PLACE DES MINI-DOSAGES DANS LE THS
Ch. Jamin* Paris.
Traiter la ménopause est en théorie simple puisqu'il s'agit
d'apporter une substitution hormonale oestroprogestative après
disparition des hormones endogènes. Ceci sous tend trois notions
: hormones à doses physiologiques, hormones aussi proches que
possible des hormones naturelles, administration par voie
parentérale.
En réalité, tout n'est pas aussi simple, en particulier pour
ce qui concerne les doses. En effet, les doses produites lors de
la sécrétion ovarienne ont pour objectif important d'assurer la
reproduction, ce qui n'est pas le cas en post ménopause. Restent
à déterminer les doses nécessaires pour assurer la qualité de
vie, la prévention de l'ostéoporose, du risque coronarien des
démences, des troubles urinaires, etc. La dose nécessaire
étant soit la dose minimum efficace pour tel ou tel de ces
effets si l'un d'entre eux peut être isolé comme objectif, ce
qui est rarement le cas, ou le plus souvent la dose minimum
nécessaire pour l'effet nécessitant la dose la plus élevée.
Or si cette dose peut être aisément déterminée lorsqu'il
existe un signe clinique comme les bouffées de chaleur, pour les
autres effets connus, il n'existe pas de marqueur clinique ou
biologique aisément accessible, force est d'utiliser la dose
ayant le meilleur index thérapeutique : dose efficace/dose
toxique.
I. L'INDEX THERAPEUTIQUE
La dose efficace
Restent donc à déterminer la ou les doses efficaces
vis-à-vis de tel ou tel objectif. Le problème se complique
encore si l'on sait que l'effet des estrogènes seuil dépendant
ou dose dépendant varie suivant les tissus.
En effet, sur la majorité des tissus il semble que l'effet
des estrogènes augmente avec la dose pour s'arrêter à partir
d'une certaine dose (seuil). Par exemple, l'épaisseur de
l'épiderme sous estrogènes n'augmente pas au-delà de ce qu'il
était avant la ménopause (effet fini).
Enfin, il semble que pour certains tissus l'augmentation des
doses puisse amener des effets supraphysiologiques le plus
souvent indésirables (endomètre, sein, psychisme, hydratation,
etc.).
En revanche, pour des raisons variées qui tiennent à la
biodisponibilité des molécules administrées [12], à
l'observance des traitements, à la cinétique des formes
galéniques, à l'âge des femmes, à leur imprégnation
hormonale antérieure, mais aussi au seuil de sensibilité d'un
organe chez une femme, le pourcentage de femmes protégées
augmente avec la dose d'estrogène.
Plus les doses administrées sont élevées plus le nombre de
femmes dont l'état clinique ne s'améliore pas diminue pour
atteindre 0 % ou presque. Mais plus on augmente les doses plus le
nombre de femmes présentant des effets secondaires augmente.
La dose toxique
Dose provoquant des effets secondaires, diminuant
l'observance, ou faisant apparaître un risque. Il faut entendre
toxique au sens large. L'augmentation des doses d'estrogènes
entraîne un certain nombre d'inconforts comme une sensation de
gonflement, une mastodynie, une prise de poids, une nervosité,
mais aussi des saignements méno et ou métrorragies.
L'existence même d'hémorragies de privation, même de rythme
et volume normaux est vécue comme un inconfort par les femmes et
ce d'autant plus souvent que leur âge est avancé.
Mais au-delà de l'inconfort de véritables effets secondaires
peuvent survenir.
Le risque d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre dépend
de la dose d'estrogène administrée nécessitant une
augmentation de la dose et de la durée d'administration du
progestatif.
On a évoqué le rôle de la dose d'estrogènes dans la
survenue d'un cancer du sein. Mais c'est principalement au niveau
métabolique que le paramètre risque/dose est le plus important.
C'est la concentration arrivant au niveau du foie qui semble
être déterminante. Ainsi sur ces paramètres, l'administration
d'estrogènes par voie non digestive donne une marge de
sécurité plus grande.
Majoritairement au niveau métabolique les estrogènes ont un
effet biphasique. Le niveau où s'inverse l'effet dépendant du
paramètre étudié et de la sensibilité individuelle.
Pour la coagulation les estrogènes augmentent à la fois les
facteurs de coagulation et de fibrinolyse. L'augmentation des
doses augmente le risque de thrombose [6].
L'insulino-sensibilité est améliorée par 0,625 mg/j
d'estrogènes conjugués équins (ECE) et altérée pour 1,25
mg/j. Pour l'estradiol par voie transdermique cette même
insulino-sensibilité est améliorée par 50 et 100 µg/j
d'estradiol [14, 15].
Au niveau lipidique, le cholestérol total et le LDL
cholestérol baissent par une meilleure épuration de façon dose
dépendante [13] pour ne s'élever que pour des doses
d'estrogènes plus élevées par augmentation de la production.
Pour les triglycérides, ceux-ci baissent lorsque les doses
qui arrivent au niveau du foie sont faibles pour s'élever dès
l'administration orale de 0,625 mg/j d'ECE.
Pour la tension artérielle (TA), l'augmentation de la TA ne
se produit en moyenne que pour des doses fortes d'estrogènes
sauf cas particulier.
Enfin, pour de nombreux autres paramètres comme l'effet
vasodilatateur les études sur l'effet dose sont inexistantes ou
embryonnaires [17].
Ainsi il semble que sur les paramètres métaboliques et
carcinologiques la dose maximale admissible soit 0,625 mg d'ECE
avec cependant, dès cette dose apparition d'effets délétères
dont la signification n'est pas connue sur tel ou tel terrain.
Pour les estrogènes, par voie non digestive, la marge
thérapeutique métabolique est plus large, les effets
bénéfiques observés à 50 µg/j se retrouvent à 100 µg
A contrario rien ne prouve que, sur les paramètres
métaboliques explorés ci-dessus, l'on puisse diminuer les doses
en dessous de 50 µg/j par voie cutanée et 0,625 mg d'ECE par
voie orale en gardant les effets bénéfiques, aucune étude ne
vient conforter cette hypothèse.
II. LES RESULTATS CLINIQUES
1. La qualité de vie
Le critère objectif le plus facilement quantifiable pour
apprécier l'efficacité d'un traitement hormonal substitutif de
la ménopause est le nombre de bouffées de chaleur. Point n'est
besoin de longuement discuter sur la dose nécessaire pour les
traiter. L'adaptation posologique est simple, plus elles sont
nombreuses plus la dose d'estrogène à administrer est élevée
et plus la fenêtre thérapeutique doit être courte.
Pour les autres paramètres de la qualité de vie, beaucoup
plus difficiles à mesurer, seules des études scientifiquement
menées permettent de se faire une idée.
Seules les doses de 50 µg par voie transdermique et de 0,625
mg d'ECE oraux ont été étudiées [11]. Toute extrapolation à
d'autres molécules et à d'autres doses serait abusive.
En revanche pour ce qui est des effets secondaires des
traitements, considérés à juste titre, comme altérant la
qualité de vie, il est évident que plus on diminue les doses
plus ils s'atténuent. Les très faibles doses (et a fortiori les
placebo) entraînent nettement moins de règles, de gonflements,
de tension mammaire, de mastopathie, de saignements intercurrents
etc.
Moins le traitement est efficace mieux il est toléré
(Jacques II de Chabannes seigneur de la Palice 1470-1525).
Cependant ce truisme ne permet pas pour autant d'affirmer que
l'observance sera meilleure ; qui peut être certain que malgré
l'amélioration de la tolérance les femmes prendront plus de 3
ans un traitement sans démonstration d'efficacité ?
2. Le système génito-urinaire
Il semble que la sensibilité des tissus génito-urinaires aux
estrogènes soit très forte et que dès les faibles doses une
amélioration apparaisse. Il ne semble pas que les traitements
par voie générale fasse mieux qu'un traitement local.
Cependant il n'existe pas pour les estrogènes administrés
par voie générale d'études à proprement parler d'effet-dose.
3. L'os
Il s'agit du seul domaine où l'effet préventif du THS soit
réellement démontré. Il est connu depuis longtemps qu'il
existe un effet dose des estrogènes sur les paramètres de la
résorption osseuse (index de Nordin). L'excrétion urinaire du
calcium diminuant avec l'augmentation des doses d'ECE et
d'estrogène par voie transdermique.
Dès 1982, Christiansen sur une étude courte (6 mois) trouve
un effet maximum pour 4 mg E2 oral, faible avec 1 mg, et
intermédiaire avec 2 mg.
En 1984, apparaissaient les premiers travaux montrant que les
faibles doses d'ECE 0,3 mg/j pendant 2 ans apportaient un effet
bénéfique partiel moitié moindre que celui observé avec 0,625
mg et 1,25 mg/j.
Ces études montrent donc qu'en moyenne la masse osseuse
évolue positivement quelle que soit la dose d'estrogènes
utilisée mais dans des proportions nettement moindres pour les
doses faibles.
En réalité, plus le nombre de femmes protégées augmente,
plus la moyenne de la densité osseuse s'élève.
En 1992, Ettinger [7] évalue les valeurs individuelles de la
masse osseuse chez des femmes supplémentées en calcium (1 500
mg/j) ménopausées depuis moins de 5 ans sous placebo 0,5, 1 et
2 mg d'E2 oral. Il retrouve une élévation moyenne de la masse
osseuse avec la dose d'estrogènes mais sous placebo 85 % des
femmes ont une perte osseuse, 50 % avec 0,5 mg, 36 % avec 1 mg,
33 % avec 2 mg.
La première étude randomisée est celle de Field [9]. Elle
concerne des femmes venant de bénéficier d'une hystérectomie
avec ovariectomie recevant soit un placebo, soit 3 doses
quotidiennes d'estradiol transdermique 0,025, ou 0,05, ou 0,01
mg. A deux ans, les femmes ne recevant pas d'estrogènes perdent
6,4 % de leur os, avec 0,025 mg - 3 %, avec 0,05 elles gagnent +
0,9 % et 0,01 mg/j + 3,72 %.
Exprimé en pourcentage de femmes protégées (variations
autour de 0) on trouve en valeur brute 75 % de non protégées
avec le placebo, 66 % avec 25 µg, 46 % avec 50, 25 % avec 100 si
l'on tient compte de la précision de la machine 37 % avec le
placebo, 33 % avec 25 µg, 15 % avec 50 et 0 % avec 100 [3].
Si l'on compare les résultats obtenus avec les estrogènes
conjugués équins, à la dose de 0,625 mg/j à ceux obtenus avec
TTS 50 dans 2 études randomisées, il apparaît qu'avec ces deux
traitements le pourcentage de femmes mal protégées est
d'environ 10 % [3, 4, 19].
Dans des travaux différents, il est démontré que le seul
critère prédictif permettant de penser qu'une femme pourrait
appartenir à ces 10 % est un niveau élevé de départ de
densité osseuse [1].
Une autre étude s'est intéressée à l'effet dose de
l'estradiol transdermique avec comparaison de 0,025 et 0,05 mg.
Evans ne trouve pas de différence d'activité de ces deux
dosages en valeurs moyennes. Mais le système de randomisation de
cette étude est approximatif et surtout les femmes reçoivent un
traitement progestatif par norethistérone 14j par mois dont
l'effet osseux est connu [8].
Pour ce qui est de la réduction du risque fracturaire qui est
bien sûr corrélé à la masse osseuse, sans que ces notions
soient superposables, seules les doses de ECE 0,625 mg en
prévention primaire et TTS 0,01 mg en prévention secondaire ont
été étudiées [16]. Rappelons que l'effet préventif
fracturaire tient à de nombreux autres facteurs que la masse
osseuse en particulier vasculaire et musculaire pour lesquels
l'effet des faibles doses n'a pas été étudié.
Enfin, signalons que plusieurs études se sont intéressées
aux changements de dose d'estrogène en cours du THS le passage
d'une dose moyenne à une faible dose sÕaccompagne toujours
d'une perte osseuse [5].
Quelques auteurs ont suggéré d'utiliser un dosage
d'estradiol pour adapter le traitement et trouver la dose minime
efficace. Malheureusement la variabilité de l'estradiolémie et
la faible fiabilité de ce dosage en pratique quotidienne, le
rend inutilisable [1]).
Ainsi au niveau osseux l'effet des faibles doses n'est pas
nul, [18], mais la proportion de femmes protégées est nettement
inférieure à ce qui est observé avec les doses moyennes, ce
qui ne permet pas de les utiliser en première intention.
Il reste cependant un problème non résolu c'est celui de la
mise en route tardive des traitements. Dans ce cas, force est de
débuter avec de faibles doses pour des problèmes de tolérance.
Le maintien de ces faibles doses est-il suffisant à distance de
la ménopause ou faut-il secondairement augmenter les doses ?
Aucun travail ne permet de répondre à cette question sur le
critère masse osseuse et a fortiori sur le risque fracturaire.
4. Le risque coronarien et vasculaire
Bien que non formellement démontré il est très probable que
l'estrogénothérapie protège du risque coronarien post
ménopausique.
Les études comparant les doses et estrogènes administrés
montrent qu'un effet bénéfique s'observe avec 0,625 mg/j et que
celui-ci disparaît avec les doses fortes [10]. Avec les doses
faibles, le risque est aussi diminué mais de manière non
significative [10]. Les biais d'une telle étude sont tels qu'ils
ne permettent pas de conclure. (Rappelons que les études cas
contrôles ne permettent pas de comparer deux types de
traitement).
Si l'on considère maintenant le risque coronarien suivant le
taux d'estradiol circulant chez des femmes non traitées, on
s'aperçoit que pour des taux d'estradiolémie endogène
correspondant à ceux obtenus avec de faibles doses, la femme ne
bénéficie d'aucune protection coronarienne [2].
Pour ce qui concerne les accidents vasculaires cérébraux, ni
les doses moyennes, ni les faibles doses n'ont à ce jour
démontré de réels effets préventifs.
Enfin, pour les risques de phlébite il semble que le THS par
voie orale s'accompagne d'une augmentation du risque avec risque
augmenté d'embolie pulmonaire. Il existe un risque plus élevé
avec les doses fortes RR = 6 qu'avec les doses moyennes RR = 3,7
une diminution des doses ne pourrait donc qu'être souhaitable
[6].
Avec les estrogènes transdermiques le risque augmente de
manière non significative RR = 2 avec dans ce type d'étude une
surestimation du risque avec les produits réputés les plus
fiables (Transdermique et faibles doses orales).
5. La démence
Un certain nombre d'études fait état d'une diminution du
risque de maladie d'Alzheimer. Ce problème représenterait, si
cela était confirmé, un enjeu énorme. Bien entendu aucune
étude sur les doses n'est disponible.
CONCLUSION
L'utilisation de faibles doses d'estrogènes trouve sa
justification dans l'amélioration de la tolérance des
traitements chez les femmes ayant peu de bouffées de chaleur
et/ou âgées. D'autre part la variabilité des doses
d'estrogènes administrées par les procédés galéniques à
notre disposition laisse à penser qu'un certain nombre de femmes
sont surdosées. Cependant l'efficacité de ces faibles doses au
niveau osseux est nettement inférieure à celle observée avec
les doses moyennes, tant en termes de moyenne que de pourcentage
de la population protégée. Ne disposant pas de marqueur
permettant une adaptation des doses elles ne peuvent donc être
utilisées en première intention.
Pour la protection coronarienne les résultats avec ces
faibles doses ne sont pas documentés et douteux.
Cependant lorsque les doses normales d'estrogènes ne peuvent
être utilisées il existe un réel bénéfice à utiliser les
faibles doses comparé à l'abstention.
BIBLIOGRAPHIE
[1] ARMAMENTO-VILLAREAL R., CIVITELLI R. : Estrogen action on
the bone mass of postmenopausal women is dependent on body mass
and initial bone density. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, 80,
776-82.
[2] BARRET-CONNOR E., GOODMAN-GRUEN D. : Prospective study of
endogenous sex hormones and fatal cardiovascular disease in
postmenopausal women. BMJ, 1995, 311, 1193-6.
[3] BAKSHI., SERRURIER D., VIGNERON A-M., DARRAGON T., AUDRAN
M. : Prevention of post-menopausal bone loss with transdermal
estrogen : analysis of individual bone density changes. Osteop.
Intern., 1996, 4, 227.
[4] CASTELO-BRANCO C., MARTINEZ DE SABA M. J., PONS F.,
GONZALEZ-MERLO J. : The effect of hormone replacement therapy on
postmenopausal bone loss. Europ. J. Obstet. Gynecol. Reprod.
Biol., 1992, 44, 131-6.
[5] CICINELLI E., GALANTINO P., PEPE V., POPOLIZIO A., SAVINO
F. et al. : Bone metabolism changes after transdermal estradiol
dose reduction during estrogen replacement therapy : a 1-year
prospective study. Maturitas, 1994, 19, 133-9.
[6] DALY E., VESSEY M.P., HAWKINS M.M., CARSON J.L., GOUGH P.,
MARSH S. : Risk of venous thromboembolism in users of hormone
replacement therapy. Lancet, 1996, 348, 977-80.
[7] ETTINGER B., GENANT H. K., STEIGER P., MADVIG P. :
Low-dosage micronized 17§-estradiol prevents bone loss in
postmenopausal women. J. Obstet. Gynecol., 1992, 166, 479-88.
[8] EVANS S.F., DAVIE M.W.J. : Low and conventional dose
transdermal oestradiol are equally effective at preventing bone
loss in spine and femur at all post-menopausal ages. Clin.
Endocrinol., 1996, 44, 79-84.
[9] FIELD C. S., ORY S.J., WAHNER H.W., HERRMANN R.R., JUDD
H.L. : Preventive effects of transdermal 17ß-estradiol on
osteoporotic changes after surgical menopause : A two-year
placebo-controlled trial. Am. J. Obstet. Gynecol., 1993, 168,
114-21.
[10] GRODSTEIN F., STAMPFER M.J., MANSON J.E., COLDITZ G.A.,
WILLETT W.C. et al. : Postmenopausal estrogen and progestin use
and the risk of cardiovascular disease. N. Engl. J. Med., 1996,
335, 453-64.
[11] HILDITCH J.R., LEWIS J., ROSS A.H., PETER A., VAN MARIS
B. et al. : A comparison of the effects of oral conjugated equine
estrogen and transdermal estradiol 17ß combined with an oral
progestin on quality of life in postmenopausal women. Maturitas,
1996, 24, 177-84.
[12] JAMIN C., MAIRON N., LEFEVRE G. : Surveillance biologique
du traitement hormonal substitutif : se fier aux dosages
plasmatiques d'estradiol ou aux produits utilisés ? J. Gynecol.
Obstet. Biol. Reprod., 1995, 24, 467-74.
[13] JENSEN J., CHRISTIANSEN C. : Dose-response effects on
serum lipids and lipoproteins follow-ing combined
estrogen-progestogen therapy in post-ménopausal women.
Maturitas, 1987, 9, 259-66.
[14] LINDHEIM S.R., VIJOD M.A., DUFFY D.M., STANCZYK F.Z.,
KOJIMA T., LOBO R.A. : The route of administration influences the
effect of estrogen on insulin sensitivity in postmenopausal
women. Fertil. Steril., 1994, 62, 1176-80.
[15] LINDHEIM S.R., VIJOD M.A., PRESSER S.C., STANCZYK F.Z.
DITKOFF E.C., LOBO R.A. : A possible bimodal effect of estrogen
on insulin sensitivity in postmenopausal women ant the
attenuating effect of added progestin. Fertil. Steril., 1993, 60,
664-7.
[16] LUFKIN E.G., WAHNER H.W., O'FALLON W.M., HODGSON S.F.,
KOTOWICZ M.A. et al. : Treatment of postmenopausal osteoporosis
with transdermal estrogen. Ann. Intern. Med., 1992, 117, 1-9.
[17] RIEDEL M., OELTERMANN A., SCHNEIDER M et al. : 17
ß-estradiol induces acute systemic vasodilatation in
postmenopausal women. Experiment. Clin. Endocrinol., 1993, 101.
[18] RUIZ J.C. : Les posologies modérées d'estrogènes
peuvent-elles protéger de l'ostéoporose ? Reprod. Hum. Horm.,
1996, 9, 13-20.
[19] STEVENSON J C., CROOK D., GODSLAND I.F., LEES B.,
WITEHEAD M.I. : Oral versus transdermal hormone replacement
therapy. Int. J. Fertil., 1993, 38, 30-5.
|