JTA 1999 - 24/11/1998

Dès la constatation d'accidents thrombo-emboliques chez des utilisatrices de contraceptifs oraux (c.o.), des recherches ont été mises en route portant sur des associations progestatif de synthèse (p.s.) - 17 b estradiol (E2). La responsabilité des thromboses avait, en effet, été essentiellement attribuée à l'éthinyl estradiol (e.e.) contenu dans les c.o.

La découverte récente d'une augmentation du risque de thrombose chez des femmes ménopausées traitées par E2 a quelque peu estompé l'intérêt de cette recherche.

Différences et similitudes des effets respectifs de l'éthinyl estradiol et du 17 b estradiol

La première différence concerne l'inhibition de l'ovulation : l'e.e. seul inhibe mal l'ovulation, puisque des grossesses survenaient parfois lors de l'utilisation de c.o. séquentiels pourtant dosés à 100 mcg/j. d'e.e. ou de mestranol, dérivé méthylé en 3 du précédent.

Mais, même à faibles doses, l'e.e. potentialise l'effet inhibiteur des p.s. vis-à-vis des gonadostimulines.

Aux doses habituellement utilisées, le 17 b E2 est très faiblement inhibiteur des gonadostimulines. Dans un c.o. c'est donc le p.s. qui devrait assurer l'effet contraceptif.

C'est surtout dans ce domaine qu'apparaissent des différences entre estrogènes naturels et estrogènes de synthèse.

Facteurs de la coagulation

Les modifications observées sont nombreuses et le plus souvent dose-dépendantes. Parmi les principales, citons (21) :

. une élévation des facteurs I, II, VII, IX, X, XII,

. une diminution du taux de l'antithrombine III, tout au moins au-dessus de 20 mcg/jour,

. une élévation du plasminogène,

. une diminution de l'activité fibrinolytique des parois veineuses,

. l'action sur les plaquettes est controversée : diminution de l'adhésivité et élévation de l'agrégation pour certains, pas de modification pour d'autres auteurs.

Peu de travaux ont porté sur le 17 b E2, la majorité des auteurs ayant étudié les effets des estrogènes conjugués sur les facteurs de la coagulation (14).

Si la plupart des facteurs de la coagulation étudiés ne sont pas modifiés par le 17 b E2 per os, une discrète diminution des taux de l'antithrombine III a été observée par certains auteurs, ce fait n'étant pas observé avec la voie cutanée (4).

Rappelons, toutefois, que des modifications, discrètes, de certains facteurs de la coagulation et quelques , très rares, accidents thrombotiques ont été observés lors de traitements inducteurs de l'ovulation ayant provoqué une hyperstimulation (15-16).

Il existe donc certainement un effet-dose, schématisé sur la Fig. 1 :

- en THS, les modifications des facteurs pro-coagulants et de ceux favorisant au contraire la fibrinolyse s'équilibrent, mais si la puissance des estrogènes augmente, ce qui est le cas des c.o., un déséquilibre peut se produire au bénéfice de l'activité pro-coagulante.

En fait, pour qu'une thrombose se produise, il faut certainement la présence de facteurs prédisposants, au premier rang desquels figure la thrombophilie.

Les estrogènes de synthèse altèrent le métabolisme des glucides par plusieurs mécanismes :

. hypersécrétion de GH,

. baisse du taux de la Vitamine B6,

. perturbation du métabolisme du trytophane,

. insulinorésistance,

. altération des récepteurs à l'insuline.

Ceci se traduit en pratique par des perturbations des épreuves d'hyperglycémie provoquée et une élévation de l'insulinémie.

Ces effets apparaissent dose-dépendants, et peuvent être considérablement majorés par l'adjonction d'un progestatif de synthèse androgénique en contraception orale.

Quelle que soit sa voie d'administration, le 17 b E2 provoque une amélioration de la tolérance au glucose. Cette amélioration, observée aussi bien chez les femmes ménopausées normales que chez les diabétiques insulino-dépendantes, pourrait provenir (17-19) :

. d'une hypertrophie et d'une hyperplasie des îlots b langerhansiens ; il existe en effet des récepteurs à l'E2 au niveau du pancréas ;

. du fait que l'E2 potentialise les effets de l'insuline en favorisant la néoglycogénèse, en accroissant l'assimilation musculaire du glucose et en facilitant la lipidogénèse par oxydation du glucose.

Mais en réalité, trop peu d'études sont pour l'instant disponibles pour permettre une conclusion définitive. Chez des femmes jeunes non ménopausées hyperandrogéniques, des taux plus bas de glycémie à jeun et d'insulinémie ont été observés avec 2 mg de val. d'E2 per os comparativement à 50 mcg d'E2 par voie transdermique (26).

Si tous les estrogènes administrés per os, sauf l'estriol, élèvent les fractions HDL du cholestérol, l'e.e. induit une augmentation des triglycérides plus importante que celle observée avec le 17 b E2 administré per os.

L'augmentation des triglycérides observée avec ce dernier apparaît dose-dépendante, et semble essentiellement liée à une augmentation de production des VLDL de grande taille.

. estrogènes de synthèse :

- l'effet de l'e.e. sur la synthèse hépatique de l'angiotensinogène est 200 à 600 fois supérieur à celui du 17 b E2, pour des doses dont les effets cliniques seront par ailleurs sensiblement les mêmes (Tableau 2) ; 5 mcg d'e.e. per os suffisent pour induire une élévation de l'angiotensinogène ; il existe un effet dose, l'élévation de l'angiotensinogène étant plus modérée avec 20 qu'avec 30 mcg d'e.e. utilisé en contraception orale avec le même progestatif à la même dose (3) ; celle-ci se produit également avec l'e.e. administré par voie vaginale, ce qui démontre l'action délétère de cet estrogène quelle qu'en soit la voie d'administration ;

. 17 b E2 :

- per os : les résultats publiés sur l'effet du 17 b E2 per os sur l'angiotensinogène apparaissent parfois contradictoires : si quelques auteurs n'ont pas observé de modifications, la plupart notent une élévation modérée, sans commune mesure avec les effets induits par l'e.e. ;

- per cutané l'E2 par voie cutanée ne modifie pas en principe l'angiotensinogène (7).

. estrogènes de synthèse :

- l'e.e. contenu dans les contraceptifs oraux peut induire une légère augmentation des chiffres de la T.A. systolique et diastolique, de l'ordre de quelques mm de Hg. Cet effet apparaît dose-dépendant, et plus marqué avec certains progestatifs de synthèse qu'avec d'autres (8).

Quelques cas d'HTA véritable peuvent également apparaître.

. 17 b E2 :

- per os : dans la majorité des cas, les chiffres de la T.A. ne sont pas modifiés ou diminuent légèrement (22);

- transcutané : aucune modification n'a été observée (22)

Les premières études remontant aux années 1970 (1-2-23) : elles ont concerné des préparations associant 4 mg d'E2 à 3 mg d'a.c. de norethindrone (NET). L'efficacité contraceptive s'avèra identique à des c.o. contenant le même p.s. à la même dose associé à 50 mcg d'e.e.. Mais les irrégularités menstruelles au 1er rang desquelles les saignements, furent nettement plus fréquentes avec le 17 b E2 : 48 sur 105 femmes contre 13 sur 98 lors d'une étude randomisée en double insu menée sous l'égide de l'OMS en 1980 (30).

En 1985, Skouby et coll. (25) administrèrent à 50 femmes atteintes d'un diabète insulino-dépendant une préparation contenant 4 mg de 17 b E2, 2 mg d'E3 et 1 mg de NET sans observer d'altération des paramètres glucidiques chez ces patientes. La réalité de l'inhibition de l'ovulation fut attestée par des taux de progestérone plasmatique constamment effondrés.

Un essai effectué en 1987 avec 0,5 mg de cyclo-octyl acétate d'E2 (un ester d'E2) associé à 0,15 mg de désogestrel demeura sans suite en raison du nombre élevé de saignements (24).

En 1988, Hirvonen et coll. (10) essayèrent, sur 50 femmes âgées de 35 à 47 ans, 2 préparations séquentielles associant à 1 mg d'E2 pendant 10 j. puis 2 mg d'E2 pendant 11 j. respectivement 1 et 2 mg d'ac. de cyprotérone (CPA) ou la même dose de NET.

Une ovulation fut observée dans le groupe prenant du CPA. Les résultats observés furent jugés favorables : peu de saignements, disparition d'une dysménorrhée préexistante chez 8 femmes sous E2 + CPA, peu de modifications de plusieurs facteurs de la coagulation étudiés alors qu'un traitement par une association triphasique contenant de l'e.e. induisit des modifications nettes.

En 1995, cette même équipe (11) effectua un travail sur 288 femmes âgées de 30 à 49 ans (39,3 + 3,4 ans en moyenne) suivies pendant 1 an (2800 cycles de traitement au total). 23 % de ces femmes étaient des fumeuses. Une grossesse fut observée, consécutive à un oubli de 5 comprimés. La fréquence des saignements intermittents fut de 35,5 % au 3ème et de 24,5 % au 12ème mois. Le taux d'abandon cumulatif lié à des effets secondaires fut de 25,9 % à 1 an.

Malgré ces résultats prometteurs, il n'y eut pas de suite à ces travaux.

En 1993, une association de 1 mg de 17 b E2 et de 0,15 mg de desogestrel fut testée chez 20 femmes âgées de 21 à 36 ans (28).

Aucune ovulation ne fut constatée mais la fréquence des saignements per thérapeutique fut jugée inacceptable.

Je n'ai rien à ajouter aux commentaires que j'avais écrit à cette époque à propos de ce travail, et qui sont partiellement reproduits ci-dessous :

Nous ne citerons que pour mémoire un récent travail italien (6) où les auteurs observent une inhibition de l'ovulation en administrant de façon séquentielle 50 mcg d'E2 transdermique seul pendant 9 j. suivis de la même dose associée 10 mg de MPA ou 10 mg de dydrogestérone pendant les 12 derniers jours ou encore 50mg / j. de CPA les 10 premiers jours. A l'exception de cette dernière formulation, les 2 autres préparations ne peuvent manifestement pas inhiber l'ovulation. Il est vrai que rechercher une inhibition de l'ovulation chez 38 femmes âgées de 40 à 49 ans consultant pour bouffées de chaleur et sudations nocturnes ne semble pas très logique. Que font donc les relecteurs de la revue "Contraception" pour laisser passer une telle publication ?

Sur la foi des données de laboratoire, montrant un impact beaucoup moins marqué du 17 b E2 que de l'e.e. sur les facteurs de la coagulation, on a longtemps pensé que le THS n'augmentait pas le risque de thrombose veineuse. Un certain nombre d'études épidémiologiques étaient, du reste, venues conforter cette idée. La publication récente de 6 études épidémiologiques, la dernière effectuée en double insu, est venue démentir cet optimiste. Les estogènes conjugués et le 17 b E2, tout au moins lorsque ce dernier est administré per os, induisent une augmentation du risque de thrombose veineuse (Tableau 2).

Un tel contraceptif paraît toujours souhaitable pour plusieurs raisons :

- il ne comporterait pratiquement pas de risque d'induire une hypertension artérielle ; il pourrait même très probablement être proposé aux femmes modérément hypertendues, ce qui n'est pas le cas des c.o. contenant de l'e.e. ;

- il pourrait être prescrit aux femmes de plus de 35 ans fumeuses, alors que les c.o. contenant de l'e.e. sont interdits dans ce cas ;

- ils pourraient, semble-t-il, être prescrit chez des femmes porteuses d'anomalies métaboliques contre-indiquant l'utilisation de l'e.e. : diabète, hypercholestérolémie.

Nous avons vu que plusieurs tentatives avaient échoué en raison d'une fréquence trop élevée de saignements per thérapeutiques.

Nous sommes placés ici dans la situation des premières tentatives de mise au point de c.o. contenant de très faibles doses d'e.e. : les premières préparations dosées à 20 mcg d'e.e./ cp contenaient de la NET. Ce p.s. n'était pas suffisamment puissant pour assurer un contrôle efficace du cycle artificiel. Avant l'utilisation de p.s. plus puissants, c'est-à-dire ceux de 3ème génération, une solution avait cependant éé trouvée : les c.o. bi puis triphasiques, qui induisaient nettement moins de saignements per thérapeutiques que les c.o. monophasiques.

Toutes choses égales, par ailleurs, nous sommes placés devant la même situation avec le 17 b E2 : la puissance de cet estrogène est nettement plus faible que celle de l'e.e., trop faible pour assurer une hémorragie de privation régulière, même avec les p.s. de 3ème génération.

La solution passe donc soit par l'utilisation de p.s. encore plus puissants, soit par des associations bi ou triphasiques. On peut s'étonner à cet égard du peu d'imagination des chercheurs qui, le plus souvent, ont essayé d'emblée des préparations monophasiques.

L'industrie pharmaceutique souhaite-t-elle réellement continuer les recherches dans ce domaine ?

Il est permis d'en douter ... et de le regretter.

JTA. 1999 - 23/11/98

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Tableau 1

Puissance comparée de 5 estrogènes administrés per os évaluée en fonction des taux d'angiotensinogène plasmatique obtenus par référence aux effets produits par 1,25 mg de piperazine estrone sulfate, d'après MASCHAK et coll. (18).

Tableau 2

Risque relatif de thrombo-embolie veineuse lors de l'utilisation d'un THS (études récentes).

Représentation schématique des relations entre la puissance des estrogènes utilisés et leurs effets sur les activités de coagulation ou de fibrinolyse.

d'après Winkler, 1997 (29)