Les perspectives thérapeutiques 
dans les encéphalopathies « anoxo-ischémiques » 
du nouveau-né à terme.

Stéphane Marret, Service de Médecine Néonatale, 
Centre Hospitalier Universitaire de Rouen.

L’anoxo-ischémie périnatale est définie, selon l’académie américaine de pédiatrie, par une insuffisance des échanges gazeux à proximité de l’accouchement responsable d’une acidose métabolique avec un score d’Apgar bas à 5 minutes, une atteinte neurologique et multi-systémique secondaire. Plus souvent, dans la littérature, elle est définie par un pH bas inférieur à 7, d’un score d’Apgar < à 3 à 5 minutes ou l’association d’un pH bas inférieur à 7 et un score d’Apgar < à 3 à 5 minutes et des anomalies du rythme cardiaque fœtal au monitorage. Ces dernières définitions ne prennent pas en compte le degré de l’asphyxie puisque seule une faible proportion de ces enfants auront une asphyxie sévère avec une atteinte cérébrale irréversible et une encéphalopathie anoxo-ischémique post-natale.

L’anoxo-ischémie sévère per-partum est l’une des causes souvent suspectée à l’origine d’une paralysie cérébrale séquellaire (« cerebral palsy ») (PC) chez l’enfant. En fait elle n’en est probablement responsable que dans 15 % des cas (1, 2).

Les facteurs de risque à l’origine des handicaps neuro-psychiques secondaires à des lésions cérébrales acquises sont multiples, mais souvent non identifiés (3). Deux types d’agressions sont classiquement incriminés :

• des agressions hypoxo-ischémiques : Elles surviennent rarement en perpartum, plus souvent en antepartum ; elles peuvent être diffuses déterminant une nécrose neuronale étendue ou localisées constituant alors un accident vasculaire cérébral ;
• des agressions inflammatoires ou infectieuses : La fièvre perpartum est un facteur de risque de PC identifié dans l’étude de Grether et Grether (4). Des taux fréquemment élevés à la naissance de cytokines pro-inflammatoires ou de facteurs pro-coagulants sont trouvés chez les enfants qui auront une PC ultérieurement (5). Ces facteurs pourraient avoir les mêmes conséquences neurobiologiques que les agressions hypoxo-ischémiques générant aussi des situations de détresse neurologique sévères à la naissance avec encéphalopathie néonatale précoce .

La physio-pathologie de l’encéphalopathie néonatale précoce dite « anoxo-ischémique » est importante à connaître pour envisager des traitements neuroprotecteurs. Cependant elle reste mal connue même si les expérimentation animales nous ont permis de proposer des modèles précisant les mécanismes de survenue des lésions.

L’observation clinique montre que chez le nouveau-né à terme, à la différence du nouveau-né prématuré, les régions les plus sensibles à une agression telle qu’une anoxo-ischémie sont les noyaux gris centraux, le cortex et la substance blanche sous-corticale.

La chaîne d’événements délétères supposée intervenir dans la constitution des lésions anoxo-ischémiques est décrite à partir des expérimentations chez l’animal et des études in vitro.

A cette étape particulière du développement cérébral, le cerveau du nouveau-né à terme est caractérisé par une maturation fonctionnelle des neurones corticaux et des récepteurs (R) aux neurotransmetteurs impliqués dans les phénomènes de propagation de l’influx nerveux (R au glutamate notamment), une prédominance des synapses excitatrices (R au glutamate) sur les synapses inhibitrices (R au GABA) et une consommation élevée en oxygène des neurones.

Les mécanismes neurobiologiques aboutissant à la mort des cellules neurales font intervenir la production des radicaux libres, la libération des cytokines proinflammatoires et l’excès de glutamate extra-cellulaire (principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central). Sous l’effet de l’accumulation de ce dernier, le récepteur N-méthyl-D-aspartate lié à un canal calcique est anormalement stimulé et le calcium s’accumule dans le cytosol déclenchant une cascade excitotoxique avec production d’oxyde nitrique, de radicaux libres, peroxydation des lipides membranaires, dysfonctionnement mitochondrial , stimulation des gènes de l’apoptose et fragmentation de l’ADN, aboutissant à la mort cellulaire.

On distingue ainsi plusieurs phases dans la genèse des lésions cérébrales :

1°) un état pré-asphyxique tels une insuffisance de croissance intra-utérine, un état métabolique maternel anormal, une foetopathie… ;

2°) une phase d’anoxie avec diminution des apports énergétiques, entrée d’eau et de sodium, accumulation de calcium et de neurotransmetteurs, responsable d’une mort neuronale précoce ;

3°) une phase de dépression neuronale avec un niveau énergétique normal mais une activité neuronale déprimée associée à la libération de radicaux libres et d’oxyde nitrique secondaire à un stress oxydatif déclenché par des phénomènes de reperfusion ;

4°) une phase de mort cellulaire retardée secondaire au dysfonctionnement des microvaisseaux lié à l’accumulation de polynucléaires et à l’adhésion des plaquettes qui libérent des cytokines proinflammatoires et des radicaux libres, à l’activation de la microglie et une excitotoxicité neuronale par accumulation de calcium dans le cytosol des neurones.

Ces différentes phases de la constitution des lésions cérébrales laissent penser qu’il existe une fenêtre thérapeutique de 1 à 2 heures (voire 6 heures pour certains auteurs) pendant laquelle une action thérapeutique serait possible pour prévenir un partie des lésions cellulaires (1).

Mais la difficulté pour envisager des traitements neuroprotecteurs chez l’enfant ayant une anoxie périnatale sévère avec atteinte cérébrale néonatale tient à :

• la multiplicité des facteurs de risque et des mécanismes à l’origine des lésions cérébrales ;

• l’ignorance du moment de l’initiation de la cascade délétère aboutissant à la lésion cérébrale ;
• la mauvaise spécificité des marqueurs du stress fœtal (liquide méconial, anomalies du rythme cardiaque fœtal) ;
• la mauvaise spécificité des anomalies de l’adaptation à la vie extra-utérine (score d’Apgar, acidose métabolique) ;
• la difficulté à trouver des agents thérapeutiques utilisables pour des essais cliniques chez le nouveau-né à terme. En effet la plupart des agents thérapeutiques efficaces dans les modèles animaux d’hypoxo-ischémie néonatale ont des effets systémiques secondaires délétères ou nécessitent du fait de leur faible diffusion la mise en œuvre de stratégies de transfert de gènes à travers la barrière hémato-encéphalique.

De nombreuses molécules à visée protectrice ont ainsi été utilisées dans

divers modèles animaux d’hypoxo-ischémie cérébrale ou d’excitotoxicité pour lutter contre la survenue des lésions cérébrales (tableau 1). Ces agents thérapeutiques agissent en divers points de la cascade excitotoxique et sont des antagonistes des cytokines proinflammatoires, des stabilisateurs de membranes, des inhibiteurs de la formation des radicaux libres, des inhibiteurs de la libération de glutamate, des antagonistes des canaux calciques et du récepteur NMDA au glutamate, des molécules anti-apoptotiques (voire figure 1) …

Les molécules utilisées ou utilisables en pathologie humaine et les stratégies thérapeutiques qui font ou qui pourraient faire l’objet d’essais cliniques sont donc finalement peu nombreuses.

1) Le sulfate de magnésium et les anticalciques :

• Le sulfate de magnésium a été proposé et utilisé chez le nouveau-né asphyxié pour ses effets potentiels sur la stabilisation des membranes, ses effets sur la diminution des taux de radicaux libres et de cytokines proinflammatoires et ses effets antagonistes du récepteur NMDA au glutamate. Mais aux doses utilisées chez le nouveau-né à terme après la naissance (400 mg/kg de MgSO4), des troubles hémodynamiques sont survenus en interdisant l’utilisation dans cette indication. De toute façon chez l’animal son effet protecteur est essentiellement net à une phase du développement cérébral compatible avec celle d’un cerveau d’enfant né prématuré mais non à terme (6).
• Des anticalciques tels que la nicardipine ont aussi été utilisés chez 4 nouveau-nés asphyxiés et ont entrainé des chutes de pression artérielle systémique, très sévères à deux reprises.

2) Le phénobarbital (Gardénal*):

L’effet neuroprotecteur potentiel du phénobarbital est attribué à une diminution du métabolisme énergétique cérébral, une plus grande préservation des stocks en ATP et une diminution des la réponse excitotoxique au glutamate. Une étude clinique récente lui donne un regain d’intérêt en montrant que de fortes doses de 40 mg/kg ont un effet bénéfique sur le devenir à 3 ans des enfants ayant une encéphalopathie néonatale ( 7).

3) Les corticoïdes fluorés (dexaméthasone – Soludécadron*, bétaméthasone – Céléstène*):

Les glucorticoïdes fluorés sont largement utilisés en pathologie humaine. La bétaméthasone administrée en anténatal à une mère en menace d’accouchement prématuré semble diminuer le risque de leucomalacie périventriculaire (8). Ces faits additionnés aux expérimentations animales montrant un effet protecteur de la dexaméthasone dans des modèles d’hypoxo-ischémie comparables aux acidents vasculaires cérébraux du nouveau-né à terme, laissent penser que, si l’on disposait de marqueurs fiables du stress fœtal témoins spécifiques d’une encéphalopathie à la naissance, l’on pourrait proposer un traitement précoce par un corticoïde à des enfants en situation de détresse. Les mécanismes protecteurs des glucocorticoïdes ne sont pas connus.

4) L’allopurinol :

C’est un inhibiteur de la xanthine oxydase et un antioxydant. Il a été utilisé récemment dans une étude pilote portant sur 22 nouveau-nés à terme ayant une encéphalopathie néonatale. Un bénéfice a été observé sur le taux des radicaux libres, le débit sanguin cérébral et l’activité électrique cérébrale. Le devenir à long terme de ces enfants n’est pas encore connu.

5) Les anti-oxydants (vitamine E, acide ascorbique) :

Ces molécules anti-oxydantes ont été largement utilisées chez le prématuré comme chez le nouveau-né à terme dans d’autres indications. Elles pourraient trouver leur place dans la prise en charge des mères allant accoucher d’un enfant avec des signes de stress fœtal (9).

6) Les nouvelles tétracyclines (doxycycline, minocycline):

Elles pourraient être proposées pour diminuer la réaction microgliale délétère observée en cas d’anoxie (10).

L’administration de plusieurs molécules agissant en synergie en différents points de la cascade excitotoxique dans des essais cliniques multicentriques serait probablement une alternative très intéressante.

B - L’hypothermie cérébrale 

Chez le rongeur ou le mouton, une hypothermie modérée (33 à 35°C) précoce permet de diminuer de 25 à 80 % l’extension des lésions cérébrales après une hypoxo-ischémie. Son effet protecteur serait lié à une diminution de la libération d’acides aminés excitateurs, une diminution de la synthèse d’oxyde nitrique et une diminution de la consommation énergétique cérébrale. Débutée après l’apparition des convulsions, elle n’a plus d’effet protecteur. Une étude chez le nouveau-né humain anoxique a montré qu’elle était dénuée d’effets secondaires morbides (11). Un essai européen est en cours pour démontrer son efficacité chez l’humain.

C - Les mesures d’accompagnement

Elles sont peut être intéressantes (1) :

¬ La réanimation en salle de naissance :

En salle de naissance, l’utilisation contrôlée et plus parcimonieuse de l’oxygène dans la réanimation du nouveau-né à terme pourrait être théoriquement importante pour limiter le stress oxydatif. Mais des études cliniques n’ont pas montré la supériorité de la réanimation en air par rapport à la réanimation en oxygène pur.

­ L’hyperglycémie :

Son intérêt est controversé. Elle a des effets délétères chez l’adulte. Mais elle pourrait avoir des effets protecteurs chez le nouveau-né. Le maintien d’une glycémie normale chez le nouveau-né en détresse semble être un compromis raisonnable pour le moment.

® L’hypocapnie :

Les expérimentations animales semblent montrer les effets aggravants d’une hypocapnie sur l’extension des lésions cérébrales chez l’animal. Mais dans une étude chez le nouveau-né à terme le pronostic des enfants ayant une encéphalopathie avec une acidose respiratoire est plus sévère que celui de tels enfants ayant une acidose métabolique pure.

¯ Le traitement des convulsions :

Il est lui aussi controversé. Chez l’homme, les études cliniques et épidémiologiques ont été incapables de montrer que les crises épileptiques pouvaient elle-même être un facteur aggravant des lésions cérébrales. Le pronostic immédiat est directement lié aux anomalies de l’EEG et à leur évolution, à la cause sous-jacente et à l’âge gestationnel de l’enfant. Une amélioration du pronostic à long terme est possible dans certaines études utilisant notamment du phénobarbital à fortes doses (40 mg/kg) (7). Ces faits cliniques ajoutés à ceux tirés de l’expérimentation animale justifient le traitement des crises par du phénobarbital (Gardénal*) ou de la phénytoïne (Dilantin*), voire de la prophénytoïne (Prodilantin*).

° La limitation des stress douloureux et un usage raisonné de certains agents thérapeutiques paraît nécessaire quand on analyse certaines études animales. Notamment la caféine a une action épileptogénétique chez le rat anoxié. Les bisulfites, trouvés dans certaines molécules comme la dopamine ou la dexaméthasone sont neurotoxiques. La morphine a des effets apoptotiques.

1 - Vannucci RC, Perlman JM. Interventions for perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics 1997, 100 : 1004-1014

2 - Edwards AD, Nelson KB. Neonatal encephalopathies. Time to reconsider the cause of encephalopathies. BMJ 1998, 317 : 1537-1538

3 - Kuban KCK, Leviton A. Cerebral palsy. N Engl J Med 1994, 330 : 188-195.

4 - Grether JK, Grether KB. Potentially asphyxiating conditions ans spastic cerebral palsy in infants of normal birth weight. Am J Obstet Gynecol 1998, 179 : 507-513

5 - Nelson KB, Dambrosia JM, Grether Jk, Phillips TM. Neonatal cytokines and coagulation factors in children with cerebral palsy . Ann Neurol 1998, 44 : 665-675

6 - Marret S, Gressens P. Facteurs d'environnement et neuroprotection. In: "Progrès en Néonatalogie, vol 19". Relier JP éd, Karger, Paris, 1999, pp220-243.

7 - Hall RT, Hall FK, Daily DK. High-dose phenobarbital in term newborn infants with severe perinatal asphyxia : a randomized prospective study with three years follow up. J Pediatr 1998, 132 : 345-348

8 - Baud O, Foix l'Helias, Kaminski M, Lacaze-Masmonteil T. Antenatal glucocorticoid treatment and cystic periventricular leukomalacia in very premature infants. N Engl J Med 1999, 341 : 1190-1196

9 - Tan S, Parks DA. Preserving brain function during neonatal asphyxia. In « Clinics in perinatology, vol 26 », 1999, pp733-747

10 - Yrjanheikki U, Keinanen R, Pellikka et al. Tetracyclines inhibit microglial activation and are neuroprotective in global brain ischemia. Proc Natl Acad Sci USA 1998, 95 : 15769-15774

11 - Gunn AJ, Gunn TR, Gunning MI et al. Neuroprotection with prolonged head cooling started before postischemic seizures in fetal sheep. Pediatrics 1998, 102 : 1098-1106

Tableau 1 : Molécules ayant des effets protecteurs utilisées dans des modèles animaux d’hypoxo-ischémie adulte ou néonatale.