valeur maximale de l'adulte jeune, il est clair
que sa fréquence va augmenter avec l'âge et notamment en post-ménopause
du fait de l'accélération de la perte osseuse consécutive à
la carence estrogénique de la ménopause. Dans notre expérience et
pour une population de plus de 10 000 femmes âgées de 45 à 65 ans,
une situation d'ostéopénie à la colonne vertébrale et/ou au
col fémoral (mesurée par DXA) est présente globalement chez 55 %
des femmes. Cette prévalence est variable en fonction de l'âge et de l'ancienneté
de ménopause : elle augmente avec l'âge et passe ainsi de 20 à 25
% chez les femmes de 45 à 60 ans à plus de 50 % au delà de 60 ans.
2. Ostéopénie et risque fracturaire :
nécessité d'une prise en charge ?
La question de prise en charge thérapeutique
d'une ostéopénie est sous-tendue par la relation étroite existant
au plan épidémiologique entre la diminution de la DMO et l'augmentation
du risque fracturaire. Cette relation n'apparaît pas néanmoins linéaire,
mais plutôt exponentielle, le risque augmentant rapidement au-delà d'une
certaine diminution de la valeur de la DMO (seuil de l'ostéoporose densitométrique).
De plus, au plan individuel le risque
fracturaire n'est pas uniquement lié à la valeur de la DMO, mais l'existence
d'un ou plusieurs facteurs cliniques de risque (tableau 1) ou d'une augmentation
du remodelage osseux (attestée par l'augmentation des marqueurs de la résorption)
sont des facteurs qui vont moduler ce risque et dont il sera nécessaire de
tenir compte. Un antécédent personnel de fracture par fragilité est
en particulier, parmi les facteurs de risque, l'un des plus importants. La fracture
de l'extrémité inférieure de l'avant-bras (fracture de Pouteau-Colles)
qui survient aux alentours de 60 ans est le plus souvent la première manifestation
clinique de l'ostéoporose et ne doit jamais être banalisée. Après
une fracture de Pouteau, le risque relatif de tassement vertébral est multiplié
par 5 et de fracture de du col du fémur par 2 et cela quel que soit le niveau
de la densité osseuse (4). De même, après un premier tassement vertébral,
le risque de survenue de nouvelles fractures vertébrales est doublé, ce
risque augmentant rapidement avec le nombre de vertèbres initialement tassées.
L'âge est bien sûr, un élément fondamental du risque fracturaire
(5), avec globalement, à niveau de DMO équivalent, un doublement du risque
pour chaque tranche de 10 ans. Pour une même valeur de t-score fémoral
de - 2,5, la probabilité de fracture du col du fémur à 10 ans
passe ainsi d'environ 4 % chez des femmes de 50 ans à près de 10 %
à 70 ans. Le taux de perte osseuse post-ménopausique doit également
être pris en compte (6). Cette perte osseuse est très variable et sous
la dépendance de facteurs encore mal appréhendés. Un suivi longitudinal
nous a permis de montrer que les femmes qui abordaient leur ménopause avec
une ostéopénie n'évoluaient pas obligatoirement (tout au moins à
moyen terme) vers un état d'ostéoporose. Ainsi 80 % des femmes classées
comme ostéopéniques se situait toujours dans cette catégorie de risque
osseux en l'absence de traitement et après un suivi de 7 ans et seules 20 %
d'entre elles avaient évolué vers le stade d'ostéoporose (données
personnelles). La possibilité de doser de manière simple les marqueurs
du remodelage osseux (résorption), voire la possibilité de documenter
la perte osseuse par la réalisation d'une nouvelle densitométrie à
2 ans peut permettre de préciser l'existence d'une perte osseuse évolutive
et de ce fait d'une majoration du risque.
Nous ne disposons que de peu de travaux
sur les relations entre ostéopénie et risque fracturaire chez la femme
en début de ménopause.
• A court
terme, c'est-à-dire lorsque le risque est évalué sur une période
de 5 à 10 ans, les travaux s'accordent pour montrer qu'il apparaît relativement
faible (de l'ordre de 2 à 3 %). Néanmoins, une étude récente,
réalisée aux USA (7), dans une population de plus de 200 000 femmes (NORA)
rapporte une incidence significative des fractures ostéoporotiques chez des
femmes relativement jeunes (50 à 64 ans) et qui présentaient une diminution
modérée (t-score < - 1) de la DMO mesurée sur un site osseux
périphérique (cheville, poignet, métacarpe) par différentes
méthodes de densitométrie périphérique (pDXA) ou d'ultrasons
(US). Même si globalement, au terme d'1 an de suivi, le nombre observé
des fractures non vertébrales (FNV) était largement inférieur chez
les femmes de 50 - 64 ans par rapport à celles de plus de 65 ans (incidence
de 8,4/1 000 femmes/an vs 16,5/1 000 femmes/an), il existait une augmentation
comparable du risque fracturaire dans les deux groupes lorsque ce risque était
stratifié en fonction du t-score. Pour une valeur de t-score comprise entre
- 1 et - 2, le risque relatif ajusté pour toutes les FNV était
ainsi de 1,8 (IC 95 % 1,5 - 2,0) chez les femmes de 50 à 64 ans et de
1,6 (IC 95 % 1,4 - 1,8) chez celles de plus de 65 ans par rapport à des
femmes dont le t-score était > - 1. Si seules les fractures du
poignet étaient prises en compte, l'incidence n'apparaissait alors plus basse
que de 10 à 14 % chez les femmes les plus jeunes par rapport à celle observée
chez les femmes plus âgées et toujours pour un même niveau de t-score.
Certes, ces données sont discutables notamment en raison d'une définition
du risque basée sur une mesure périphérique de la DMO. L'absence
de concordance, particulièrement chez les femmes en début de ménopause,
entre les t-scores évalués à partir d'un site périphérique
ou d'un site axial (colonne ou fémur) ne permet pas d'éliminer la possibilité
d'une sous-évaluation du risque osseux chez ces femmes de la catégorie
d'âge 50 - 64 ans. Ainsi, plusieurs travaux dont les nôtres ont bien montré
que près de 30 % des femmes dont le t-score au poignet ou au calcanéum
évalué par pDXA ou US était situé entre - 1 et -
2,5, présentaient déjà en fait, un t-score < - 2,5 lorsque
la mesure était réalisée par DXA sur un site axial (vertèbres
ou fémur) (8,9). On peut de plus, noter que les fractures étaient retrouvées
préférentiellement chez les femmes dont les t-scores, tout en étant
situés dans la zone de l'ostéopénie, étaient inférieurs
à - 2. Elles confirment néanmoins la relation entre la valeur
de t-score et l'incidence des fractures qui apparaît non négligeable même
pour une population relativement jeune et suivie une durée de temps limitée
(1 an). Elles permettent également de confirmer la très bonne valeur prédictive
d'un antécédent de fracture, notamment du poignet, dans le risque fracturaire
ultérieur chez la femme ostéopénique. Entre l'âge de 50 à
64 ans, le risque fracturaire associé à un tel antécédent chez
une femme ostéopénique atteignait ainsi celui d'une femme ostéoporotique
(t-score < - 2,5) non fracturée (10).
• Si on se
place dans une perspective à plus long terme, il est de plus, légitime
de penser que, du fait de l'inéluctabilité de la perte osseuse post-ménopausique,
le risque fracturaire devrait être plus élevé chez les femmes qui
abordent leur ménopause avec une ostéopénie que chez celles qui présentent
un capital osseux normal. Une démarche de prévention précoce apparaît
donc logique au même titre que la correction d'une hypercholestérolémie
ou le traitement d'une HTA en prévention de l'accident cardio-vasculaire.
3. Moyens thérapeutiques en cas d'ostéopénie
Jusqu'à présent, les estrogènes
apparaissent particulièrement appropriés à cette démarche de
prévention du fait de la très forte estrogéno-dépendance de
la perte osseuse post-ménopausique. De plus, leur efficacité est patente
non seulement vis-à-vis de la perte quantitative du minéral osseux, mais
également des détériorations de la micro-architecture osseuse qui
surviennent précocement dès l'installation de la carence estrogénique
et qui représentent un facteur clé du risque fracturaire ultérieur.
Les données récentes de la WHI (11) ont confirmé les effets bénéfiques
d'un traitement hormonal de 5 ans en prévention du risque fracturaire et ce
malgré le fait que la population était globalement à très faible
risque d'ostéoporose.
Néanmoins, la mise en évidence
dans l'étude WHI d'une légère augmentation du risque de cancer du
sein tout comme du risque cardio-vasculaire avec le traitement hormonal a conduit
à remettre en cause le principe de l'utilisation du THS en post-ménopause.
L'extrême médiatisation notamment du risque de cancer du sein a été
ainsi à l'origine d'une remise en cause et d'un refus d'utiliser ce traitement
tant de la part de beaucoup de femmes, que de leurs médecins. De fait, c'est
cette remise en cause de l'utilisation du THS qui sous-tend pour une grande partie
le débat actuel sur la nécessité d'une prise en charge de l'ostéopénie
en début de ménopause. En effet, cette question était jusqu'à
présent souvent « masquée » par le fait que beaucoup de femmes,
abordant leur phase post-ménopausique recevaient souvent de manière un
peu systématique un THS, et donc étaient a priori protégées
vis-à-vis du risque d'ostéoporose. Dans la mesure où le traitement
ne peut plus être utilisé aussi facilement qu'auparavant ou est refusé
par les femmes, la question qui se pose est celle de l'utilisation des alternatives
osseuses au THS, à savoir les SERMs ou les bisphosphonates. Cependant, nous
n'avons à ce jour, aucune certitude quant à l'intérêt réel
de ces traitements chez des femmes jeunes et à faible risque osseux, d'autant
que leur coût est élevé et qu'en pratique, les conditions actuelles
de leur remboursement limitent leur utilisation aux femmes déjà fracturées.
Les essais cliniques de prévention
montrent que chez des femmes en début de ménopause, le raloxifène
(12), comme les bisphosphonates (13, 14), avec l'alendronate à 5 mg (13), diminuent
le remodelage osseux et préviennent la perte osseuse à tous les sites
osseux. Leur efficacité anti-fracturaire est plus difficile à évaluer
dans la mesure où la majorité des femmes concernées par les essais
thérapeutiques avaient une valeur de t-score habituellement inférieure
à -2 ,5 (15-17). Il peut être souligné que dans l'étude
MORE (17), l'efficacité du raloxifène pour prévenir les tassements
vertébraux apparaissait supérieure chez les femmes ostéoporotiques
initialement non fracturées par rapport à celles qui avaient déjà
présenté au moins une fracture vertébrale (réduction du risque
de -50 % vs -32 %). Néanmoins, les femmes incluses dans l'essai MORE étaient
âgées en moyenne de 67 ans et nous manquons de certitude sur la réalité
d'une telle efficacité anti-fracturaire chez des femmes plus jeunes. C'est
également le cas de bisphosphonates qui n'ont été évalués
que chez des femmes de plus 65 ans et à haut risque de fracture. Les données
de l'étude HIP sur le risédronate (18) montrent même que chez des
femmes âgées (> 75 ans), l'efficacité anti-fracturaire de ce bisphosphonate
n'était patente que chez les femmes dont la mesure de la DMO avait étayé
l'existence d'une diminution marquée du capital osseux (t-score < - 4),
mais non chez celles qui avaient été incluses sur la base uniquement de
facteurs cliniques de chute. C'est du reste, cette absence de données chez
des femmes à faible risque osseux qui sous-tend le fait que ces thérapeutiques
ne soient pas prises en charge par l'assurance maladie chez les femmes qui n'ont
pas encore présenté une fracture par fragilité.
Cette absence de données sur la
réalité de l'efficacité anti-fracturaire du raloxifène ou des
bisphosphonates chez les femmes à faible risque osseux, le coût de ces
traitements, tout comme la nécessité d'un traitement de longue durée
en raison du seul effet suspensif des traitements anti-ostéoclastiques, constituent
les principaux arguments des détracteurs d'une démarche de prévention
précoce chez les femmes jeunes qui aborderaient la phase post-ménopausique
avec une ostéopénie (19). Nous manquons en effet, pour ces produits de
recul à plus de 10 ans et des incertitudes légitimes peuvent persister
quant à leurs effets à très long terme. Or la reprise obligatoire
de la perte osseuse à l'arrêt des traitements (20-23), quels qu'ils soient
(de manière plus ou moins précoce selon le type de traitement), impose
une période prolongée de prise en charge. Certains auteurs privilégient
donc de ne débuter un traitement anti-ostéoporotique qu'après la
survenue d'une fracture, c'est-à-dire à une période où le risque
de récidive fracturaire est nettement plus marqué et où l'efficacité
des différentes thérapeutiques a été démontrée comme
étant optimale (le nombre de femmes à traiter pour éviter une fracture
(NNT) passe ainsi par exemple pour l'alendronate d'une valeur variant de 15 à
36 chez une femme ayant un t-score < - 2,5, selon l'existence ou non d'un
antécédent de fracture vertébrale, à plus de 300 lorsque le
t-score est > - 2). Néanmoins, ce type de raisonnement a l'inconvénient
majeur de nier toute démarche de prévention et de ne proposer une intervention
qu'une fois la maladie déjà installée. Or, comme cela a été
souligné à plusieurs reprises, la survenue de la 1re fracture
représente déjà un stade de gravité de la maladie avec un risque
de récidive ultérieure beaucoup plus marqué (4). De plus, cette démarche
ne prend pas en compte la morbidité de la fracture elle-même, dont on
sait qu'elle est non négligeable et même pour des fractures considérées
comme apparemment banales (fracture du poignet, tassement vertébral...). Enfin,
il pourrait être parfaitement envisageable de mettre en place une stratégie
de prévention de l'ostéoporose en plusieurs étapes. Le but du traitement
initial serait avant tout de préserver, au cours des premières années
post-ménopausiques, le capital osseux ainsi que l'architecture osseuse, dont
on sait qu'ils jouent un rôle clé dans le déterminisme fracturaire
ultérieur. Le traitement hormonal administré tôt et d'une durée
limitée (5 à 7 ans) pourrait ainsi rester l'option thérapeutique
de premier choix en étant parfaitement intégré à une stratégie
de prévention à long terme. La disponibilité des autres traitements
dont l'efficacité est démontrée chez les femmes plus âgées
(et donc à plus haut risque osseux) nous donne ensuite la possibilité
d'une prise de relais du THS, lorsque la balance risque/bénéfice n'est
plus jugée comme favorable.
En synthèse et chez une patiente
qui aborderait sa ménopause avec une diminution modérée de sa DMO
(ostéopénie) :
1) Il est nécessaire
de compléter l'évaluation du risque fracturaire par la recherche des facteurs
cliniques de risque d'ostéoporose. La mise en évidence d'une ostéopénie
de manière isolée chez une femme jeune est en effet peu informative du
risque fracturaire.
2) Le THS doit rester
l'option thérapeutique de premier choix chez les femmes ostéopéniques
qui présentent au moins 1 facteur de risque clinique (ou biologique) d'ostéoporose
(cf. tableau 1).
3) En cas de contre-indication
du THS et/ou de refus, il n'y a pas d'urgence à proposer une alternative thérapeutique.
4) L'évaluation
du taux de perte osseuse par la réalisation d'une ostéodensitométrie
à 2 ans permet de mieux préciser le risque osseux et d'orienter la conduite
à tenir.
Cette démarche doit dans tous
les cas être adaptée au plan individuel en fonction de l'âge, de
la réalité et de l'importance du risque osseux sous-jacent (nombre et
poids des facteurs de risque ; en particulier, existence d'un antécédent
de fracture par fragilité récent ; valeur du t-score), ainsi que des contre-indications
du THS, voire du bénéfice extra-osseux attendu des différentes thérapeutiques.
De plus, elle ne dispense pas des règles hygiéno-habituelles vis-à-vis
des apports alimentaires en calcium et de l'activité physique.
Tableau 1 : Principaux facteurs cliniques
du risque fracturaire
• Age
• Antécédent
personnel de fracture par fragilité
• Antécédent
maternel de fracture vertébrale ou de hanche
• Faible BMI
(< 19 kg/m2)
• Antécédent
d'hypogonadisme prolongé et/ou précoce
• Tabagisme
• Corticothérapie
prolongée
Bibliographie
[1] KANIS JA and the WHO
study group. Assessment of fracture and its application to screening for postmenopausal
osteoporosis: synopsis of a WHO report. Osteoporosis Int 1994; 4: 368-81.
[2] KANIS JA,
DELMAS PD, BURCKHARDT P, COOPER C, TORGESON D. Guidelines
for diagnosis and management of osteoporosis. Osteoporosis Int 1997; 7: 390-406.
[3] GENANT HK,
COOPER C, POOR G et al. Interim report and recommendations of the
World Health Organization task force for osteoporosis. Osteoporosis Int 1999;
10: 259-64.
[4] CUDDIHY
MT, GABRIEL SE, CROWSON CS, O FALLON WM, MELTON LJ. Forearm
fractures as predictors of subsequent osteoporotic fractures. Osteoporosis Int
1999; 9: 469-75.
[5] HUI SL, SLEMENDA
CW, JOHNSTON CC Jr. Age and bone mass as predictors of fracture in a prospective
study. J Clin Invest 1998 ; 81 :1804-9.
[6] GARNERO
P, SORNAY-RENDU E, CLAUSTRAT B, DELMAS PD. Biochemical markers
of bone turnover, endogous hormones and the risk of fractures in postmenopausal
women: the OFFELY study. J Bone Miner Res 2002 ; 15 :1526-1536.
[7] SIRIS ES,
BRENNEMAN SK, MILLER PD et al. Predictive value of low BMD for
1-year fracture outcomes is similar for postmenopausal women ages 50 - 64
and 65 and older: results from the National Osteoporosis Risk Assessment (NORA).
J Bone Miner Res 1004 ; 19 :1215-20.
[8] FAULKNER
KG, VON STETTEN, MILLER PD. Discordance in patient classification
using T-scores. J Clin Densitom 1999 ; 2 :343-50.
[9] POUILLES
JM, TRéMOLLIERES, F, MARTINEZ S, DELSOL M, RIBOT
C. Ability of peripheral DXA measurements of the forearm to predict low axial bone
mineral density at menopause. Osteoporosis Int 2001, 12:71-76.
[10] MILLER PD,
BARLAS S, BRENNEMAN SK et al. An approach in identifying osteopenic
women at increased short-term risk of fracture. Arch Intern Med 2004; 164:1113-20.
[11] Writing Group
for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen
plus progestin in headline postmenopausal women. Principal results from the Women's
Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002 ; 288 :321-33.
[12] DELMAS PD,
BJARNASON NH, MITLAK BH et al. Effects of raloxifene on bone
mineral density, serum cholesterol concentrations and uterine endometrium in postmenopausal
women. N Engl J Med 1997; 337:1641-7.
[13] MCCLUNG
M, CLEMMESEN B, DAIFOTIS A et al. Alendronate prevents postmenopausal
bone loss in women without osteoporosis. A double-blind randomized controlled trial.
Ann Intern Med 1998; 128:253-61.
[14] FOGELMAN
I, RIBOT C, SMITH R et al. Risedronate reverses bone loss in postmenopausal
women with low bone mass : results from a multinational, double-blind, placebo-controlled
trial. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:1895-1900.
[15] BLACK DM,
CUMMINGS SR, KARPF DB et al. Alendronate reduces the risk of vertebral
and clinical fractures in women with existing vertebral fractures : results of the
fracture intervention trial. Lancet 1996; 348:1535-41.
[16] HARRIS ST,
WATTS NB, GENANT HK et al. Effects of risedronate treatment on vertebral
and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. JAMA
1999; 282:1344-52.
[17] ETTINGER
B, BLACK D, MITLAK BH et al. Reduction of vertebral fracture risk
in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene. Results from
a 3-year randomized clinical trial. JAMA 1999; 282:637-45.
[18] MCCLUNG
MR, GEUSENS P, MILLER PD et al.Effect of risedronate on the risk
of hip fracture in elderly women. N Engl J Med 2001; 344:333-40.
[19] CRANNEY
A, GUYATT G, GRIFFITH L et al. Meta-analyses of therapies for
postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 2002 ; 23 :570-578.
[20] MORTENSEN
L, CHARLES P, BEKKER PJ, DIGENNARO J, JOHNSTON CC. Risedronate
increases bone mass in an early postmenopausal population : two years treatment
plus one year of follow-up. J Clin Endocrinol Metab 1998 ; 83 :3465-8.
[21] NEELE SJM,
EVERTZ R, DE VALK-DE ROO G, ROOS JC, NETENLENBOS JC. Effect
of 1-year discontinuation of raloxifene or estrogen therapy on bone mineral density
after 5 years of treatment in healthy postmenopausal women. Bone 2000 ; 30
:599-603.
[22] TRéMOLLIERES
FA, POUILLèS JM, RIBOT C. Withdrawal of hormone replacement therapy
is associated with significant vertebral bone loss in postmenopausal women. Osteoporosis
Int 2001, 12:385-390.
[23] ENSRUD KE,
BARRETT-CONNOR EL, SCHWARTZ A et al. Randomized trial of
effect of alendronate continuation versus discontinuation in women with low BMD
: results from the Fracture Intervention Trial long-term extension. J Bone Miner
res 2004 ; 19 :1259-69.
* Unité de Ménopause
et Maladies Osseuses Métaboliques. Hôpital Paule de Viguier, 330, avenue
de Grande-Bretagne. TSA 70034. 31059 TOULOUSE Cedex 9. E-mail : tremollieres.f@chu-toulouse.fr.
390 F.
TREMOLLIERES, J.-M. POUILLES ET C. RIBOT PRISE
EN CHARGE DU RISQUE FRACTURAIRE DE LA FEMME
MéNOPAUSéE... 391
392 F.
TREMOLLIERES, J.-M. POUILLES ET C. RIBOT PRISE
EN CHARGE DU RISQUE FRACTURAIRE DE LA FEMME
MéNOPAUSéE... 393
394 F.
TREMOLLIERES, J.-M. POUILLES ET C. RIBOT PRISE
EN CHARGE DU RISQUE FRACTURAIRE DE LA FEMME
MéNOPAUSéE... 395
396 F.
TREMOLLIERES, J.-M. POUILLES ET C. RIBOT PRISE
EN CHARGE DU RISQUE FRACTURAIRE DE LA FEMME
MéNOPAUSéE... 397 |