F. SIMON

Rhumatologue, chef de service HNSM 14 rue du Val d'Osne 94410 SAINT MAURICE

"L'ostéoporose est une maladie systémique du squelette caractérisée par une masse osseuse basse ayant pour conséquence une fragilité osseuse accrue pouvant conduire à des fractures".
Telle est la définition de l'ostéoporose donnée lors de la conférence de consensus (Hong Kong 1993).
L'organisation mondiale de la santé (OMS) sous l'égide d'experts a donné en 1993 une définition précise de l'ostéoporose : une baisse de la masse osseuse égale ou inférieure à -2,5 déviation standard au T-score (mesure par absorptiométrie).
Cette "simplification" de la définition a eu un grand impact en particulier dans l'industrie pharmaceutique pour proposer des schémas et des proprositions de traitement!
Dès 1981, RIGGS et coll, puis SMITH et coll, ROSS, GARDSELL, HUI, CUMMINGS ont montré la concordance entre la baisse de la DMO et le risque fracturaire ; néanmoins ces mesures de la DMO sont souvent sujettes à caution, selon la technique et l'appareil utilisés, entre les chiffres du rachis lombaire, de l'extrêmité supérieure du radius et des autres sites, entre les différentes populations. Par ailleurs, on fait jouer un rôle important à la micro et macroarchitecture de l'os, c'est-à-dire non seulement la quantité d'os (mesure par la DMO) mais aussi sa qualité.
Ces notions entrent d'ailleurs, dans la définition de la conférence de consensus de Hong-Kong.
La longueur du col fémoral, l'aspect et l'épaisseur des travées osseuses, les connexions de ces travées jouent un rôle important. Les facteurs de risque sont fondamentaux : les antécédents d'ostéoporose et de fractures chez la mère mais aussi le père des patientes, un poids inférieur à 57 kg, un tabagisme chronique persistant, une intoxication alcoolique, une corticothérapie. Les handicaps neurosensoriels jouent un rôle, des troubles de la vue (cataracte), de la marche (maladie de Parkinson par exemple), des séquelles d'hémiplégie, un traitement capable de favoriser des malaises par hypotension orthostatique, des sédatifs ou tranquillisants inutiles ou inadaptés risquent d'entraîner une chute et de compliquer une ostéoporose "densitométrique" en une ostéoporose fracturaire.

Nous ne reviendrons pas sur l'hygiène de vie, l'exercice physique et le traitement vitaminocalcique déjà publiés dans les JTA de 1998 [9].

Les modes d'action des différents traitements sont soit une diminution de la résorption osseuse soit une stimulation de l'anabolisme osseux

C'est le médicament stimulant la formation osseuse qui a été le plus étudié.
Expérimentalement, il augmente le nombre d'ostéoblastes actifs, la synthèse de la matrice protéique osseuse et la vitesse de minéralisation.
L'augmentation de la densité osseuse de l'os trabéculaire est nettement supérieure aux autres traitements à la dose de 50 mg de fluorure de sodium par jour associé à 1 gr de calcium, mais le rapport bénéfice/risque du fluor dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique reste encore mal défini en particulier son efficacité malgré l'augmentation de la DMO.
L'incidence de nouvelles fractures vertébrales n'est pas significativement modifiée. Il semble donc que les vertèbres semblent plus denses mais moins solides : on peut même se demander si l'augmentation de la masse osseuse vertébrale ne se fait pas aux dépens des corticales des os périphériques.
Ainsi si les premières études étaient plutôt favorables (MAMELLE, MEUNIER et coll) [7] les suivantes (RIGGS et coll) [9] ont freiné son utilisation.

Actuellement, le fluor n'est plus utilisé dans le traitement préventif ni surtout curatif de l'ostéoporose commune. On peut considérer que le "le fluor a son avenir derrière lui"
(ORCEL P.).

Le Raloxifène est une molécule originale de structure non stéroïdienne, il inaugure la classe thérapeutique des SERM (Selective Estrogen Receptor Molecular) du fait de ses propriétés agonistes et antagonistes oestrogéniques, sélectives selon les tissus cibles.
Nous étudierons uniquement ses effets sur l'os ; ses effets sur le sein et l'utérus étant étudiés dans un chapître différent (LOPES P.). L'effet du Raloxifène a été étudié expérimentalement sur des rates ovariectomisées : il a été montré (TURNER 1994) que le Raloxifène comme l'éthynyl estradiol prévient la fragilité osseuse au niveau vertébral et du col fémoral.
Une étude clinique européenne multicentrique (DELMAS P.D. et Coll 1997) [5], sur 601 femmes ménopausées depuis 2 à 8 ans non ostéroporotiques, a montré l'efficacité en préventif du Raloxifène sur la densité osseuse sur différents sites (vertèbres lombaires - col du fémur). Les femmes incluses avaient en moyenne 55 ans et une ancienneté de ménopause de 5 ans : 50% de ces patientes avaient une DMO au rachis lombaire à - 1 déviation standard en T-score, répondant à la définition OMS de l'ostéopénie. Après deux ans de traitement (60 mg de Raloxifène) la DMO a augmenté d'une manière significative de 2,4% au rachis lombaire,
2,4 % à la hanche totale et de 2% au corps entier par rapport au placebo. Le remodelage osseux est significativement freiné : la formation osseuse est abaissée (ostéocalcine et phosphatases alcalines osseuses), la résorption est réduite (C. Télépeptide du collagène de type I).
En fait, l'étude principale est représentée par l'étude MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation). ETTINGER et Coll 1999 [6] : il s'agit d'une étude multicentrique, prospective, en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo utilisant Raloxifène 60 mg, Raloxifène 120 mg ou placebo. Tous les malades sont supplémentés en calcium (500 mg/24 heures) et en vitamine D (400 UI/24 heures). Il s'agissait de prouver l'efficacité anti-fracturaire du Raloxifène au niveau vertébral chez des femmes ostéoporotiques (objectif principal). Les objectifs secondaires étaient l'incidence des fractures non vertébrales et les marqueurs cardio-vasculaires, le cancer du sein, la tolérance utérine, la qualité de vie, les fonctions cognitives, la tolérance générale. 7705 femmes ménopausées et ostéoporotiques sont entrées dans l'étude avec deux sous-groupes : - 5064 femmes (2/3 des patientes) avaient une DMO lombaire ou fémorale ( - 2,5 DS au T-score donc entraient dans la définition OMS de l'ostéoporose. - 2641 femmes (1/3 des patientes) avaient une DMO ( - 2,5 DS au T-score et une fracture vertébrale. Dans cette étude un antécédent de cancer du sein et de l'endomètre, un saignement d'origine génitale non expliqué, un antécédent thrombo-embolique étaient des critères d'exclusion. Les patientes avaient en moyenne 66,5 ans à l'inclusion, une ancienneté de ménopause de 18 ans, et 29% avaient suivi un traitement hormonal substitutif.
Après 36 mois de traitement, le Raloxifène réduit significativement l'incidence des fractures vertébrales chez les femmes ostéoporotiques avec ou sans antécédent de tassement vertébral. La réduction du risque de fractures vertébrales est comprise entre 30 et 40%.
L'analyse des résultats en distinguant les deux sous-groupes montre une réduction significative de 50% de la première fracture vertébrale chez les femmes ostéoporotiques sans antécédent de tassement vertébral ; chez les femmes ayant une ostéoporose fracturaire, le Raloxifène réduit le risque de récidive de fractures vertébrales de 30 à 50%.
En ce qui concerne les fractures non vertébrales (en particulier la fracture du col fémoral), il n'a pas été mis en évidence de diminution significative malgré une légère différence entre le Raloxifène (0,7%) et le placebo (0,8%).
Tout groupe confondu, la réduction des fractures vertébrales cliniques (c'est-à-dire avec douleur et impotence) est de 60%. Le risque de fractures multiples est de 50 à 80% selon la sévérité initiale de la maladie ostéoporotique.
L'amplitude des variations densitométriques osseuses chez les femmes ostéoporotiques est comparable à celle rapportée dans l'étude de prévention (DELMAS) [5].

Pour les effets secondaires (CUMMINGS 1999) [4] a montré au cours de l'essai MORE que le risque de cancer du sein invasif est diminué de 76% (90% pour le cancer invasif RE+).
Il n'y a pas de majoration du cancer de l'endomètre. L'augmentation du risque de thrombo-embolie veineuse est comparable à celui du traitement hormonal substitutif et du Tamoxifène. Les effets à plus long terme (supérieur à 40 mois) sont en cours d'évaluation dans les essais cliniques.

Les principaux effets indésirables sont les crampes dans les jambes sans participation veineuse et les bouffées de chaleur. Les principales contre-indications du Raloxifène sont les jeunes femmes en âge de procréer, un épisode actuel ou des antécédents thrombo-emboliques veineux, l'insuffisance hépatique ou rénale sévère, un saignement génital inexpliqué. Les patientes ayant un antécédent de cancer du col ou de l'endomètre n'ont pas été incluses dans les études cliniques ; en l'absence de données, le Raloxifène est donc contre-indiqué chez ces patientes.

A quel type de femme peut donc être proposé le Raloxifène pour la prévention ou le traitement de l'ostéoporose : une femme ménopausée, à distance de la ménopause (4 à 5 ans en raison de bouffées de chaleur), à risques accrus d'ostéoporose, soit non traitée, soit traitée par un autre médicament mal supporté ou contre-indiqué (par exemple le THS).

Les biphosphonates (BP) comme le THS, inhibent la résorption osseuse et jouent donc un rôle dans la prévention et le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique.
Le mécanisme d'action est complexe. Ce sont des analogues structuraux des pyrophosphates organiques. Leur puissance résorptive dépend des BP utilisés mais ils présentent à doses équivalentes la même activité d'inhibition de la minéralisation osseuse. Les nouveaux BP n'altèrent pas la qualité et les propriétés mécaniques de l'os nouvellement formé.

BP ET PREVENTION DE LA PERTE OSSEUSE POST-MENOPAUSIQUE [2]

Ils se discutent en cas de contre-indication du THS. Plusieurs études ont été menées dans le cadre de la prévention de la perte osseuse post-ménopausique. Les 4 molécules qui ont été le plus souvent évaluées sont l'Etidronate, le Tiludronate, le Risendronate, et l'Alendronate.

Etidronate : C'est le plus ancien des BP. Il a l'AMM en France pour le traitement de la maladie de Paget, l'ostéoporose post-ménopausique fracturaire et l'ostéoporose post-corticothérapie.
Il est utilisé en schéma cyclique comportant une cure de 14 jours (400 mg/24 heures) suivi de deux mois et demi de traitement vitaminocalcique comme dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique. Trois études randomisées ont fait la preuve de son efficacité et de sa bonne tolérance HERD, POUILLES, MEUNIER.

Tiludronate : Est essentiellement utilisé dans le traitement de la maladie de Paget. Les deux principales études ont abouti à des résultats contradictoires REGINSTER M. et Coll ont conclu à son efficacité. ROUX et Coll n'ont pas prouvé de différences significatives par rapport au placebo. Par ailleurs, deux études récentes chez des femmes ostéoporotiques ayant au moins une fracture vertébrale n'ont pas fait la preuve de l'efficacité de ce médicament. Actuellement, en dehors de la maladie de Paget, ce médicament n'est pas utilisé ni dans la prévention ni dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique.

Risendronate : C'est un BP de nouvelle génération, très largement étudié dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique. Une étude menée chez 111 femmes ménopausées en traitement continu (5 mg/24 heures) a fait la preuve de son efficacité sur l'augmentation de la DMO au niveau du rachis lombaire et du col fémoral (MORTENSEN 1998).

Alendronate (ALN) : C'est également un BP de nouvelle génération : des études à grande échelle ont été menées pour la prévention.
L'étude EPIC (Early Post-Menopausal Intervention Cohort) a étudié pendant 2 ans 1609 femmes âgées de 45 à 59 ans. L'augmentation de la DMO à la dose de 5 mg était marquée surtout dans la 1ère année. Elle a été poursuive à 4 ans ; (HOSKING et Coll 1998) . Mc CLUNY et Coll 1998 a porté l'étude à 3 ans (5 et 10 mg/jour).
L'ALN est donc capable d'annuler la perte osseuse post-ménopausique, voire même d'être à l'origine d'un discret gain osseux. Ces données ont conduit la "Food and drug Administration" à approuver l'ALN à la dose de 5 mg/jour, dans la prévention de la perte osseuse post-ménopausique. L'AMM a été obtenue en France à cette même posologie mais le produit n'est pas remboursé.

Peu de molécules ont été évaluées de manière aussi rigoureuse que les BP, en particulier l'Etidronate et l'Alendronate. Ce type de traitement ne doit pas être proposé systématiquement à toutes les femmes ayant une contre-indication du THS et nécessitent préalablement une mesure de la densité osseuse. Si celle-ci est nettement inférieure à - 1 DS au T-Score, un traitement par les BP peut être envisagé.

BP ET TRAITEMENT DE L'OSTEOPOROSE POST-MENOPAUSIQUE [1]

Les BP occupent une place majeure dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique. Différents BP sont disponibles et en cours d'évaluation :
Seuls l'Etidronate (ETD) et l'Alendronate (ALN) disposent de l'AMM dans cette indication.

L'Etidronate :
La plupart des essais cliniques démontrent l'efficacité des ETD selon le schéma du traitement cyclique = 14 jours ETD à la dose journalière de 400 mg per os suivi de 10 semaines de traitement vitaminocalcique.
2 études versus placebo sont particulièrement intéressantes :

( STORM et Coll 1990 [10], sur 66 patientes, a mis en évidence un gain de DMO du rachis de 5,3 % à la troisième année du traitement par ETD comparé à une diminution de 2,7% dans le groupe témoin. Après trois ans, toutes les patientes ont été traitées 2 ans supplémentaires en ouvert. Le gain du rachis s'est maintenu chez les patientes initialement traitées par ETD et on a constaté une augmentation de DMO chez les malades non traités initialement. Dans les 2 groupes, le taux de fractures reste plus faible pendant les deux années d'étude en ouvert comparé au taux de fractures du groupe témoin des 3 premières années.

( La seconde étude est de WATTS et Coll 1990 [12], sur 423 femmes ostéoporotiques, comparé es à un groupe placebo ou prenant du phosphore. Dans les deux premières années de traitement la masse osseuse augmente au rachis de 1,8 % par an, pas au radius, ni à la hanche. Dans le groupe ETD les nouvelles fractures vertébrales sont deux fois moins fréquentes que dans le groupe placebo. 20% des patientes ne sont pas répondeuses. La tolérance digestive est bonne. On note cependant en histologie, une augmentation des anomalies de type ostéomalacique microscopique et de troubles de minéralisation sans conséquence clinique. Ceci explique le traitement séquentiel avec utilisation du calcium et de la vitamine D.

Alendronate (ALN)
De nombreuses publications ont conclu que ce produit augmentait la densité osseuse et améliorait la résistance biomécanique de l'os cortical et trabéculaire. A la dose de 10 mg par jour per os l'ALN augmente la densité osseuse du rachis lombaire (+8%) à trois ans, du col fémoral et de l'ensemble du squelette. Surtout à cette même dose il permet d'obtenir une réduction du risque fracturaire au niveau du radius, du col fémoral et du poignet chez les femmes ostéoporotiques. La réduction du risque fracturaire est de 50%. Le résultat est identique chez les femmes âgées de plus de 75 ans, chez celles qui ont une densité osseuse très basse, chez les patientes qui ont eu au moins deux tassements vertébraux. Ce traitement est globalement bien toléré à la réserve d'oesophagite ce qui justifie les conseils d'administration : le matin à jeûn, avec un grand verre d'eau, sans se recoucher dans la demi-heure qui suit!
L'étude FIT (étude d'intervention sur les fractures) [3] comporte deux bras, l'un réunissant des patientes présentant déjà un tassement vertébral (n = 2027) d'une durée de trois ans, l'autre des malades répondant aux critères densitométriques d'ostéoporose (n = 4432) et qui seront suivies durant 4 ans. Le 1er bras de l'étude de FIT confirme des augmentations densitométriques de même amplitude que celles constatées précédemment montre, sous ALN (5mg les deux premières années puis 10mg la 3ème année), une réduction de 47% de l'incidence des nouveaux tassements vertébraux, de 90% (0,5% vs 4,9%, p<0,001) de l'incidence des tassements vertébraux multiples, de 51% (2,2% vs 1,1%, p = 0,047) de l'incidence des fractures de hanche et de 48% de l'incidence des fractures du poignet (4,1% vs 2,2%, p = 0,013).
La réduction du risque de nouvelle fracture vertébrale et de fracture symptomatique est équivalent quel que soit l'âge (<75 et >75 ans), quelle que soit la DMO du col fémoral (<0,590 g/cm2, >0,590 g/cm2), et quel que soit le nombre de tassements vertébraux avant traitement.
L'étude FOSIT [8] a la particularité de montrer, dans une population de femmes en post-ménopause, sélectionnée sur une DMO <-2 T-score, sans préjuger de l'existence ou non de tassements vertébraux, une réduction de 47% du nombre de fractures non vertébrales après 1 an d'ALN à 10 mg/jour.
Le 2ème bras de l'étude FIT inclut des patientes ostéoporotiques sans fracture. L'ALN augmente la DMO à tous les sites et de même amplitude, quel que soit le niveau de DMO de départ (au col fémoral en 4 ans, +4,6% pour les patientes avec DMO <-2,5 T-score, +4,8% pour les DMO comprises entre -2 et -2,5 T-score, +4,8% entre -1,6 et -2 T-score). Si on s'intéresse aux femmes ostéoporotiques au fémur (<-2,5 DS en T-score à l'entrée dans l'étude), on constate une réduction de 36% des fractures à expression clinique et de 56% des fractures fémorales. Une réduction de 44% des nouvelles fractures vertébrales constatées sur les radiographies est observée dans le groupe ALN.
En France, l'AMM et le remboursement se modifient en fonction des nouveaux traitements, la situation en octobre 2000 est la suivante :

Risedronate
Une étude sur 132 femmes présentant une ostéoporose avec tassements vertébraux a évalué l'efficacité de 2,5 mg/jour en continu et de 2,5 mg administrés en séquentiel (2 semaines toutes les 12 semaines) comparée en aveugle à un placebo. Seule la DMO du col fémoral augmente significativement : 2,9% en 1 an dans le groupe Risedronate administré en continu. A 1 an, après l'arrêt des traitements, le groupe risedronate administré en séquentiel présente une augmentation de la DMO rachidienne (2,3%) mais la DMO du col fémoral diminue
(-2,4%). Dans les groupes traités par risédronate, l'ostéocalcine diminue de 30% à 6 mois, sans diminution des marqueurs de résorption. Une étude des différentes doses chez 686 femmes post-ménopausiques avec DMO basse (T-score <-2) montre entre 2,5 mg et 5 mg une augmentation de DMO proportionnelle à la dose après 18 mois de traitement. La tolérance est bonne.

Pamidronate
Ce BP est surtout utilisé en perfusion intraveineuse pour le traitement des hypercalcémies en particulier malignes, le myélome et la maladie de Paget.
Per os sa tolérance est médiocre.
Les études de ce produit sont de faibles effectifs avec des effets antifracturaires non prouvés.

La parathormone humaine
Son entrée dans le "monde thérapeutique" des ostéoporoses est une surprise, puisque nous connaissons en pathologie, l'ostéoporose de l'hyperparathyroïdisme primitif! Mais là il ne s'agit pas d'une action continue. Le produit utilisé est la PTH recombinante 1-34 en injections quotidiennes. Sa durée d'action est alors très brève, on obtient un effet de stimulation des ostéoblastes sans stimulation des ostéoclastes, elle augmente la densité osseuse lombaire et fémorale, l'épaisseur des diaphyses et le taux des marqueurs de l'ostéoformation.
Une étude récente présentée par NEER R.M au dernier congrès d'endocrinologie (Toronto Juin 2000), a étudié versus placebo 2 à 40 µg/jour en injection chez 1637 femmes ménopausées ayant initialement au moins une fracture vertébrale avec un suivi de vingt et un mois, le risque de fracture vertébrale avait diminué de 65%! Dans le même temps, le risque de fracture "non vertébrale" a été réduit de 54%.
L'intérêt de l'utilisation de la PTH est d'être un agent physiologique, ne perturbant pas le métabolisme osseux. C'est un traitement testé chez des patients ayant un risque fracturaire important ou une masse osseuse très basse. Les études ultérieures permettront peut être d'élargir ses indications.

Strontium
C'est un anabolisant osseux employé sous forme de renélate de strontium. Il s'agit d'un ion, comme le fluor, qui s'incorpore au cristal osseux au sein de la matrice protéique. Son mode d'action est particulièrement intéressant puisqu'il stimule la formation de l'os mais aussi il inhibe la résorption ostéoclastique, il en résulte un bénéfice net et important sur la masse osseuse aussi bien dans les études expérimentales que dans les études cliniques de phase 2 et 3. Le résultat d'une grande étude multicentrique évaluant l'efficacité antifracturaire (STRATOS) est en cours : résultats prévus en 2001.

Statines
Très inattendue est la nouvelle de l'action favorable des stalines (médicaments hypocholestérolémiants) dans le traitement de l'ostéoporose. Trois études publiées en juin 2000 (JAMA et Lancet) concluent à une diminution du risque fracturaire vertébral de 50% chez les sujets de 50 à 60 ans, et de 60% du risque de fracture du col fémoral chez ceux de plus de 65 ans. Il s'agit d'études rétrospectives méritant une méthodologie plus stricte et à confirmer par d'autres études.

Les hormones et facteurs de croissance, la leptine (hormone adipocytaire) sont citées dans les innovations expérimentales sans étude clinique pour le moment.

La prévention et le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique sont mieux codifiés avec des possibilités d'alternative à la carence oestrogénique. Le THS reste le traitement préventif le plus efficace avec l'avantage d'effets favorables dans d'autres pathologies en dehors de l'os.
Pour la prévention et le traitement les Biphosphonates et les SERM ont été bien évalués, la PTH et le Strontium seront, en fonction des résultats des études en cours, des solutions d'avenir.
On peut proposer le schéma suivant :

1- CORMIER C, "Intérêts des biphosphonates dans le cadre du traitement de l'ostéoporose postménopausique". Reflexions rhumatologiques, 1999 : 23, 17-23.

2- CORTET B, "Biphosphonates et prévention de la perte osseuse postménopausique". Reflexions rhumatologiques, 1999 : 23, 12-16.

3- CUMMINGS S.R, BLACK D.M, THOMPSON D.E, et coll, "Effect of alendronate on risk of fracture with low bone density but without vertebral fracture : results of the fracture intervention trial". JAMA 1998 : 280, 2077-2082.

4- CUMMINGS S.R, et coll, "The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women. Results from the MORE randomized trial". JAMA 1999 : 281, 2189-2197.

5- DELMAS P.J, et coll, "Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women". N. Eng. J. Med, 1997 : 337, 1641-1647.

6- ETTINGER B, BLACK D.M, MITLAK B.H, et coll, "Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women treated with raloxifene. Results from a 3 years randomized clinical trial". JAMA 1999 : 282, 637-645.

7- MAMELLE N, MEUNIER P.J, DUSAN R, "Risk-benefit ratio of fluorure sodium treatment in primary vertebral osteoporosis". Lancet, 1988 : 2, 361-365.

8- POLS H.A.P, FELSENBERG D, HANLEY D.A, et coll, "Multinational, placebo-controlled, randomized trial of the effects of alendronate on bone density and fracture risk in postmenopausal women with low bone mass : results of the FOSIT study". Osteoporosis Int, 1999 : 9, 461-468.

9- RIGGS B.L, HODGSON S.F, O'FALLUN W.M, "Effectif fluoride treatment on the fracture rate in postmenopausal women with osteoporosis". N. Eng. J. Med, 1990 : 322, 802-809.

10- SIMON F, "Les traitements non hormonaux de l'ostéoporose calcium/vitamine D. Hygiène de vie". In XIII journées de techniques avancées en gynécologie obstétrique, AZOULAY M, MEZIN R (ed), AGPA, Paris, 1998 : 201-209.

11- STORM T, KOLLERUP G, THAMBSBORG G, et coll, "Five years of clinical experience with intermittent cyclical etidronate for postmenopausal osteoporosis". J. Rheum, 1996 : 22, 1560-1564.

12- WATTS N.B, HARRIS S.T, GENANT H.K, et coll, "Intermittent cyclical etidronate treatment of postmenopausal osteoporosis". N. Eng. J. Med, 1990 : 323, 73-79.