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Titre: La prevention des cancers du sein par les antioestrogènes
Année: 2000
Auteurs: - Namer M.
Spécialité: Gynécologie
Theme: Cancer du sein

La prévention des cancers du sein par les antioestrogènes

Moïse Namer, Centre Antoine Lacassagne, Nice

1. INTRODUCTION

Le cancer du sein est une pathologie fréquente surtout dans le monde occidental. L'incidence du cancer du sein augmente de 1 % par an. Malheureusement 40 % des cancers du sein vont mourir de leur maladie. La recherche de cancers non palpables mais visibles à la mammographie, par le dépistage spontané ou par le dépistage de masse organisé, a profondément amélioré la survie des malades, mais n'a pas modifié l'accroissement progressif de l'incidence. Le traitement de cette pathologie au stade infra radiologique pourrait améliorer les résultats et peut être empêcher l'éclosion de certains cancers.

2. FACTEURS FAVORISANT LA SURVENUE D'UN CANCER DU SEIN

La probabilité de développer un cancer du sein durant la vie d'une femme est de 10 % environ. Ce pourcentage n'est pas également réparti et le risque de voir apparaître cette pathologie varie suivant les personnes. La connaissance des facteurs favorisant la survenue d'un cancer du sein va servir à individualiser les populations où le risque est plus important que la moyenne.

Les facteurs les plus importants sont l'âge (1) (tableau 1), les antécédents familiaux (2) (tableau 2), et la présence, dans une mastopathie bénigne ayant nécessité une biopsie, d’anomalies histologiques de type hyperplasie avec ou sans atypie (tableau 3).

Probabilité de cancer du sein suivant la période de vie (tableau 1)

Intervalle d’âge

Probabilité de développer un cancer du sein

< 40 ans

1 / 218 femmes

40 – 49 ans

1 / 62 femmes

50 – 59 ans

1 / 40 femmes

60 – 69 ans

1 / 26 femmes

70 – 79 ans

1 / 23 femmes

70 - décès

1 / 14 femmes

Naissance - décès

1 / 8 femmes

Risque Relatif de famille du 1er degré d’un cancer du sein (tableau 2)

Caractéristiques du sujet ayant un cancer

R.R. de famille 1er degré

Préménopausée (avant 50 ans)

3.1

Ménopausée (après 50 ans)

1.5

Unilatéral, préménopausée

1.8

Unilatéral, ménopausée

1.2

Bilatéral, pré ménopausée

8.8

Bilatéral, ménopausée

4.0

D'autres facteurs sont moins déterminants comme ceux liés aux antécédents gynéco-obstétricaux (puberté précoce, ménopause tardive, 1e grossesse après 32 ans) et au mode de vie (surpoids et alcool).

Ces différents paramètres sont parfois intriqués : si l’on associe les anomalies histologiques et les antécédents familiaux, le risque relatif peut varier de 1.0 à 22 (3)( tableau 3).

Association de facteurs de risque (tableau 3)

Anomalies histologiques

R.R. brut

R.R. sans AF

R.R. avec A.F.

Pas d’Hyperplasie

1

1

3.6

Hyperplasie sans Atypie

1.7

1.3

2.6

Hyperplasie avec Atypie

4.3

4.2

22

AF : antécédents familiaux, R.R. : risque relatif

Que faire quand on est en présence d’une personne pour laquelle le risque de faire un cancer du sein est nettement plus important que la normale ? Habituellement on demande une mammographie de "dépistage". Mais, même si cet examen est normal, on ne pourra pas être complètement rassuré. Aucun examen ne peut assurer que l'on n'est pas déjà en présence d'un cancer non encore perceptible à la radiographie. Cette éventualité est fréquente : en effet, si l'on estime que 33 000 cancers du sein sont diagnostiqués tous les ans en France, et que chaque cancer évolue pendant environ 8 ans, avant qu'il ne soit radiologiquement perceptible, on peut supposer qu'il y a une prévalence 250 000 cancers du sein infra-radiologique. Il n'existe à ce jour aucune méthode pour les reconnaître.

Y a-t-il dans la pathologie mammaire des situations identiques, dans lesquelles le sein est dans une situation d'augmentation de risque de voir apparaître un cancer et où une attitude thérapeutique a pu en faire diminuer l'incidence ? L'analyse de ces situations permettrait de proposer des solutions aux femmes qui ont un risque accru de faire un cancer.

3. EFFET DU TAMOXIFÈNE SUR LE CANCER DU SEIN

3.1 Le cancer du sein controlatéral

La survenue d'un cancer dans le sein controlatéral est une constatation fréquente dans le suivi des cancers du sein : l'incidence a été estimée à 0.7 % par an. Cette éventualité est favorisée par le jeune âge de la patiente, la présence d'antécédents familiaux, la multifocalité de la tumeur primitive et parfois, son type histologique (cancer lobulaire). Quand une femme a eu un cancer du sein, son risque de faire un cancer dans le sein controlatéral est trois à cinq fois plus important que l'incidence de cette pathologie chez une femme normale (4) : le sein controlatéral est donc à risque comme le sont les seins des femmes qui ont des facteurs favorisants de survenue de cancers.

3.2. Influence du tamoxifène sur l'incidence du cancer du sein controlatéral

Les résultats de la méta analyse (5) qui a regroupé tous les essais thérapeutiques qui ont comparé les groupes de patientes opérées d’un cancer du sein et qui ont reçu après randomisation du tamoxifène ou du placebo montre que cet antioestrogène est responsable d’une réduction de 30 % de l’incidence des cancers dans le sein controlatéral. L’importance de cette réduction est corrélée avec la durée de la prise de Tam : elle est de 13 % pour une prise de 1 an, de 26 % pour une prise de 2 ans et de 47 % pour une prise de 5 ans. Ces bénéfices sont indépendants de l’âge (réduction de 27 % pour les patientes de moins de 50 ans et de 31 % pour les patientes ménopausées) et de l’état des récepteurs hormonaux (réduction de 29 % pour les tumeurs RE négatifs et de 30 % pour les tumeurs RE négatifs). Si l'on admet que le tamoxifène diminue la probabilité de survenue de cancer dans le sein controlatéral, on peut espérer que cette hormonothérapie pourrait empêcher ou retarder la survenue d’un cancer, dans une population à risque élevé de faire un cancer du sein. Mais le tamoxifène n’a pas que des effets bénéfiques, il a aussi des effets secondaires indésirables.

3.3 Effets secondaires des antioestrogènes.

Le pouvoir oncostatique du tamoxifène est dû à son action antagoniste sur la cellule mammaire. Cet antioestrogène a néanmoins des actions variables suivant l’organe incriminé. Il a une action antagoniste sur l’hypothalamus qui est responsable d’une augmentation des bouffées de chaleur. Il a une action agoniste sur l’utérus, qui stimule l’hyperplasie de l’endomètre et la survenue de cancers de cet organe(5), sur le squelette, qui améliore la densité minérale osseuse (6) et sur les vaisseaux qui provoquent une augmentation des manifestations thromboemboliques(7). La prise de tamoxifène s’accompagne aussi d’une diminution du taux de cholestérol circulant (8). D’autres antioestrogènes ont des modes d’actions différents : ainsi le Raloxifène, qui est un antioestrogène non stéroïdien, a une action antagoniste plutôt qu’agoniste sur l’endomètre modifiant complètement le profil des effets secondaires décrits.

Il est évident que la prise d’un antioestrogène dans le but de prévenir les cancers du sein d’une population à risque peut avoir des conséquences complexes où se mélangent des effets bénéfiques et des effets délétères. Est il éthique de donner un traitement à toute une population non malade pour éviter à certains la survenue d’une affection ? C’est pour répondre à cette question que des essais thérapeutiques ont été effectués dans le but d’évaluer cette hypothèse.

4. LES ESSAIS THERAPEUTIQUES DE PREVENTION.

- Dés 1986, une étude préliminaire prospective randomisée en double aveugle, comparant 20 mg/j de tamoxifène à un placebo a été mis en place au Royaume uni par Trevor Powles du Royal Marsden Hospital de Londres. Les femmes sélectionnées avaient un risque élevé de faire un cancer du sein dû à leurs antécédents familiaux ou à la présence d’anomalies histologiques comme une hyperplasie avec atypie ou un carcinome lobulaire in situ.

- En 1990, l’équipe du Centre anticancéreux de Milan en Italie, prenant en compte, la notion que l’effet secondaire le plus redouté était l’augmentation du nombre de cancer de l’endomètre, ont sélectionné les femmes, non sur leur risque de faire un cancer du sein mais seulement parce qu’elles avaient eu dans leurs antécédents une hystérectomie. Ici aussi l’essai a consisté à comparer 20 mg/j de tamoxifène à un placebo. Il est important de signaler qu’une proportion non négligeable des femmes ont eu une ovariectomie bilatérale associée ce qui diminuait plutôt chez elles le risque de faire un cancer du sein.

- En 1992, le groupe coopérateur américain NSABP a lancé le 3e essai de prévention. Les critères d'inclusion ont été basés sur le choix d’une population à risque élevé de faire un cancer du sein : âge >60 ans, antécédents familiaux du 1er degré, critères histologiques (hyperplasie avec ou sans atypie ou carcinome lobulaire in situ) et critères gynéco-obstétricaux (nulliparité, âge au premier enfant, âge à la puberté). Les femmes reconnues ainsi à risque élevé ont été randomisées entre tamoxifène 20 mg/j et placebo.

- Enfin, plus récemment, une équipe américaine qui travaillait avec un autre antioestrogène, le Raloxifène, constate que ce produit a une action agoniste importante sur le squelette associé à un effet antagoniste, et non agoniste, sur l’utérus. Elle lance un essai, nommé MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation), dans le but d’évaluer l’effet du Raloxifène sur des femmes sélectionnées parce qu’elles étaient ostéoporotiques. Après avoir constaté que ces femmes, qui n’avaient pas particulièrement un risque élevé de cancer du sein, avaient amélioré leur densité minérale osseuse, ce groupe a voulu rechercher l’influence qu’a eu cet antioestrogène sur l’incidence des cancers du sein.

Ces 4 essais ont eu leur épilogue durant le second semestre 98 par la diffusion des premiers résultats qui montrent des différences qu’ il est nécessaire de connaître et de commenter.

5. RESULTATS

5.1. Effets sur l’incidence des cancers du sein

- Les premiers résultats ont été rapportés par le groupe NSABP dans une publication d’abord sur Internet (cela a été une première dans ce genre !) puis dans un journal scientifique (9). Ils ont inclus 13175 femmes. La prise de tamoxifène a été responsable d’une réduction des cancers invasifs et non invasifs. Pour les cancers invasifs, il y a eu 175 dans le groupe placebo et 89 dans le groupe tamoxifène (p<0.00001). Après un suivi médian de 54.6 mois, le taux d’incidence cumulé est passé de 43.4 à 22 pour mille femmes. Le risque relatif des femmes traitées est de 0.51 (0.39-0.66). On assiste donc à une diminution de 49 % des cancers invasifs. Ce bénéfice est constant dans le temps : les réductions d’incidence sont de 33 %, 55 %, 39 %, 49 %, 69 % et 55 % durant chacune des 6 années d’observation. Il est constant quelles que soient les caractéristiques de la population traitée : âge, présence ou absence de carcinome lobulaire in situ ou d’hyperplasie avec atypie, importance des antécédents familiaux, niveau de risque des femmes. Pour les cancers non invasifs les résultats sont identiques. Il y a eu 69 cas dans le groupe placebo et 35 dans le groupe tamoxifène (p<0.002). Le taux d’incidence est passé de 15.9 à 7.7 pour milles femmes. Le risque relatif des femmes traitées est de 0.50 (0.33-0.77) et la réduction de 50 %.

L’incidence des cancers dans chaque bras est différente suivant leurs caractéristiques. Il y a une réduction de 69 % des cancers avec RE positifs (l’incidence, pour mille femmes, est de 5.02 dans le groupe placebo et de 1.58 dans le groupe tamoxifène) et pas de différence pour les cancers RE négatifs. La taille des cancers découverts et leurs statuts ganglionnaire ne sont pas influencés par le type de traitement effectué (tableau 4).

Répartition des cancers du sein suivant paramètres pronostiques(tableau 4)

 

Placebo

Tam

Ganglion

Placebo

Tam

Taille =< 1 cm

53

37

N -

118

50

1.1 – 2.0 cm

58

27

N 1à3

36

14

2.1 – 3.0 cm

22

14

N >= 4

11

12

>= 3.0 cm

19

11

 

Il y a eu 9 décès dus aux cancers du sein : 6 dans le groupe placebo et 3 dans le groupe Tam.

Quelques semaines plus tard, les coordinateurs des essais anglais et italiens publient leurs résultats qui sont fondamentalement différents.

- L’essai anglais (10) a inclus 2471 femmes à risque. Le nombre de cancer du sein observé après une médiane de 70 mois est identique dans les 2 bras. Il y a eu 30 cancers invasifs et 4 cancers non invasifs dans le groupe sous tamoxifène et 32 cancers invasifs et 4 non invasifs dans le groupe placebo. Le risque relatif est de 1.1 (0.7 – 1.7)

- L’essai italien (11) a inclus 5408 femmes ayant eu une hystérectomie. Il y a eu 19 cancers du sein dans le bras tamoxifène et 22 dans le bras placebo. La différence n’est pas significative. Néanmoins, pour les femmes qui ont pris le traitement pendant au moins 1 an, il a été découvert 11 cancers dans le groupe tamoxifène et 19 dans le groupe placebo (p = 0.16). Le risque relatif de la population traitée est de 0.87.

Dans ces 2 essais, la prise d’hormonothérapie de substitution de la ménopause (HSM) était autorisée. Il n’y a pas eu d’interaction entre l’utilisation d’HSM et la prise de tamoxifène pour l’essai anglais. À l’inverse, pour l’essai italien, parmi les 39 cas de cancers invasifs qui ont été diagnostiqués, 30 n’avaient pas d’HSM (17 dans le groupe tamoxifène et 13 dans le groupe placebo) tandis que 9 en avaient eu (1 dans le groupe Tam et 8 dans le groupe placebo) (tableau 5). La différence est à la limite de la signification.

Femmes prenant une Horm. Subst. Ménopause (tableau 5)

 

Tamoxifène

Placebo

Cancer / population

Cancer / population

Essai Anglais

12 / 523

13 / 507

Essai Italien

1 / 390

8 / 362

- Dans l’essai MORE (12), 7705 femmes ménopausées ont été randomisées avec un ratio de 2/1 : après un suivi médian de 40 mois, il y a eu 54 cas de cancers du sein : 13 cancers invasifs et 9 non invasifs dans le bras Raloxifène prescrit à 60 ou à 120 mg/jour et 27 cancers invasifs et 5 non invasifs dans le bras placebo. Le risque relatif de faire un cancer invasif de la population traitée est de 0.24 (0.13-0.44) soit une réduction de 76 %.

- Résultats suivant état des récepteurs hormonaux : Les résultats sont encore meilleurs si l’on sélectionne les cancers ayant un taux positifs de RE : pour le NSABP, le risque relatif est de 0.31 (0.22 – 0.45) et pour l’essai MORE il est de 0.10 (0.04 – 0.24)

5.2. Explications des différences de résultats.

Comment peut-on expliquer ces différences ? Bien que ces essais soient semblables, de nombreux points les différentient :

- Le nombre de femmes inclut est beaucoup plus important avec l’essai du groupe NSABP qu’avec les 2 autres essais réunis.

- Les critères d’inclusion de ces quatre essais sont différents : Les essais anglais et du NSABP sont basés sur la sélection des femmes ayant un risque élevé de faire un cancer du sein. Les essais italiens et sur le Raloxifène non seulement ne sélectionnent pas les femmes à risque élevé, mais ont une population où le risque est moindre.

- La répartition des âges est différente suivant les essais comme le montre le tableau suivant.

(Tableau 6) :

 

=< 49 ans

50 – 59 ans

>= 60 ans

Total

E. Anglais

66%

33%

2471

E. Italien

38%

50%

12%

5408

NSABP

39%

31%

30%

13388

MORE

0

100%

7704

- La compliance est différente : 25 à 40 % des femmes des essais anglais et italiens ont arrêté précocement leur traitement.

5.3 Effets secondaires

5.3.1. Les cancers de l’endomètre

Dans l’essai du NSABP, il y a eu 15 cancers de l’endomètre dans le bras placebo et 36 dans le bras tamoxifène.(incidence annuelle multipliée par 2.5). L’augmentation de risque a été mise en évidence surtout pour les femmes de >= 50 ans (0.76 ‰ Ü 3.05 ) et n’a pas été retrouvée chez les femmes de ‹ 49 ans (1.09 ‰ Ü 1.32 ). Les cancers étaient presque tous de stade 1.

Dans l’essai anglais, il y a eu 1 cancer de l’endomètre dans le groupe placebo et 4 dans le groupe Tam. Ces chiffres ne sont pas assez importants pour pouvoir tirer des conclusions.

Dans l’essai MORE, il y a eu 4 cancers de l’endomètre dans le bras placebo et 6 dans le bras Raloxifène : le risque relatif est de 0.8 (0.2 – 2.7)

5.3.2. Manifestations thromboemboliques.

Dans l’essai du NSABP, si l’on ajoute les ictus cérébraux, les embolies pulmonaires et les thromboses veineuses profondes, il y a eu 77 évènements dans le groupe placebo et 110 dans le groupe tamoxifène. Il n’y a pratiquement pas de différence pour les femmes qui ont =e relatif est de 0.81 (0.63 – 1.05). Le bénéfice a été plus important chez les femmes qui avaient >= 50 ans.

Dans l’essai anglais, le Tam a amélioré la densité osseuse des femmes ménopausées tandis qu’il détériore celle des femmes non ménopausées.

Dans l’essai MORE, le bénéfice obtenu avec le Raloxifène sur le squelette n’a pas été rapporté dans la communication qui a signalé l’impact de cette hormonothérapie sur l’incidence des cancers du sein.

6. CONCLUSIONS

Il y a chaque année, 500 000 nouveaux cancers du sein dans le monde. La publication sur Internet en Avril des premiers résultats de l’essai du NSABP a relancé l’espoir de pouvoir enfin agir sur cette incidence. Les bénéfices obtenus par le groupe NSABP dans l’essai de prévention ont été suffisamment convaincants pour que les autorités américaines donnent l’autorisation à la firme de recommander ce genre de prescription pour diminuer l’incidence des cancers du sein. Afin de confirmer les premiers résultats, le NSABP a commencé un second essai (STAR) où le Tam sera comparé au Raloxifène.

En Europe, un essai anglais, nommé IBIS, est encore en activité. Il utilise les mêmes critères de sélection que l’essai préliminaire précédent et compare le tamoxifène à un placebo. Cet essai a déjà recruté 5000 femmes et espère atteindre 7000. Il pourra fournir des informations sur l’influence de cette thérapeutique non seulement sur l’incidence des cancers du sein mais aussi sur la survie des populations suivant qu’elles sont traitées ou non.

En France, pour l’instant, le Tam n’a pas l’indication de traitement préventif des cancers du sein.

 

 

 

Références

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