MALADIES NEUROPSYCHIQUES ET HORMONES

Dr Gabriel ANDRE Strasbourg

La modulation par les hormones du système nerveux central est-elle un nouveau thème à la mode ? Soupçonnés il y a moins de 20 ans, bien établis maintenant, les liens entre hormones et cerveau seront sans doute un des grands deal du 21e siècle.

Pour les illustrer, nous envisageons 3 situations cliniques où le lien entre stéroïdes et cortex commence a été bien compris. De ces 3 situations, nous retiendrons particulièrement les aspects pratiques, là où le gynécologue peut directement intervenir dans son quotidien.

Avec l'augmentation de l'espérance de vie, la maladie d'Alzheimer est devenue une préoccupation de santé publique fondamentale. La maladie d'Alzheimer touche d'avantage la femme que l'homme. Après 80 ans, 40% des femmes vont présenter des symptômes associés à cette pathologie. La ménopause et la carence en estrogènes qui l’accompagnent, expliquent sans doute cette différence. L'estradiol-17bêta peut être actuellement considéré comme un facteur neurotrophique fondamental. En préventif, il est susceptible de retarder la survenue de la maladie d'Alzheimer. Chez les patientes souffrant d'altération des fonctions cognitives, les estrogènes peuvent retarder le déclin cognitif. Ils sont capables d’amplifier l'effet des autres thérapeutiques et notamment les effets des inhibiteurs de la cholinestérase.

La migraine est typiquement une plainte féminine. Elle gâche la vie de nombreuses femmes et ses liens avec le fonctionnement ovarien sont évidents. Fréquemment cause d'arrêt des contraceptifs oraux et du THS, des mesures simples permettent le plus souvent la poursuite du traitement hormonal en gommant cet effet secondaire invalidant.

L'épilepsie touche aussi plus fréquemment la femme. L'excitabilité cérébrale est sous le contrôle des hormones sexuelles. Progestérone et progestatif trouvent là un terrain de choix….

La maladie d'Alzheimer touche davantage la femme que l'homme et ceci pour deux raisons. La première est un prévalence annuelle rapportée à l'âge 2 à 3 fois supérieure. La seconde raison tient à l'espérance de vie des femmes qui dépasse en moyenne de 8 ans celle des hommes. L'espérance de vie allant croissant, l'impact économique de cette maladie, déjà à l'heure actuelle considérable, s'annonce pour l'avenir explosif si aucune solution médicale ne se fait jour. Aux USA, la maladie d'Alzheimer absorbe 10% des dépenses de santé et son coût annuel se rapproche de celui des affections coronariennes.

En l'absence de traitement préventif efficace, retarder ne serait-ce que de quelques mois ou courtes années l'évolution de la maladie est déjà d'un grand intérêt. C'est pour cette raison que les inhibiteurs de la cholinestérase connaissent un développement rapide. La tacrine (cognex* ) a obtenu dès 1996 en France une autorisation de mise sur le marché. Elle a été suivie par l’aricept* (1997) et l’exelon* (1998).

Les estrogènes apparaissent être un facteur neurotrophique fondamental et toute une série de travaux récents permet d'en mieux comprendre les mécanismes d'action et d'en préciser les indications. Chez l'animal de très nombres études ont montré le rôle neurotrophique des estrogènes au niveau du système nerveux central. Au niveau de la formation hippocampique, structure clé des processus de mémorisation, les estrogènes augmentent la pousse dendritique et les connexions synaptiques. Cet effet est rapide (survient en quelques heures) et est dépendant de la qualité de l'inhibition synaptique GABAergique (récepteur-canal GABAA). La pousse dendritique estrogéno-induite est sous la dépendance de l'hyperexcitabilité des cellules pyramidales.

La maladie d'Alzheimer chez la femme est plus fréquemment associée aux situations s'accompagnant d'une diminution des estrogènes endogènes. Les femmes maigres ont deux fois de risques que les obèses et les concentrations d'estrone sulfate plasmatique sont significativement plus basses chez des femmes démentes comparées à un groupe témoin. La déhydro-épi-androstérone (DHEA) est un marqueur de production endogène d'estradiol (par sa conversion en estrone dans le tissu adipeux), son taux est plus faible chez les patientes Alzheimer. Les femmes avec une fracture du col du fémur sont également plus fréquemment démentes.

Un antécédent d'infarctus multiplie le risque de maladie d’Alzheimer par 2,3 chez la femme. Une telle corrélation n'est pas retrouvée chez l'homme. Enfin, une ménopause précoce est un facteur de risque de maladie d'Alzheimer. Récemment la notion d’un index élevé d’exposition aux estrogènes (durant la vie génitale) a même pu être corrélé avec une meilleur performance cognitive chez des femmes âgées.

Il faut distinguer deux situations très différentes : le préventif et le curatif.

Nous disposons d'une vingtaine d'études souvent contradictoires. Les biais sont ici particulièrement nombreux. Leur reconnaissance a permis de passer de résultats très contrastés il y a plusieurs années à des résultats maintenant plus homogènes allant dans le sens d'une protection des estrogènes.

Les études cas-témoins récentes.

Celle de Paganini Hill est en 1994 la première à avoir marqué les esprits. Il s’agit de la Leisure World Cohort , cohorte prospective comprenant 8877 femmes suivies sur plusieurs années. Le diagnostic de maladie d'Alzheimer a été retenu au vu du certificat de décès. Dans cette étude, les femmes qui avaient pris des estrogènes en substitution ont été protégées avec un effet dose et un effet durée. Un traitement pris au moins 7 ans diminue par 2 l'incidence de maladie d'Alzheimer. Mortel , trouve une réduction du risque équivalente (RR= 0.6) à la limite de la significativité (0.3- 1.2) mais sur un nombre bien plus réduit de femmes (une centaine seulement).

Henderson rapporte une diminution significative du risque d’Alzheimer (RR=0.3) mais seulement pour les femmes en cours de traitement.

Les travaux récent de Baldereschi concluent à une relation inverse entre estrogénothérapie et Alzheimer. Cette relation se maintient après ajustement pour l’âge, l’éducation, l’âge de la puberté et de la ménopause, l’alcool, le tabac, le poids à 50 ans : RR=0.28 (0.08-0.98).

Les études prospectives ( deux seulement sont disponibles )

Tang a étudié un groupe de 1282 femmes, âgées, au départ non démentes (ce qui est très important pour la fiabilité de l’interrogatoire ) et d'âge moyen 74,2 ans. Une estrogénothérapie réduit le risque de maladie d’Alzheimer : RR= 0.44 (0.22-0.85) L’effet durée est ici particulièrement net, une prise durant plusieurs années (en moyenne 7 ans) réduit le risque par 7 : RR = 0.13 (0.02-0.92).

Kawas trouve un risque réduit par deux avec la prise d'estrogènes : RR = 0.46 (0.20-0.99).

Une méta-analyse récente rassemblant toutes les études d’observation disponibles, y compris les plus anciennes, a montré une diminution du risque de démence de 29%.

Actuellement, nous ne disposons que de 7 études.

Deux d’entre elles sont très anciennes 1954 et 1973. A cette époque les critères cliniques du diagnostic de maladie d’Alzheimer n’étaient pas établi. Elles concernent des femmes âgées en institution traitées 18 mois. Les estrogènes sont susceptibles de retarder la détérioration cognitive d'environ 2 ans par rapport au groupe placebo. L'étude de Caldwell est la seule qui évalue l'effet rémanent des estrogènes après un an d'arrêt. Le groupe traité a un score mémoire meilleur que le groupe placebo ce qui laisse supposer qu'administrés un certain temps, les estrogènes pourraient avoir un effet rémanent après arrêt de leur administration. Ce fait est très intéressant mais pas vraiment surprenant compte-tenu du mode d'action des estrogènes. Les études plus récentes ne concernent qu'un petit nombre de femmes avec un traitement estrogénique administré durant un temps assez court (3 à 6 semaines). Elles ne sont ni randomisées ni contrôlées. Malgré toutes ces réserves un effet positif significatif est observé pour les 4 études concernées. Cet effet s'annule 3 semaines après l'arrêt du traitement.

Lorsque un progestatif (constamment dans ces études japonaises de la médroxyprogestérone acétate MPA) est administré en plus des estrogènes (traitement séquentiel classique nécessaire en présence d’un utérus) une perte du bénéfice cognitif par rapport aux estrogènes seuls est observée de façon constante.

Il n’y a qu’une seule étude, encore en cours, initiée par Birge, qui soit randomisée en double aveugle contre placebo. Les patientes Alzheimer avec des scores modérés ou sévères ont été traitée durant 9 mois par du Prémarin* 0,625mg par 24h et, de façon cyclique 14 jours tous les 3 mois, par 5mg de MPA par 24h. L’analyse des résultats des 20 premières malades ayant terminé l’étude a montré des scores cognitifs améliorés pour 8 sur les 10 traitées aux estrogènes. Aucune amélioration n’a été enregistré dans le groupe placebo où la moitié des malades poursuivent leur déclin cognitif .

3. LES MODES D’ACTION.

Les modes d’action classiques.

Les mécanismes d'action des estrogènes commencent à être maintenant mieux compris. Citons l'effet antidépresseur, l'augmentation des facteurs neurotrophiques, une augmentation du débit sanguin cérébral, un effet inhibiteur calcique, un effet antioxydant (récemment montré in-vivo), une diminution de l'ApoE plasmatique, une déviation métabolique de l'APP diminuant la proportion de protéine béta-amyloïde formée à partir du peptide précurseur.

Nous insisterons d’avantage sur deux séries de travaux qui concernent les neurotrophines et l'aspect vasculaire de la démence sénile de type Alzheimer.

Estrogènes et facteurs neurotrophiques sont intimement liés. Les récepteurs des estrogènes et des facteurs de croissance comme p75 et trkA sont exprimés dans les mêmes cellules. Cette co-expression permet d’envisager une synergie d'action. Cette synergie est confirmée par la découverte de séquences 'Estrogen Responsive Element like' au niveau des gènes promoteurs du NGF, du BDNF ( deux neurotrophines importantes ) et de leurs récepteurs p75 et trkA. L’estradiol fait s’exprimer BDNF. Ceci est particulièrement important dans la maladie d'Alzheimer où la synthèse de BDNF au niveau de l'hippocampe est réduite de moitié.

Dans la maladie d'Alzheimer, les phénomènes vasculaires sont importants. La protéine bêta -amyloïde, responsable des dépôts de plaques, est fortement vasoconstrictrice. Elle entraîne des altérations de l'endothélium vasculaire et le production de radicaux libres.

Cette vasoconstriction est levée par un antioxydant, la superoxyde dismutase. Ces faits donnent un regain d'intérêts à la théorie vasculaire de la maladie d'Alzheimer. Il n'est pas impossible compte-tenu du tropisme de la protéine bêta -amyloïde, que son accumulation dans l'hippocampe et le cortex cérébral puisse entraîner une production de radicaux libres et une vasoconstriction locale suffisante pour contribuer à l’asphyxie des cellules nerveuses et à la neurodégénérescence.

L'effet protecteur vasculaire des estrogènes, effet antioxydant, vasodilatateur, anti-anoxique est maintenant bien démontré. Il apparaît alors particulièrement important. De plus au niveau de l'hippocampe, une NO synthétase endothéliale a été mise en évidence.

4. PROGESTERONE ET PROGESTATIF ET MALADIE D'ALZHEIMER

Deux études ont utilisé la médroxyprogestérone (MPA) de façon séquentielle avec les estrogènes. Elles ont malheureusement montré que lorsque le progestatif était administré, il faisait constamment perdre une bonne partie de l'effet favorable cognitif des estrogènes. Ce fait est quelque peu gênant surtout en France, où 7% seulement des femmes ménopausées sont hysterectomisées contre 45% aux USA.

Nous ne savons pas si la progestérone naturelle et les autres progestatifs, notamment les dérivés de la 19-nor-progestérone disponibles en France, présentent le même inconvénient.

C’est cependant probable, la progestérone s’opposant à la prolifération dendritique hippocampique estrogène-induite via son effet sur le récepteur à la progestérone.

Cette diminution d'effet des estrogènes par la MPA n’a d’ailleurs été montrée que lors de traitements curatifs ou un effet immédiat, acétylcholine like, est recherché.

Il n'est pas du tout évident qu'il en soit de même en préventif, situation qui s’adresse d’avantage à une activité neurotrophique potentielle. L’exemple du traitement hormonal substitutif doit rendre particulièrement prudent. Les progestatifs eu égard leurs effets lipidiques défavorables sont sensés limiter le bénéfice cardio-vasculaire des estrogènes. Mais les études épidémiologiques concluent à une neutralité voire à un bénéfice supplémentaire en présence du progestatif !. La découverte récente de l’inhibition des cellules musculaire lisses artériolaires par la progestérone peut expliquer ce paradoxe. Cette inhibition passe elle aussi par le récepteur à la progestérone et concerne donc aussi les progestatifs. Nous avons vu l’importance des phénomènes vasculaires dans la maladie d’Alzheimer, et si les progestatifs sont vasculo-protecteurs, il le sont aussi au niveau cérébral avec alors un effet neurotrophique potentiel .

Quoi qu’il en soit, au niveau du système nerveux central, les travaux concernant la progestérone sont bien plus nombreux que pour les progestatifs.

La progestérone, au contraire des progestatifs est un neurostéroïde GABA-modulateur. Ses effets vis-à-vis des estrogènes ne sont pas univoques mais un certain nombre d'arguments permettent de penser qu'elle pourrait avoir un effet bénéfique additif.

La progestérone est vasodilatatrice et cet effet ne passe pas par le récepteur GABA. Elle est également antioxydante. La progestérone est un précurseur de la myéline au niveau du système nerveux périphérique mais sans doute aussi au niveau du système nerveux central. Elle diminue l'endothéline 1. Avec les estrogènes, la progestérone stimule la sécrétion de TGF-alpha , facteur neurotrophique intervenant dans la réparation neuronale. Les estrogènes et la progestérone ont également un effet coopératif sur la synthèse d'acétylcholine transférase. Enfin, les estrogènes et la progestérone s'opposent à la toxicité cellulaire de la corticostérone au niveau du système nerveux central. La progestérone au niveau du système nerveux central apparaît moduler l'effet des estrogènes et pourrait avoir un effet trophique propre.

La crise migraineuse est 3 fois plus fréquente chez la femme. Il faut distinguer la migraine avec aura de celle sans aura. L’aura est un disfonctionnement neurologique focal transitoire précédent le plus souvent la crise migraineuse fait de scotomes, scintillations, fourmillements de la main ou de la bouche. La migraine sans aura ou commune, peut s’accompagner de troubles digestifs, nausées ou vomissements.

Sur le plan physiopathologique, il existe durant la migraine une diminution régionale du débit sanguin cérébral. Parmi les neurotransmetteurs impliqués dans la crise migraineuse, il faut citer la sérotonine qui joue un rôle important. Des récepteurs 5 HT 1 se trouvent au niveau des parois artérielles cérébrales. Leur stimulation entraîne une vasoconstriction. Ce fait est à l’origine de la classe médicamenteuse des agonistes des récepteurs 5 HT 1 représentés entre autre par le Sumatriptan.

Avant la puberté, la crise migraineuse est aussi fréquente dans les 2 sexes. La survenue des règles en accentue la fréquence chez la femme. Une migraine est dite cataméniale, lorsqu’elle survient dans un intervalle compris entre 2 jours avant la fin du cycle et la fin des règles. Le plus souvent, il s’agit d’une migraine sans aura et apparue à la puberté.

5 à 8 % des femmes souffrent de ces crises migraineuses cataméniales pures ; le plus souvent elles sont associées, survenant à d’autres crises durant le cycle. Sur le plan physiopathologique, on a longtemps cru au rôle causal de la chute de progestérone ; en fait, il n’en est rien et c’est la diminution brutale des œstrogènes qui est le fait biologique causal habituellement retenu. S’y associe une perturbation des prostaglandines et des neurotransmetteurs. Le traitement habituel de la crise migraineuse est fait des antalgiques classiques, des AINS, des dérivés de l’ergot de seigle et des agonistes sérotoninergiques. Le traitement préventif comprend les bêtabloquants, la DHE, et surtout l’administration d’œstrogènes. Les œstrogènes par voie orale sont généralement inefficaces. Par contre, l’administration per-cutanée d’œstrogènes a une excellente efficacité préventive lorsqu’il est commencé 48 heures avant la date prévue de survenue de la migraine et poursuivi pendant les 7 jours suivant : 1,5 mg d’œstradiol est une dose suffisante. Les patchs d’œstrogènes trans-dermiques ont une efficacité plus discutée. Rapprochons de la migraine cataméniale, la migraine ovulatoire. Pourrait en être responsable la chute d’œstradiol post-ovulatoire.

Tous les auteurs retrouvent une amélioration des crises migraineuses durant la gestation. Cette amélioration survient dans 50 à 90 % des cas, elle concerne surtout les migraines sans aura. Les crises migraineuses disparaissent même dans 10 à 20 % des cas. Il faut par contre savoir que les crises migraineuses peuvent rester inchangées ou même s’aggraver dans 3 à 7 % des cas. Il s’agit alors le plus souvent de migraines avec aura. Certaines patientes voient même débuter leurs crises migraineuses au cours de la grossesse. Il s’agit alors toujours de migraines avec aura.

Dans le post-partum, les céphalées sont très fréquentes et touchent entre 30 et 40 % des femmes que celles-ci soient ou non migraineuses. Ces céphalées sont souvent associées à une dépression du post-partum. Elles surviennent généralement entre le 3e et le 6e jour du post-partum et durent en moyenne de 1 à 6 jours. Les migraines sont plus fréquentes dans le post-partum chez les patientes antérieurement atteintes de migraines cataméniales.

Ménopause et crises migraineuses.

2. Traitement hormonal et migraines.

La contraception orale.

Migraine et traitement hormonal substitutif.

L'EPILEPSIE .

1. EPILEPSIE ET VARIATIONS HORMONALES.

2. LE PROBLEME DES ANTI-EPILEPTIQUES.

Bibliographie