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Titre: Influence de l'excès pondéral sur l'indication, les risques et la surveillance de l'hormonothérapie substitutive de la ménopause
Année: 1994
Auteurs: - Bringer J.
Spécialité: Gynécologie
Theme: Ménopause

Chapitre XI

INFLUENCE DE L'EXCES PONDERAL SUR L'INDICATION, LES RISQUES ET LA SURVEILLANCE DE L'HORMONOTHERAPIE SUBSTITITUVE DE LA MENOPAUSE

J. BRINGER, P. LEFEBVRE

Introduction

La ménopause est une période de bouleversement important où les modifications pondérales sont parfois au premier plan des préoccupations des femmes. L'origine de cette prise de poids apparaît multifactorielle et nécessite une prise en charge spécifique et adaptée. Le retentissement d'une surcharge pondérale n'est pas anodin ou uniquement esthétique. En raison d'une modification de la répartition du tissu adipeux à cette période, les conséquences d'un surpoids androïde sont délétères en augmentant les risques cardio-vasculaires et carcinologiques.

L'efficacité du traitement hormonal substitutif sur les symptômes climatériques et les bénéfices ressenties par les patientes facilitent souvent la mise en place et le suivi de cette hormonothérapie. Mais le traitement hormonal substitutif de la ménopause a surtout un rôle de prévention des complications à long terme liées à la carence estrogénique, c'est à dire essentiellement la prévention du risque d'ostéoporose et du risque cardio-vasculaire. L'impact de ce traitement sur les variations pondérales et la distribution de la masse grasse à la ménopause, ainsi que les interférences possibles de ce traitement hormonal substitutif sur les métabolismes glucidique et lipidique, et plus encore l'effet coronoro-dilatateur des estrogènes peuvent expliquer la réduction du risque cardio-vasculaire chez les femmes ménopausés. Il convient également de s'interroger sur l'utilité d'un traitement hormonal substitutif systématique chez les femmes obèses.

I - MENOPAUSE ET RISQUE CARDIO VASCULAIRE

Les affections coronariennes constituent de très loin la première cause de mortalité et de morbidité de la femme ménopausée, bien avant le cancer du sein.

L'arrêt de la sécrétion oestrogénique supprime la protection vasculaire dont bénéficie la femme par rapport à l'homme. On dénombre chaque année en France 20 000 accidents coronariens survenant chez des femmes. Ceci n'est pas seulement lié à l'âge puisque la femme plus jeune, après castration, voit également ce risque augmenter, indépendamment de l'âge.

Les oestrogènes endogènes dits "naturels" ont un effet protecteur par plusieurs mécanismes :

­ En favorisant un profil lipidique moins athérogène (élévation du HDL cholestérol, abaissement du LDL)

­ En stimulant la production par les cellules endothéliales de la paroi artérielle de prostacycline, prostaglandine vasodilatatrice et anti agrégante plaquettaire.

­ En améliorant la tolérance glucidique

­ Sans doute par d'autres mécanismes encore mal connus. (action sur la pulsatilité artérielle par exemple).

Il est très important de noter que l'athérosclérose est éminemment multifactorielle et que la sédentarité accrue avec l'âge, le tabagisme par ses effets prolongés néfastes sur la paroi artérielle sont aussi des facteurs de première importance.

Toutefois, de nombreuses enquêtes épidémiologiques dont certaines très récentes bénéficiant d'un recul suffisant, dégagent très clairement une baisse très significative de la mortalité cardio­vasculaire chez les femmes traitées par des oestrogènes per os de façon prolongée (beaucoup en provenance des USA). Des coronarographies réalisées par deux autres ont visualisé in situ ce bénéfice. Les oestrogènes diminuent les lésions, réduisant la fréquence des accidents coronariens et celle des accidents mortels. Plus encore, la mortalité vasculaire globale des femmes traitées par oestrogènes est diminuée.

Tout ceci bouleverse totalement notre mode de pensée. Jusqu'à une date récente, les antécédents cardio­vasculaires représentaient une contre indication à la prescription du traitement hormonal substitutif. Aujourd'hui, le risque cardio­vasculaire peut faire envisager un traitement préventif de ces accidents par une oestrogénothérapie substitutive.

Cet effet bénéfique des oestrogènes sur le risque cardio­ vasculaire doit être analysé avec soin.

Plusieurs études récentes ont montré que les oestrogènes pris par voie orale (Prémarin, Progynova, Estrofem), diminuent le LDL cholestérol de 15 %, élèvent le HDL cholestérol de 15 % mais aussi, ce qui est connu depuis longtemps, augmentent les triglycérides de 20 à 25 % (VLDL triglycérides endogènes sécrétés par le foie). Les oestrogènes utilisés par voie cutanée n'entraînent pas de modification significative des fractions lipidiques HDL, LDL cholestérol ou VLDL triglycérides. Il y a toutefois une élévation significative du HDL2 cholestérol,, principale composante anti athérogène. Ainsi est­il difficile de conclure au niveau lipidique sur L'intérêt respectif des voies orale ou parentérale : la première paraissant favorable sur HDL et LDL, la seconde mieux tolérée au niveau des triglycérides.

Toutefois, il faut le souligner l'impact des oestrogènes et de leur voie d'administration ne se résume pas aux seules modifications lipidiques.

­ Pour la pression artérielle, les oestrogènes per os augmentent l'angiotensinogène et la rénine alors que la voie cutanée n'entraine pas de modification de ces paramètres. Le risque de voir survenir une élévation des chiffres de pression artérielle est donc théoriquement majoré par la voie orale, bien qu'une telle crainte n'ait jamais été matérialisée dans des études comparatives controlées.

­ Le métabolisme des glucides : la ménopause n'altère pas significativement le métabolisme glucidique même si l'hyperandrogénie relative tend à altérer la tolérance au glucose. Il faut opposer les oestrogènes per os qui diminuent la tolérance glucidique, en induisant une insulino­résistance et une voie cutanée qui favorisel'insulino­sécrétion et améliore la sensibilité à l'insuline.

- Une vasodilatation coronaire similaire à celle observée sous anticalcique explique l'effet favorable de la prescription estrogénique sur l'angor à coronaires saines survenant après la ménopause. Cet effet est essentiel à l'action vasculaire favorable des estrogènes.

­ Les risques de thrombose : la ménopause s'accompagne d'une élévation des facteurs VII et VIII du fibrinogène et de l'inhibiteur de la fibrinolyse, le PAI­I (inhibiteur de l'activation du plasminogène de type I), facteurs favorisant a priori la thrombose. Toutefois, la ménopause, une augmentation de l'antithrombine III, facteur protecteur a pu être retrouvé, si bien que l'augmentation du risque n'apparait pas clairement en dehors de celle liée à l'âge.

Les oestrogènes administrés per os : l'éthinyl estradiol administré par voie orale induit une augmentation significative des facteurs VII, X et parfois du fibrinogène ainsi qu'une diminution de l'antithrombine III avec des doses supérieures à 10 µg/jour. Ces variations sont beaucoup plus inconstantes avec les estrogènes conjugués et les estrogènes naturels (17 Beta estradiol) pris par voie orale. L'intensité et la fréquence des modifications observées à l'échelon individuel dépend du terrain. Les estrogènes par voie per ou transcutanée n'induisent aucune anomalie des facteurs de la coagulation chez les femmes qui n'ont pas de terrain à risque.

Pour intéressantes que soient ces données, le problème du traitement substitutif ne se résume pas à la composante oestrogénique. Le progestatif associé et son impact propre ou lorsqu'il est combiné à l'estrogène sur les différents paramètres métaboliques et vasculaires, la durée du traitement, le terrain à risque ou non, influencent considérablement la balance bénéfices/risques.

En fait, nous ne disposons d'aucune étude comparant l'incidence des complications vasculaires artérielles ou veineuses en fonction des différents estrogènes utilisés par voie orale ou cutanée. En l'absence de telles données, il n'est pas possible d'affirmer qu'une voie d'administration a définitivement démontré sa supériorité. De même, aucune étude importante et randomisée n'a été réalisée chez des sujets ayant des antécédents de phlébite profonde ou d'embolie pulmonaire. Quelques rares études prospectives (Pettiti 1979) ou cas témoins (Boston Collaborative Drug Surveillance Program) n'ont pas retrouvé une fréquence significativement plus élevée d'accidents thrombotiques chezles femmes ayant un antécédent de thrombose veineuse.

Là encore, même si la stabilité des paramètres dela coagulation observée avec l'estradiol per ou transcutané est rassurante, il convient d'être très prudent et de réserver le traitement substitutif aux femmes pour lesquelles l'indication d'une telle thérapeutique est bien argumentée (ménopause précoce, ostéoporose...). De plus, aucune substitution hormonale ne doit être prescrite chez une patiente aux antécédents thrombotiques personnels et/ou familiaux survenus avant l'âge de 40 ans, sans avoir au préalable pratiqué les examens d'hémostase suivants : Temps de Céphaline Active pour la détection d'un anticoagulant circulant, antithrombine III, protéïne C, protéïne S. En fait, l'effet favorisant la stase veineuse des prescriptions de stéroïdes, quels qu'ils soient peut toujours accroitre les risques de thrombose sur terrain prédisposant.

II - PRISE DE POIDS ET MENOPAUSE

a. Données épidémiologiques

Les données épidémiologiques sur la prise de poids à la ménopause sont rares (10, 36,38)alors que nombreuses sont les femmes qui se plaignent d'une prise pondérale durant cette période. Une prise de poids moyenne de 0,8 kg / an est observée chez les femmes entre 42 et 50 ans (38). Cependant il existe une variation individuelle importante de l'intensité de ce gain de poids, puisque 20 % des femmes prennent 4,5 kg ou plus en 3 ans alors que 3% seulement perdent un poids comparable. La survenue d'une ménopause naturelle au cours de cette période ne semble pas majorer, dans cette étude (38), l'intensité de la prise pondérale. Les facteurs prédictifs du gain de poids sont essentiellement la race (les femmes noires prennent plus de poids que les blanches) et la diminution de l'activité physique.

Une étude européenne (10) a récemment évalué l'incidence des différents évenements hormonaux pouvant déterminer des variations pondérales. La ménopause arrive au second rang, après la grossesse, des événements invoqués dans la prise de poids des femmes. 44 % des européennes disent avoir pris en moyenne 7, 8 kg au moment de la ménopause.

Il semble donc qu'il existe une prise pondérale parfois importante lors de la période péri et postménopausique avec des variations individuelles non négligeables..

b. Quelle est l'origine de cette prise pondérale?

Mécanisme géneral :

L'obésité quelle qu'en soit la cause, est le résultat d'une inadéquation entre les entrées alimentaires et les dépenses énergétiques. L'alimentation peut être sensiblement modifiée à cette période de la vie où les troubles du comportement alimentaire sont fréquemment observés. Cependant l'excédant nutritionnel n'est pas toujours en cause et la prise de poids peut résulter d'une réduction des dépenses énergétiques.

La dépense énergétique totale d'un individu résulte de trois composantes :

- le métabolisme de base qui représente environ les 3/4 de la dépense énergétique totale au repos. Il est soumis à des facteurs génétiques, lié au sexe ( plus bas chez la femme) et diminue avec l'âge. La masse maigre, et en particulier la masse musculaire, influence grandement ce métabolisme de base. Les patientes obèses, ayant déjà effectué de multiples régimes, ont une masse maigre diminuée et donc un métabolisme de repos moins important rendant encore plus difficile la perte pondérale. Les femmes obèses de morphotype "androïde" semblent avoir une dépense énergétique supérieure à celles des femmes "gynoïdes", indépendamment des différences de masse grasse, masse maigre et âge (8).

- la thermogénèse dépend avant tout de la prise alimentaire. La nature des nutriments et la durée du repas influencent, tout comme les facteurs génétiques, la thermogénèse. En caricaturant, la dépense énergétique accompagnant la digestion est d'autant plus élevée que le repas est long et riche en protéines, d'autant plus basse que le repas est bref et riche en glucides.

- l'activité physique n'engendre pas plus de 15 à 20% de la dépense énergétique totale chez les sujets sédentaires. Cette composante peut être considérablement accrue en fonction de la durée et de l'intensité de l'exercice physique. Avec des variations individuelles, la dépense énergétique augmente progressivement lors de l'entrainement.

Spécificité de la période ménopausique

Les modifications du comportement alimentaire sont fréquentes à cette période et dans certains cas l'augmentation quantitative des apports alimentaires est évidente.

La baisse des dépenses énergétiques observée avec l'âge et au cours de la période ménopausique peut donc résulter d'une réduction de la masse musculaire et de l'activité physique. Chez certaines femmes, la thermogénèse alimentaire pourrait aussi s'abaisser en raison d'une modification du régime privilégiant les glucides par rapport aux protéines. Ainsi convient -il de souligner que la prise pondérale fréquemment observée chez la femme entre 45 et 55 ans ne résulte pas uniquement de l'augmentation des apports alimentaires. Les modifications qualitatives du régime et la perte progressive de la masse musculaire induisent une diminution de la thermogénèse et donc de la dépense énergétique liée au métabolisme de repos.

Quel est le rôle des modifications hormonales ?

La lipolyse stimulée par la noradrénaline est réduite chez les femmes ménopausées. Les estrogènes paraissent avoir un rôle lipolytique au niveau des graisses abdominales et lipogénique au niveau des adipocytes de la région fémorale. L'administration percutanée de progestérone chez des femmes en phase folliculaire stimule l'activité de la LPL de leurs adipocytes fémoraux (29). A la ménopause on observe une abolition des disparités dans la répartition des dépots adipeux.

D'autres modifications hormonales, autres que celles concernant les stéroïdes sexuels semblent en cause. Il n'est pas exclu qu'une réduction de la sécrétion de l'hormone de croissance intervienne dans la diminution des masses musculaires (et donc de la dépense énergétique basale). De même l'activation de l'axe corticotrope (CRF-ACTH-Cortisol) (28) mise en jeu sous l'influence du stress si fréquent à cette période de la vie, pourrait participer à la diminution de la masse maigre ainsi qu'à l'augmentation des dépôts adipeux intra abdominaux.

Il semble que la surcharge pondérale observée à la ménopause soit plus en rapport avec l'effet de l'age, et que les modifications de composition corporelle répondent plus aux modifications hormonales de cette période.

III - RISQUES DE L'EXCES PONDERAL A LA MENOPAUSE

Les données épidémiologiques, dans la population générale, sur les conséquences somatiques des obésités sont nombreuses. Elles mettent en évidence à la fois une mortalité et une morbidité accrue chez les obèses. L'importance du surpoids est à prendre en compte mais surtout sa répartition abdominale ou glutéo-fémorale. Il importe de bien distinguer le type d'obésité androïde ou gynoïde, car les conséquences néfastes de ces deux types d'obésité sont différentes.

. Impact de la prise pondérale sur le risque cardio-vasculaire

De nombreuses études épidémiologiques ont montré une corrélation positive entre l'accumulation abdominale et surtout intra-abdominale de graisse et l'augmentation du risque cardio-vasculaire.

La surcharge androïde, appréciée cliniquement par un rapport tour de taille sur tour de hanche supérieur à 0,8 est associée à une insulinorésistance et un hyperinsulinisme ainsi qu'à un profil lipidique athérogène (33). Indépendamment du degré d'obésité, plus élevé est ce rapport, plus androïde et abdominale est la répartition du tissu adipeux et plus grand est le risque de mort subite d'origine cardio-vasculaire. La distribution androïde de la graisse est un paramètre plus prédictif que le poids ou l'indice de masse corporelle, du profil athérogène des lipides (18, 33). Chez les femmes âgées, ce rapport est également un meilleur marqueur du risque de mortalité que l'indice de masse corporelle, une augmentation de ce paramètre de 0,15 est associée à une augmentation du risque de mortalité de 60 % (14). Le rapport tissu adipeux viscéral / tissu adipeux sous-cutané est mieux corrélé aux facteurs de risque cardio-vasculaires que le rapport Taille / Hanche.

La répartition androïde est un facteur important de mortalité cardio-vasculaire qu'elle soit associée ou non à une corpulence globale élevée. Par contre, les patientes avec une répatition gynoïde de la graisse n'ont pas un risque cardio-vasculaire accru.

. Excès de poids et risque carcinologique

Obésité et cancers génitaux féminins sont statistiquement corrélés (15). Les anomalies hormonales liées à l'obésité et au morphotype androïde pourraient contribuer à l'augmentation de l'incidence de certains cancers gynécologiques. Une élévation de la fraction libre des estrogènes par baisse de la SHBG et une aromatisation excessive des androgènes au niveau du tissu adipeux, toutes deux ont été évoqués pour expliquer le développement de ces cancers estrogéno-dépendants. Le risque accru des cancers du sein et de l'endomètre observé chez les patientes en surpoids s'élève plus encore lorsqu'il existe une répartition androïde de la graisse (13).Si les relations entre répartition androïde des graisses et cancer de l'endomètre sont concordantes et bien documentées, celles avec le cancer du sein sont plus discordantes L'obèsité androïde pourrait cependant augmenter le risque relatif de cancer du sein chez les femmes ménopausées agées.

IV - HORMONOTHERAPIE SUBSTITUTIVE, POIDS ET METABOLISME GLUCIDIQUE

Traitement hormonal substistutif et risque cardio-vasculaire

Le traitement hormonal substitutif peut modifier le risque cardiovasculaire par différents mécanismes ; modifications des lipoprotéines, des facteurs de la coagulation, action directe sur les vaisseaux mais aussi par son impact sur le métabolisme du glucose et de l'insuline ou sur les modifications de la répartition des graisses. Il est possible que la substitution hormonale retarde l'accumulation des lipides dans l'abdomen. Plusieurs études ont montré que l'hormonothérapie empêche l'accumulation abdominale de graisse observée sous placebo (19, 21). Compte tenu du risque cardio-vasculaire accru en cas de surcharge androïde, ce mécanisme pourrait favoriser l'effet préventif des estrogènes sur les complications vasculaires indépendamment de leurs effets sur les lipides.

Estro-progestatif et prise de poids :

Outre leurs effets sur la répartition du tissu adipeux les hormones stéroïdes peuvent intervenir sur la prise de poids de la période ménopausique.

Les estrogènes par l'intermédiaire des récepteurs aux estrogènes ou par les récepteurs aux minéralocorticoïdes sont capables de favoriser la rétention hydrosodée. Dans ces cas, il s'agit d'une prise pondérale transitoire en rapport avec un excès d'eau et non pas un excès de masse grasse.

Les progestatifs, du fait de la grande homologie des récepteurs aux hormones stéroïdiennes, peuvent avoir en dehors de leur effet progestatif, des effets androgéniques, minéralocorticoïdes, glucocorticoïdes voire estrogéniques. Par ce mécanisme, les dérivés à action androgéniques ou glucocorticoïdes peuvent favoriser la prise de poids, la rétention hydrosodée et l'augmentation de la masse maigre.

L'effet sur la stimulation de la prise alimentaire rest encore à évaluer.

La susceptibilité individuelle à la prise de poids sous traitement estro-progestatif est importante.

Ménopause et métabolisme glucidique :

L'estradiol favorise la glycogénogenèse, l'assimilation musculaire du glucose par voie oxydative et non oxydative, et la lipogenèse (4).Une étude épidémiologique récente semble indiquer qu'il n'existe pas d'altération de la glycémie aprés la ménopause par rapport à la pré-ménopause (1). Ces données sont également retrouvées chez la femme diabétique dont les besoins en insuline ne sont pas accrus après la ménopause (6).Il n'y a pas cependant de travaux précis de suivi post ménopausique concernant la tolérance hydro-carbonée chez des femmes considérées à risque en raison d'un surpoids, d'antécedents de diabète gestationnel ou familial ou d'une préalable intolérance aux hydrates de carbonne.

La ménopause en elle même ne peut induire un diabète sucré, cependant la privation estrogénique doit pouvoir contribuer à l'extériorisation d'un diabète latent sur un terrain prédisposé.

Traitement hormonal substitutif et métabolisme glucidique

Peu de travaux ont évalué la tolérance glucidique de la suppléance estroprogestative. Des études anciennes ont été réalisés avec des produits peu utilisés actuellement dans ce but. La disponibilité de méthodes fines et reproductibles d'évaluation de la sensibilité périphérique à l'insuline rend possible une meilleure appréciation de ses perturbations sous l'influences des stéroïdes sexuels. Cependant aucune étude a évalué de façon précise, dans une population à risque métabolique et glucidique, les effets d'un tel traitement.

Les estrogénes :

Les études expérimentales ont montré que les estrogènes pouvaient améliorer la sensibilité à l'insuline et la réponse insulinique à l'administration de glucose . Les essais thérapeutiques de prescription d'estradiol en post ménopause, notamment chez des femmes intolérantes au glucose, démontrent un amélioration glycémique sous suppléance (27). Cette amélioration est observée malgré l'association à l'acétate de noréthistérone.

L'étude importante de Rancho Bernado en Californie portant sur 1057 femmes de 50 à 79 ans, dont 31 % utilisent des estrogènes pour la plupart sulfoconjugués, montre cependant une moyenne glycémique à jeun plus basse significativement chez les utilisatrices d'estrogènes. L'association à l'acétate de médroxyprogestérone n'altère pas l'effet plutôt bénéfique des estrogènes (2 )

Il resort des études existantes que le 17 béta estradiol n'ait pas d'effet délétère sur la tolérance glucidique et puisse même avoir des effets bénéfiques chez certaines femmes à risque, de façon voisine de ce qui est constaté en matière d'hypercholestérolémie.

Les progestatifs :

En ce qui concerne l'action des progestatifs, les données sont également parcellaires. La progestérone peut augmenter l'hyperinsulinisme et l'insulinorésistance, elle entraîne à la fois l'augmentation de la glycogénogenèse hépatique et la réduction de la clairance du glucose au niveau musculaire et adipeux (27)

Les progestatifs issus de la nortestostérone ne paraissent pas souhaitables, certains étant franchement diabètogène (6), d'autres favorisant l'hyperinsulinémie et l'intolérance glucidique (acétate d'ethinodiol, noréthistérone (33). Les progestatifs à activité androgénique sont à proscrire dans les surpoids androïdes car ils favorisent l'insulinorésistance, l'hyperinsulinisme, les troubles du métabolisme glucido-lipidique, l'hypertension artérielle et la prise de poids.

Les dérivés prégnanes paraissent en revanche anodins au plan glucidique mais des études sur terrain à risque sont encore nécessaires. Aucune donnée précise sur les 19 norprégnanes n'est disponible à l'heure actuelle, bien qu'une impression favorable soit notée ( )

Association estro-progestative :

Dans un étude récente (12), l'insulinosensibilité, évaluée par le minimal modèle, a été étudiée chez six patientes présentant une ménopause précoce. Une altération significative mais modérée de la sensibilité à l'insuline a été observée lors de l'utilisation orale et conjointe de 17 B estradiol (2 mg) et d'acétate de médroxyprogestérone ( 5 mg) alors que durant la phase de traitement comportant uniquement le 17 B estradiol aucune altération significative de l'insulinosensibilité n'est notéé.

Dans une autre étude ( 16), l'administration de différentes associations estroprogestatives a été étudiée:

- estrogénes équins 0,625 mg/jour en continu + levonorgestrel 0,075 mg/jour pendant 12 jours d'un cycle de 28 jours

- estradiol transdermique 0,05 mg/jour en continu + acetate de norethindrone transdermique 0,25 mg/jour pendant 14 jours d'un cycle de 28 jours

L'association par voie orale entraine une altération de la tolérance au glucose et une augmentation de la réponse insulinique au test de tolérance glucidique intra-veineux. Cet effet n'est pas observé avec le traitement transdermique. Cependant dans les deux types de traitement, il n'y a pas de modification de l'insulinorésistance avant ou après traitement.

Les utilisatrices d'estrogènes conjugués associés à de l'acétate de médroxyprogestérone ont dans un e étude rétrospective (2) des glycémies et des insulinémies à jeun inférieures à celles de patientes ne prenant pas de traitement hormonal.

L'hyperinsulinémie secondaire à l'insulinorésistance peut augmenter le risque cardio-vasculaire, mais les modifications du métabolisme de l'insuline liés aux thérapeutiques hormonales utilisées chez la femme ménopausées sont elles également délétère ?

Les patientes avec une obésité androïde ont une diminution de la consommation de glucose par rapport à des patientes de poids comparable mais avec une répartition gynoïde. Or plusieurs études ont montré que l'hormonothérapie empêche l'accumulation abdominale de graisse observée sous placebo (19,22). La répartition du tissu adipeux influence donc également le métabolisme du glucose.

V - L'OBESITE CONTRE INDIQUE T'ELLE UN TRAITEMENT HORMONAL SUBSTITUTIF DE LA MENOPAUSE ?

En cas d'obésité, la prescription d'une hormonothérapie substitutive nécessite de prendre en compte de différents paramètres afin de mieux préciser l'utilité de sa mise en place et les conditions de sa surveillance, en particulier en regard de sa tolérance et de son innocuité.

Obésité et risque d'ostéoporose

L'indice de masse corporelle est globalement corrélé avec la densité osseuse chez les patientes pré- et post-ménopausiques (21,35,37). Les patientes obèses sont donc relativement protégées vis à vis de l'ostéoporose post-ménopausique.

A la ménopause, ces possibilités d'aromatisation du tissu adipeux des androgènes en estrogènes rendent comptent de la persistance d'une imprégnation estrogénique post-ménopausique non négligeable qui minimise les conséquences apparentes ou non de la carence estrogénique. La plupart des patientes obèses ont ainsi un risque d'ostéoporose faible et ne justifient donc pas un traitement préventif systématique de la perte osseuse. Une étude récente vient de confirmer ce fait (35)

Obésité et risque cardio-vasculaire

En cas d'obèsité androïde il existe un risque cardiovasculaire accru. Un THS parait séduisant chez la femme présentant une surcharge androïde, mais nous ne disposons pas actuellement de confirmation de l'intérêt d'une telle option par des données épidémiologiques réalisées sur ce terrain.

L'obésité expose à l'hypertension artérielle qui peut être majorée lors de l'hormonothérapie substitutive par une augmentation de la synthèse hépatique d'angiotensinogène : cela parait être le cas notamment lors de la prescription des estrogènes par voie orale et des progestatifs de synthèse

Obèses et risque carcinologique gynécologique

Obésité et cancers génitaux féminins (Endomètre, Seins) sont statistiquement corrélés (4).De plus, les patientes obèses ont souvent une hypertrophie mammaire rendant l'examen clinique de ces seins moins performant. L'analyse mammographique est parfois gênée par le volume et la densité mammaire si bien que la détection clinique et mammographique des lésions suspectes de cancer du sein à un stade précoce est plus malaisée et gêne la sécurité de la surveillance.

Quels produits utiliser ?

Le type de produit, la forme galénique utilisée et les modalités de prescription doivent tenir compte du poids de la patiente.

L'estrogénothérapie n'est pas toujours bien tolérée du fait d'une rétention hydrosodée avec prise de poids initiale, favorisée par l'effet des estrogènes sur la perméabilité capillaire. Sur ce terrain les antécédents de mastopathies bénignes sont fréquents, et l'instauration du THS doit se faire à distance du début de la ménopause, après une phase d'hypoestrogénie afin d'éviter la réapparition des mastodynies et l'entretien de mastopathies fibrokystiques.

Une élévation des triglycérides peut s'observer sous estrogénothérapie dans les obésités androïdes, elle fait courir le risque de pancréatite aiguë dans les formes sévères mais exceptionnelles.

L'absorption per ou transcutanée des estrogènes est modifiée et souvent diminuée en cas d'obésité, nécessitant une posologie adaptée et également un site d'application éloigné des zones de lipodystrophies. Dans certains cas l'intensité de la sudation peut gêner le maintien d'un patch.

Les progestatifs à activité androgénique sont à proscrire dans les surpoids androïdes car ils favorisent l'insulino-résistance, l'hyperinsulinisme, les troubles du métabolisme glucido-lipidique, l'hypertension artérielle et la prise de poids. Certaines patientes peuvent avoir une sensibilité individuelle au THS qui accentue leur surcharge pondérale. Toute prescription mérite donc un suivi individualisé, notamment dans les premiers mois de traitement afin d'adapter les doses et les voies d'administration en fonction des effets secondaires et de la tolérance observés.




CONCLUSION

A la ménopause, la prise pondérale, les modifications de répartition du tissu adipeux avec un morphotype plus androïde, contribuent à l'augmentation du risque vasculaire.

Il existe des arguments théoriques et expérimentaux en faveur de l'utilité, notamment préventive cardio-vasculaire, du traitement hormonal substitutif de la ménopause mais en cas d'obésité, la preuve du bénéfice clinique de cette prescription n'a pas encore été apportée en raison de l'absence de données épidémiologiques suffisantes sur les risques vasculaires et carcinologiques de ce traitement dans cette situation. Il convient donc de rester prudent dans l'indication d'un tel traitement, d'utiliser initialement de faibles doses d'estrogènes et progestatifs sans effets norstéroïdes, et surtout de renforcer la surveillance sur ce terrain.

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J. BRINGER, P. LEFEBVRE Service d'Endocrinologie, Hôpital Lapeyronie, 555 route de Ganges 34059 MONTPELLIER CEDEX.