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Titre: Les estrogènes, l'os et le risque fracturaire : comment mesurer, comment prévenir ?
Année: 1998
Auteurs: - Jamin Ch.
Spécialité: Gynécologie
Theme: Ménopause

LES ESTROGENES, L'OS ET LE RISQUE FRACTURAIRE: COMMENT MESURER, COMMENT PREVENIR?

C. Jamin, Paris

 

Il existe une augmentation du risque fracturaire avec l'âge tant chez l'homme que chez la femme. Cette augmentation touche aussi bien l'os prédominance spongieuse (vertèbre) que corticale (poignet, col du fémur). L'augmentation est beaucoup plus nette chez la femme que chez l'homme et surtout beaucoup plus précoce. Les notions épidémiologiques et une approche physiopathologique ont permis de mettre en évidence sans conteste un lien avec la ménopause. La carence estrogénique en est principalement responsable (le rôle de la carence progestative est contesté).

 

MENOPAUSE ET RISQUE FRACTURAIRE

Le risque fracturaire dépend de plusieurs paramètres parmi lesquels:

- la qualité de l'architecture osseuse

- le contenu minéral osseux en calcium

- le risque de chute

- la "qualité" de la chute, cette dernière dépendant de la force musculaire, de la coordination des mouvements d'évitement etc...

Les estrogènes agissent sur la totalité de ces quatre composants . Les effets sur le cerveau, le muscle, la vascularisation générale, l'athérome jouent un rôle dans la diminution du risque de chute ainsi que sur la qualité de de celle-ci. Les mécanismes intimes de ces effets sont encore imprécisément explorés, en revanche leurs réalités sont évoquées depuis de très nombreuses années. Ainsi l'étude de Framingham confirme que la prise d'une estrogénothérapie en post ménopause diminue le risque de fracture du col fémoral. Cet effet dépend de la durée de prise du traitement mais est principalement corrélé au temps qui sépare la mesure de l'arrêt du traitement. L'effet préventif est maximum si le traitement est en cours et l'effet s'amenuise rapidement après arrêt de celui-ci, même si le traitement a été auparavant de longue durée. Lorsque l'on connaît la cinétique de l'effet de la carence estrogénique sur l'os il est obligatoire de faire appel à la disparition d'un autre effet majeur de protection pour expliquer ce fait.

Nous ne reviendrons pas sur les effets anti athérogène aujourd'hui bien démontrés des estrogènes qui jouent un rôle dans la vascularisation cérébrale et musculaire.

Les estrogènes sont suspectés détenir un grand rôle dans le fonctionnement cérébral. Les travaux en cours s'intéressent surtout à la prévention de la démence mais il semble que les effets des estrogènes au niveau du cerveau soient très ubiquitaires. Nous ne sommes qu'à l'aube de ces découvertes.

Au plan musculaire il existe des résultats très contradictoires. Certains travaux mettent en évidence un effet des estrogènes sur la force de préhension en particulier, d'autres non.

Enfin des travaux très récents se sont penchés sur les réactions posturales lors des chutes avec analyse d'image suivant que la femme qui tombe est ou non sous estrogènes, avec des premiers résultats passionnants. (6)

 

 

ESTROGENES ET OS

La qualité de l'os dépend de la structure et de l'organisation de fibres de collagène. Ces éléments sont sous la dépendance de facteurs mécaniques, donc des contraintes que subit l'os du fait du poids et de la pratique du sports de déambulation. Ceci explique un net effet protecteur de l'exercice physique chez la femme ménopausée alors même que ce même sport est de peu d'effet sur le contenu minéral osseux ( CMO) en calcium. Il est même fortement suggéré que l'association exercice-estrogénothérapie potentialise l'effet des estrogènes sur le CMO, permettant une minéralisation d'une trame plus abondante et de meilleure qualité.

L'influence des estrogènes sur la vitesse de formation ou de dégradation de la matière osseuse a été évaluée par de nombreuses méthodes: les unes invasives par biopsie, d'autres non invasives par mesure des activités enzymatiques associées au métabolisme des ostéoblastes et des oestéoclastes ou par mesure des constituants de la matrice osseuse relargués dans la circulation générale lors de la formation ou la destruction osseuse.

Les estrogènes favorisent dans le même temps la minéralisation osseuse par incorporation du calcium au niveau de la matrice nouvellement formée. Les estrogènes sont avant tout des inhibiteurs de la résorption osseuse. En leur absence la balance formation/résorption penche vers une prédominance de la résorption. Dès leur réintroduction la balance retourne vers l'équilibre. Le gain minéral osseux observé à la puberté + 15% au niveau de l'os trabéculaire, + 9% au niveau de l'os cortical, plaide en faveur d'un effet sur la formation osseuse.(9)

La résultante de l'effet des estrogènes sur l'architecture et la minéralisation de l'os se mesure de différentes manières, l'une aujourd'hui sert de méthode de référence, l'absorptiométrie biphotonique, l'autre est en cours d'évaluation, l'échographie.

Le contenu minéral osseux ainsi mesuré est correllé au risque fracturaire et sert de critère intermédiaire d'efficacité du traitement pour évaluer le risque fracturaire. Si cette corrélation est bien démontrée avec les estrogènes il n'en est pas de même si l'on étudie d'autres produits. En effet certains d'entre eux peuvent augmenter l'absorption d'un rayon X par l'os en altérant sa structure, et ainsi en augmenter la fragilité.

ESTROGENES ET RISQUE FRACTURAIRE

Depuis 1973 plus de 20 études ont démontré que l'utilisation des estrogènes ( estrogènes conjugués équins ECE) dminuait le risque fracturaire d'environ 50% quel que soit le site étudié (vertèbre, fémur, poignet). L'estriol est inefficace. L'effet préventif est maximum pour les os à prédominance spongieuse .

L'effet est dépendant de la durée d'administration mais aussi et surtout du caractère actuel ou récent de son administration.

Il n'existe pas pour le risque fracturaire d'étude portant sur un effet-dose.

L'effet prédominant de l'estrogénothérapie sur la prévention du risque fracturaire uniquement s'il est en cours ou interrompu depuis peu de temps, associé à la durée moyenne des THS (2 ans environ ) et à l'age de survenue des fractures, fait envisager actuellement que l'hormonothérapie pourrait être beaucoup plus "rentable" en termes de prévention fracturaire si elle était débuté tardivement.(8) Une telle attitude très séduisante ne s'intéresse qu'à l'aspect osseux du THS et a reçu un début de démonstration avec la mise en évidence d'une diminution de l'apparition de nouvelles fractures dans un essai de prévention secondaire.(5)

 

 

 

ESTROGENES ET CONTENU MINERAL OSSEUX

Efficacité et doses:

Depuis plus de 25 ans l'ensemble des travaux publiés sur ce thème confirme l'efficacité des estrogènes dans la prévention de la perte osseuse postménopausique.(3,10)

Avec le temps les méthodes de mesure ont évolué et les résultats n'ont fait que se confirmer:

- l'ensemble des estrogènes testés sont efficaces à l'exception de l'estriol.

- les voies d'administration orale, gel et patch montrent des résultats équivalents expérimentalement et sur les moyennes. Seuls à ce jour les comprimés et un type de patch (membranaire) sont reconnus par les autorités de santé. Il est en effet souhaitable d'avoir pour chaque produit une notion de reproductibilité de l'effet comparatif au produit de référence (ECE).(2)

- il existe un effet dose démontré: pour les comprimés d'ECE entre 0,3 et 1,25 mg, pour E2 oral en tre 1 et 4 mg et pour le patch membranaire entre 25 et 100 microgrammes.

Ces résultats ont été obtenus en post ménopause immédiate ou en "ménopause tout venant". Il n'existe aucun travail satisfaisant sur l'effet dose en post ménopause tardive.

En moyenne pour qu'il n'y ait pas de perte osseuse il faut administrer 0,625 mg ou 50 microgrammes d'E2 par voie transdermique. Il n'existe pas d'étude effet/dose randomisée de qualité avec E2 oral, l'effet protecteur se situant entre 1 et 2 mg.

Les doses plus faibles font mieux que le placebo mais sont insuffisantes pour qu'il n'y ait pas - en moyenne - de perte osseuse.(revue dans 4)

Avec les doses moyennes et surtout les fortes doses il existe même un léger gain osseux.

Plus que les moyennes, sont intéressants à considérer les résultats individuels. En effet pour des traitements dont l'efficacité est difficile à suivre et qui doivent être administrés de très longues années, il est souhaitable d'administrer une dose qui mette à l'abri la quasi totalité de la population traitée. En termes de masse osseuse, avec 0,625 mg d'ECE et 50 microgrammes d'E2 transdermique 85% de la population traitée ne perd pas d'os.(2) Les 15% qui perdent de l'os appartiennent au groupe qui a la masse osseuse de départ la plus élevée, donc non à risque fracturaire. (1) Avec des doses plus faibles (0,3 mg et 25 microgrammes) 50% des femmes perdent de l'os et la prévention fracturaire n'est plus assurée pour nombre d'entre elles. Avec le placebo 70% des femmes perdent de l'os.

Il n'existe pas de travail à la méthodologie suffisamment élaborée pour que l'on puisse affirmer aujourd'hui qu'une supplémentation calcique, l'exercice physique ou des agents pharmacologiques permettent de donner à ces minidoses des performances équivalentes aux doses moyennes. (7)

TRAITEMENTS DEBUTES A DISTANCE DE LA MENOPAUSE (au-delà de 5 ans)

Au niveau osseux l'estrogénothérapie reste efficace quel que soit l'âge et quelle que soit l'ancienneté de la ménopause. Le résultat est identique à celui observé dans les 5 ans qui suivent la ménopause. Lors de l'institution d'un traitement à distance de la ménopause des problèmes de tolérance obligent à utiliser de faibles doses d'estrogènes.

La question se pose de savoir si l'on peut maintenir ces faibles doses ou si l'on doit passer aux doses classiques pour assurer le meilleur effet préventif fracturaire. Il n'existe pas d'étude sur le risque fracturaire comparant les doses, et de plus rien ne dit que les faibles doses ont le même effet extra-osseux que les doses moyennes.

Pour ce qui concerne l'effet sur le contenu minéral osseux il n'existe pas d'étude sérieuse chez les femmes âgées permettant de comparer les faibles doses et les doses moyennes. Un calcul rapide montre à quel point une telle étude est difficile à réaliser. A distance de la ménopause la perte osseuse est lente: 0,3 à 0,5% par an. Pour observer un résultat significatif il faut un suivi minimum de 5 ans, compte tenu de la précision de la machine à 1%. Ceci ne préjuge pas du nombre de sujets à étudier qui dépend des variations individuelles de réponse, qui on le sait sont grandes.

 

COMBIEN DE TEMPS FAUT-IL TRAITER?

Il est admis aujourd'hui bien que non formellement démontré qu'à l'arrêt du traitement la perte osseuse reprend le rythme qu'elle aurait eu s'il n'y avait pas eu traitement.

Un raisonnement simple permet donc d'imaginer qu'après 5 ans (temps de la perte rapide) sans traitement, la différence entre le groupe traité et le groupe non traité est égale à la durée du traitement multipliée par la vitesse de perte lente dans un modèle à deux pentes. Ainsi si le traitement à durée 5 ans, la différence à terme de masse osseuse entre les deux groupes ne sera que d'environ 2%. Ces différences s'amenuisent avec le temps et avec la baisse de la vitesse de perte lente. Ces notions théoriques ont été confirmées par des études qui sont en faveur du fait qu'un traitement d'une durée minimum de 7 à 10 ans est nécessaire pour qu'il existe une différence entre un groupe traité et un groupe non traité à 70 ans, âge d'entrée dans le risque fracturaire.

Ainsi, pour être efficaces, les traitements doivent être de longue durée et/ou poursuivis jusqu'à l'entrée dans l'âge du risque fracturaire.

 

ESTROGENOTHERAPIE ET PREVENTION SECONDAIRE

Il existe dans les textes une nette séparation entre les médicaments à utiliser en prévention primaire (avant la première fracture) et en prévention secondaire (après la première fracture). Les études sur les effets des estrogènes chez les femmes ostéoporothiques permettraient cependant de remettre en cause une telle séparation. De plus les effets extraosseux sont en faveur d'un effet encore meilleur sur le risque fracturaire.

QUAND DOIT-ON UTILISER LA MESURE DU CMO.?

A la lumière de ce qui a été exposé ci-dessus, on peut proposer la conduite suivante:

En post-ménopause immédiate:

- en post-ménopause immédiate, en cas d'utilisation d'un traitement à doses moyennes la mesure du CMO est inutile, tant avant l'institution du traitement qu'au cours de celui-ci, du fait même de ses performances.

- en post-ménopause immédiate, si l'utilisation de doses moyennes n'est pas possible pour des raisons de tolérance ou si le traitement lui-même n'est pas possible, il est souhaitable de mesurer le CMO avant et lors du traitement ou de son absence. Le rythme de surveillance jamais inférieur à deux ans dépend du niveau de départ, la persistance de la perte autorise à prendre une mesure chirurgicale pour pouvoir augmenter les doses (hystérectomie) si cela s'avère nécessaire, ou à adjoindre un traitement complémentaire (dont l'efficacité est à prouver).

- certains, très attachés aux faibles doses, préconisent de débuter avec ces faibles doses en l'absence de bouffées de chaleur invalidantes et de prendre la décision d'augmenter les doses d'emblée si le CMO est bas au départ, ou secondairement si la perte osseuse se poursuit. Outre que cela ne prend pas en cause les autres bénéfices préventifs de l'estrogénothérapie, il s'agit d'une attitude très onéreuse tant que la mesure du CMO ne sera pas entrée au cabinet du gynécologue (ultra-sons?) et réalisée dans le cadre financier d'une consultation classique.

Ces auteurs tablent sur le fait que ces faibles doses, du fait de la rareté des effets estrogéniques, permettraient une meilleure observance des traitements sur de longues durées.

Cette notion reste à prouver. En effet, quelle est la cause réelle majeure de l'arrêt des traitements ! Les signes d'imprégnation estrogénique ou la lassitude propre à tous les traitements de longue durée? Si réellement l'observance est meilleure, il convient d'étudier si le nombre d'arrêt moins importants compense l'efficacité moindre du traitement en terme de masse osseuse et de risque fracturaire.

Seule une étude randomisée comparant des femmes traitées à faibles doses et des femmes traitées à doses moyennes, avec mesure in fine du CMO dans les deux groupes en "intention" de traitement, apporterait la réponse.

- en post ménopause immédiate, la mesure du CMO est également souvent utilisée, lorsque les femmes hésitent à débuter un traitement, comme élément de facilitation à la décision. Si le médecin hésite à mettre en route le traitement pour des raisons de contre-indication relative, l'aide que lui apporte la mesure du CMO est précieuse.

En périménopause:

Lorsque se pose la décision d'une hystérectomie en périménopause, l'existence d'un CMO bas impose une prise de décision chirurgicale afin de pouvoir traiter efficacement la femme lors de la ménopause, et ceci sans attendre inutilement que la ménopause fasse disparaître les saignements (fibrômes, adénomyose)

En post-ménopause tardive:

La mesure du CMO est un élément important dans la décision de la mise en route d'un traitement, qui rappelons-le sera au début à faibles doses.

Un niveau de départ bas incitera bien à traiter mais aussi à augmenter secondairement les doses. En l'absence d'augmentation des doses des mesures itératives peuvent être proposées à un rythme de 4 à 5 ans après une vérification à deux ans du fait de la non connaissance de la vitesse de perte à cette période.

 

 

L'efficacité de l'estrogénothérapie vis-à-vis de la perte osseuse postménopausique est aujourd'hui largement démontrée. Des incertitudes persistent au niveau de l'impact intime de ces hormones. Mais le clinicien est surtout confronté à des problèmes très importants non résolus, tels que: durée optimum du traitement; date de début, relations entre dose et observance, etc...

Le constat final est en effet encore aujourd'hui très decevant: la durée moyenne de traitement n'est que de deux ans, ce qui n'apporte en terme de population qu'une efficacité préventive osseuse minime.

 

 

 

 

 

PLAN

Introduction

La ménopause et le risque fracturaire

Les estrogènes et l'os

Les estrogènes et le risque fracturaire

Les estrogènes et le contenu minéral osseux

- efficacité et doses

- traitements débutés à distance de la ménopause

- combien de temps faut-il traiter?

- estrogénothérapie et prévention secondaire

La mesure du contenu minéral osseux

- en post ménopause immédiate

- en périménopause

- en post ménopause tardive

 

 

 

 

 

QCM: rayer les affirmations fausses

Le risque fracturaire dépend:

- du contenu minéral osseux

- de la fréquence des chutes

- de la qualité des chutes

- d'un traitement estrogénique en cours

- de l'âge de la puberté

Les estrogènes à faibles doses (Prémarin 0,3 ou patches 25 µg) ont sur le CMO:

- un effet intermédiaire entre les doses moyennes et le placebo

- ne sont pas plus efficaces que le placebo

- sont aussi actifs que les doses moyennes

- entraînent une meilleure observance prouvée

- ont été étudiés vis à vis du risque fracturaire

La mesure du CMO:

- doit être systématique

- est à répéter tous les ans

- est corréllée au risque fracturaire

- ne doit jamais être utilisée avant la ménopause

- est uniquement utilisée aujourd'hui si le risque fracturaire est élevé

Un traitement estrogénique:

- est efficace sur tous les sites osseux

- doit être proposé uniquement en post ménopause immédiat pour avoir un effet sur le risque fracturaire

- garde toujours une efficacité préventive vis à vis du risque d'ostéoporose

- a un effet sur le contenu minéral osseux dose dépendant dans les doses thérapeutiques habituelles

- protège 100% des femmes traitées aux doses classiques

 

BIBLIOGRAPHIE

(1) ARAMENTO-VILLAREAL R., CIVITELLI R.: Estrogen action on bone mass of postmenopausal women is dependent on body mass and initial bone density. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 776-82

(2) BAKSHI. R., SERRURIER D., VIGNERON A-M., DARRAGON T., AUDRAN M.: Prevention of post-menopausal bone loss with transdermal estrogen: analysis of individual bone density changes. Osteop. Intern. 1996, 4, 227.

(3) BUSH T., BRADLEY-WELLS H., JAMES M., BARRETT-CONNOR E., MARCUS R. et al: Effects of hormone therapy on bone mineral density. JAMA, 1996, 276, 1389-96

(4) JAMIN C.: Place des mini-dosages dans le THS. JTA 1997, 121-27

(5) LUFKIN E.G., WAHNER H.W., O'FALLON W.M., HODGSON S.F., KOTOWICZ M.A et al: Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann. Intern. Med., 1992, 117, 1-9.

(6) NAESSEN T., LINMARK B., LAGERSTROM C., LARSEN H-C, PERSSON I.: Hormone replacement therapy improves postural balance function in menopausal women. Int Menop Society, Sidney 1997 Abs FO 87

(7) PRINCE R., SMITH M.., DICK I., PRICE R., GARCIA WEBB P. et al: Prevention of postmenopausal osteoporosis; a comparative study of exercise, calcium supplementation and hormone-replacement therapy. N Engl J Med 1991, 325, 1189-95.

(8) RIBOT C., TREMOLLIERES F., POUILLES J.M.: Traitement hormonal et prévention précoce et tardive de l'ostéoporose post-ménopausique. Presse Med 1995, 24, 999-1002

(9) TREMOLLIERES F.: Estrogènes, progestérone et remodelage osseux. Reproduc Hum et Horm, 1994, 8, 347-51.

(10) WEISS S., URE C., BALLARD J., WILLIAMS A., DALING J.: Decreased risk of fractures of the hip and lower forearm with postmenopausal use of estrogen. N Engl J Med, 1980, 303, 1195-8.