QUELLE PRISE EN CHARGE DES CANCERS IN SITU A MINIMA ?

La multiplication de la mammographie, soit dans le cadre de campagnes organisées, soit dans le cadre de dépistages individuels a permis dans ces vingt dernières années une augmentation considérable de découvertes de cancers in situ du sein (CCIS).

Le nombre absolu et relatif de CCIS a augmenté dans toutes les tranches d'âge. En comparant deux périodes de 10 ans, 1973 à 1983, et 1983 à 1992, Ernster (9) montre que le taux de CCIS du sein passe respectivement à 30, 40 et 50 ans de 0,3 à 12 %, de 0,4 à 17,4 % et de 5,2 à 18,1 %.

Cependant, une incertitude persiste sur le devenir des CCIS : la prévalence des cancers du sein trouvés à l'autopsie est de 25 % alors que le risque cumulé de faire le diagnostic n'est que de 1 % dans la population. De la même façon, les CCIS représentent 6 % des nouveaux cancers diagnostiqués alors que leur incidence va jusqu'à 16 % dans les campagnes de dépistage (3).

L'augmentation des CCIS a mené un grand nombre d'équipes à revoir leur stratégie. En effet, il y a 20 ans, la prise en charge des CCIS était identique à celle des cancers invasifs.

Aux Etats-Unis, le pourcentage de mastectomie a diminué de 71 à 43,8 % entre 1983 et 1992. Dans le même temps, le taux de chirurgie conservatrice augmentait pour atteindre plus de 50 % avec 30 % de patientes traitées par chirurgie seule (9).

Le consensus sur le traitement des CCIS est loin d'être obtenu si l'on sait qu'en 1993 aux Etats-Unis, une femme sur deux avait encore une mastectomie, une sur deux un curage axillaire même si celui-ci n'est positif que dans moins de 1 % des cas (26 , 27).

LA PROBLEMATIQUE

Le CCIS du sein pose essentiellement le problème du contrôle local de la maladie. En effet, la revue de la littérature montre des taux de survie actuarielle spécifiques supérieurs à 95 % à 15 ans. La récidive locale, lorsqu'elle survient n'est pas toujours sur la forme in situ mais souvent sous la forme invasive. 50 à 70 % suivant les auteurs (2,7,23).

La mastectomie de rattrapage assure le contrôle de la maladie. Afin de préciser au mieux la thérapeutique appropriée, il faudrait disposer d'éléments de pronostic permettant d'évaluer le risque de récidive locale pour optimiser le traitement.

Cheng (4), sur une série de 232 CCIS, montre qu'il existe une relation entre taille de la tumeur et maladie résiduelle : 15 % si la tumeur est inférieure à 1 cm, 27 % si la tumeur est comprise entre 1 et 2,4 cm et près de 70 % si la tumeur est supérieure à 2,4 cm.

Delaney (7 ) met la frontière à 15 mm, elle est de 20 mm dans l'essai NSABP B06.

Le facteur 'taille de la tumeur' est aussi retrouvé par Silverstein( 20 ), cependant tous ces auteurs ne lui donnent pas un rôle prépondérant.

Seul Cheng (4) en fait un facteur déterminant du risque de maladie résiduelle qui serait multiplié par 7,7 lorsque la tumeur fait plus de 2,5 cm.

Tous les anatomo-pathologistes actuels nous doivent ce renseignement fondamental : les marges sont-elles saines ou non et, si elles sont saines, quelle est la distance de sécurité entre la tumeur et le bord de la pièce. Toutes les études concordent (4,7,14,16,19,20) : une tumorectomie non in-sano s'accompagne d'un fort taux de maladie résiduelle et augmente le taux de récidive locale par 2,2. Ce facteur dans les analyses multi-variées est indépendant de la taille de la tumeur ( 4 ).

Il existe plusieurs formes de CCIS : comédo, cribiforme, solide, micro-papillaire (25). Une forme est plus agressive, le comédo-carcinome. Sa fréquence est de l'ordre de 40 % (24,25 ). La présence de nécrose comédonienne (zone de nécrose à l'intérieur d'un canal et qui suit le trajet de ce canal lors de sections longitudinales) est un facteur prédictif de récidive locale indépendant de la taille de la tumeur. Cette forme histologique rendrait inopérante l'adjonction d'une radiothérapie (Fisher: NSABP B17).

Un autre élément histologique pronostique est le grade nucléaire. Celui-ci prend en compte l'aspect général des noyaux, leur taille, leur morphologie et le nombre de mitoses. Ce grade nucléaire est diversement quantifié, soit classé en trois grades, soit classé en haut et bas grade. Ce grade nucléaire est l'élément pronostique le plus important pour prédire la récidive locale pour certains auteurs (25, 19,7,16).

Le Van Nuys Pronostic Index (VNPI) : Silverstein ( 20 )en 1996 a publié un index de risque de récidive locale qui prend en compte trois éléments : la taille de la tumeur, l'état des marges de résection de la pièce, et la classification histologique. Chaque élément est coté de 1 à 3. Ce score a été appliqué pour le suivi de 333 patientes qui ont bénéficié soit d'une tumorectomie (195), soit d'une tumorectomie plus radiothérapie (138).

Lorsque le VNPI est égal à 3 ou à 4, il n'y a pas de différence dans le taux de récidive locale entre les deux groupes (3 v 0 %). Lorsque le VNPI est de 5, 6 ou 7, il y a 17 % de récidive en plus dans le groupe traité par tumorectomie seule (32 v 15 %). Lorsque le VNPI est égal à 8 ou à 9, il existe un taux de récidive locale à 8 ans de plus de 60 %, rendant le traitement conservateur peu approprié.

Si la mastectomie guérit pratiquement à 100 % les CCIS, le traitement conservateur a pris de plus en plus d'importance dans les dernières années posant alors le problème de la prévention de la récidive locale par les traitements adjuvants.

1. La radiothérapie

Deux essais du NSABP (B06 et B17) ont montré globalement le bénéfice de la radiothérapie. Dans l'essai B06 portant sur 1108 patientes, 110 récidives locales ont été répertoriées avec un recul moyen de 39 mois (5-95), 24  % pour les patientes ayant eu une tumorectomie, 6 % lorsqu'une radiothérapie avait été ajoutée.

Dans l'essai B17 portant sur 818 patientes, suivies en moyenne 90 mois (67-130), la radiothérapie diminue le pourcentage de récidive qu'elle soit invasive de 13,4 à 3,9 % ou non invasive de 13,4 à 8,2 %. Dans cet essai, tous les sous-groupes de patientes ont bénéficié de la radiothérapie et les résultats sont peu différents entre 5 et 8 ans. Pour Warnecke (24 ), si la mastectomie assure pratiquement à tout coup la guérison, 1 récidive/75, la radiothérapie apporte un bénéfice certain (0/21 par rapport à la chirurgie seule 3/28).

Il n'y a pas pourtant consensus en matière de radiothérapie. En effet, deux idées nouvelles apparaissent :

• certaines patientes n'auraient pas besoin de radiothérapie : si la tumeur était de petite taille, de bas grade nucléaire , de VNPI 3, 4, 5, et surtout avec des marges supérieures à 1 cm,
• chez certaines patientes, la radiothérapie serait inutile lorsque les marges ne sont pas in sano ou trop faibles (inférieures à 1 cm), s'il s'agit de tumeur de haut grade, d'une taille supérieure à 15 mm ou dont le VNPI est supérieur ou égal à 8.

Pour Lagios (16 ), la radiothérapie n'intéressait donc que le sous-groupe de patientes ayant des tumeurs de moins de 15 mm, de haut grade, avec des marges saines à plus de 1 cm.

1. Le tamoxifène

Son efficacité, non discuté dans le cancer invasif, a été peu étudiée dans le CCIS. Une analyse de la littérature faite par les Canadiens pour leur guide de recommandation aboutissait à la conclusion que l'utilisation de tamoxifène n'était pas recommandée pour les patientes ayant un CCICS (22 ).

A l'inverse, Page en 95 ( 17) pensait que le tamoxifène pouvait diminuer le taux de récidive ipsi-latéral ou le taux d'apparition d'une maladie contro-latérale. L'essai SNABP B24 permettra de donner la réponse, cependant celle-ci n'est pas attendue avant au moins 5 ans …!

Longtemps limité à la mastectomie, parfois même associée au curage axillaire, le traitement chirurgical évolue vers une chirurgie plus conservatrice.

Deux questions se posent :

1. Est-il licite de faire un curage axillaire ?
2. Est-il licite de faire encore des mastectomies et si oui, peuvent-elles être sous-cutanées ?

1. Le curage axillaire

Responsable d'une morbidité non négligeable, il n'a pas montré son intérêt dans le traitement des CCIS. Solin, sur 268 patientes, a effectué 86 curages axillaires, tous négatifs. Amichetti (2) retrouve aussi 100 % de curages axillaires négatifs sur 97 patientes. Dimpfl ( 8 ) pratique 102 curages sur 187 patientes pour trouver une micro-métastase ! Winchester ( 27 ), analysant la stratégie américaine, note pourtant une augmentation du taux de curage axillaire de 52 % en 85 à 58,5 % en 91 alors que moins de 1 % des patientes avait une adénopathie métastatique (faisant d'ailleurs mettre en doute le diagnostic de carcinome in situ). En conclusion, le curage axillaire n'est plus recommandé dans la prise en charge des CCIS, sauf peut-être dans les tumeurs volumineuses de plus de 5 cm ( 7 ).

2. La mastectomie

Il n'y a pas de différence en terme de mortalité entre chirurgie conservatrice et mastectomie. La mastectomie diminue de fait le nombre de récidives locales. La mastectomie sous-cutanée ne paraît pas appropriée : en effet, les récidives surviennent essentiellement au niveau du mamelon repositionné (12 % de récidive pour Cheung ( 5 ) ).

La mastectomie reconstruction immédiate donne des résultats carcinologiques satisfaisants avec un résultat cosmétique acceptable et peu différent de ceux observés lors d'une reconstruction en deux temps ( 6 ).

L'indication de la mastectomie est donc actuellement :

1/ Lésion supérieure à 25 mm surtout si de haut grade

2/ Lésion multi-focale

3/ Lésion avec un VNPI à 8 ou 9

4/ Contre-indication à la radiothérapie lorsque celle-ci est nécessaire

5/ Désir de la patiente

3. La tumorectomie + radiothérapie

Est actuellement le traitement de choix des CCIS. La chirurgie doit s'efforcer d'obtenir des marges saines et confortables (supérieures à 1 cm) : facteur pronostique fondamental.

La radiothérapie délivre une dose de 50 gy sur le sein avec le plus souvent un boost sur le lit tumoral. Son but est de diminuer le taux de récidive locale qu'elle soit invasive ou non invasive.

4. La tumorectomie seule

Peut s'envisager sur des lésions de petite taille (inférieures à 1 cm, de bas grade, avec des marges supérieures à 1 cm).

Nous reprendrons ici les recommandations du groupe canadien ( 12 ) sur le traitement des CCIS : suspectés à la mammographie, ils seront au mieux diagnostiqués soit par la micro-biopsie soit par la biopsie à ciel ouvert. L'exérèse chirurgicale devra être monobloc, la pièce sera confiée à la radio pour contrôler l'exérèse de toutes les micro-calcifications. Il ne sera fait ni examen extemporané ni recherche de récepteurs.

Trois options restent possibles au point de vue thérapeutique :

• Mastectomie
• Chirurgie conservatrice avec ou sans radiothérapie

La mastectomie sera réservée aux lésions de grande taille, aux marges positives, d'autant qu'il s'agit de lésions de grade élevé. La mastectomie sera complète et non sous-cutanée, ne s'accompagnera ni de radiothérapie ni de chimiothérapie.

La masculinisation du thorax n'est pas justifié pour un cancer unilatéral.

La chirurgie conservatrice comportera une mammographie de contrôle si la pièce opératoire ne semble pas comporter toutes les micro-calcifications.

La chirurgie conservatrice doit s'accompagner de radiothérapie éventuellement avec un boost au niveau du lit tumoral sauf si la tumeur est de petite taille, de bas grade et avec des marges saines. Le curage axillaire n'est pas indiqué et il faudra attendre le résultat de l'essai B24 avant d'introduire éventuellement le tamoxifène.

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