Aspects cliniques et génétiques du syndrome de Turner
Jacques BATTIN*
Professeur de Clinique de Pédiatrie et Génétique Médicale à l’Université de Bordeaux II.
Membre correspondant de l’Académie Nationale de Médecine.
Adresse pers. : 251, Avenue de la Marne - Mérignac 33700.
Introduction
De fréquence relativement élevée, 1/2 000 à 1/2 500 naissances féminines, le syndrome de Turner (ST) est défini par diverses anomalies externes et viscérales. Dans sa description originale, en 1938, le médecin américain Henry Turner décrivait chez six femmes l'absence de règles, le cou palmé ou pterygium colli, le cubitus valgus et la petite taille qu'il avait essayé de traiter sans succès avec de l'hormone de croissance bovine (Fig. 1). Il croyait aussi, à tort, que l'absence d'ovaires était due à une insuffisance hypophysaire. On lui associe souvent le nom du pédiatre munichois Otto Ullrich qui, dès 1930, avait décrit le même ensemble syndromique. En 1944, Wilkins remarque que les ovaires sont remplacés par des bandelettes fibreuses sans ovocytes et Grumbach propose, en 1955, le terme de dysgénésie gonadique. La première explication causale du ST fut l’absence de chromatine sexuelle trouvée normalement dans les noyaux des cellules féminines, puis la découverte par Ford en 1959 du caryotype 45,X qui démontrait le rôle déterminant du chromosome Y dans la différenciation sexuelle masculine, puisqu’en son absence le phénotype est féminin.
Durant ces dernières années, la vision du ST s'est transformée par la connaissance de ses grandes variations d'expression clinique, les formes partielles l'emportant sur les formes complètes qui étaient seules identifiées initialement. Par ailleurs, le ST ne peut plus être considéré comme le handicap dévalorisant qu'il a été grâce aux progrès thérapeutiques : traitement du retard de croissance par hormone de croissance (GH) biosynthétique, meilleure prise en charge de la féminisation et possibilité de maternité par don d'ovocytes et fécondation in vitro (FIV). Ainsi, on a pu dire que le ST n'est plus ce qu'il était il y a encore peu de temps, car il a bénéficié d'une révolution thérapeutique. A côté de la monosomie 45,X, il a été également trouvé d'autres formules chromosomiques telles que mosaïques et anomalies de structure. Le ST est ainsi défini par l'absence d'un des chromosomes X, monosomie complète ou partielle, dans la totalité ou une partie des cellules, associée à des traits phénotypiques qui comportent une petite taille, un défaut de développement ovarien et diverses malformations viscérales et dysmorphies, chez un sujet de phénotype féminin.
Les dysgénésies gonadiques dites pures, à caryotype 46,XX, plus rares forment une entité distincte, de même que les dysgénésies gonadiques pures à caryotype XY.
Les dysgénésies gonadiques mixtes et les pseudo-hermaphrodismes dysgénétiques comportant une ambiguité sexuelle sont une entité à part, bien que comportant une petite taille et des stigmates turnériens dus au clone XO.
Enfin, il faut se garder de toute confusion avec le syndrome de Noonan, appelé un temps par erreur pseudo-Turner ou syndrome de Turner mâle. La cause n'est pas une anomalie chromosomique, mais une mutation génique dominante touchant les deux sexes, et pouvant atteindre plusieurs générations. C'est une phénocopie du ST avec certaines anomalies comparables comme la petite taille, le cou palmé, le thorax bombé, le cubitus valgus, le strabisme et les oreilles implantées bas. En revanche, les anomalies cardiaques y sont d'un type particulier (sténose pulmonaire) et la dysgénésie gonadique absente. Les garçons sont souvent cryptorchides avec retard pubertaire et stérilité.
Le syndrome dysmorphique et malformatif
On insiste actuellement sur la variabilité du phénotype turnérien (Fig. 2) et sur la nécessité d'une prise en charge précoce, tant pour les formes classiques qu'atypiques (1). Le diagnostic est classiquement évoqué devant la conjonction de traits dysmorphiques, d'une petite taille, d'une dysgénésie gonadique et d'un lymphoedème. Mais l'expression clinique peut être extrêmement variable, et même réduite à un retard de croissance. Il en résulte trop souvent encore une reconnaissance tardive avec des conséquences psycho-sociales. C'est probablement par une observation clinique plus attentive, aidée du caryotype plus systématique, que l'on a élargi le spectre du syndrome de Turner à un plus grand nombre de mosaïques. On peut essayer aujourd'hui de classer les différents stigmates turnériens en fonction du mécanisme pressenti, sans en donner les pourcentages respectifs, qui varient beaucoup selon les séries. Ces traits turnériens ont la signification d'une disruption-séquence secondaire au lymphoedème foetal.
Les anomalies de la croissance squelettique suggèrent que le ST est une véritable dysplasie osseuse intervenant dans le mécanisme de la petite taille. Le cou peut être court par hypoplasie ou bloc des vertèbres cervicales, la tête paraissant enfoncée dans les épaules. Le thorax est bombé avec écartement des mamelons qui sont invaginés. Les quatrièmes métacarpiens et métatarsiens sont courts avec parfois une symbrachydactylie (Fig. 3). Le cubitus valgus est souvent exagéré. Le rapport segment supérieur/segment inférieur du corps est modifié. Les radiographies montrent diverses anomalies : au niveau des mains (signe d'Archibald), des genoux (signe de Kosowicz), une hypoplasie de l'épiphyse radiale inférieure en "casquette", et un aspect grillagé de la trame osseuse. Le retard de la maturation osseuse est plus marqué après 10 ans qu'avant, en raison de l'insuffisance ovarienne.
La dysmorphie faciale est probablement le résultat combiné de la dysplasie osseuse et de l'obstruction lymphatique foetale. Elle comprend l'orientation antimongoloïde des yeux, un épicanthus témoin du défaut de développement de l'étage moyen, un ptosis, un strabisme, une microrétrognathie, des dents de dimension réduite avec malocclusion et voûte du palais ogivale. L’oreille externe est à examiner avec soin. L’implantation des pavillons est basse avec un bord supérieur dépassant la ligne sourcilière et un bord inférieur au-dessous de la ligne de la lèvre supérieure, l’angulation du pavillon oblique en bas et en avant faisant avec la verticale un angle supérieur à 10° ; les pavillons sont décollés et il y a une nette augmentation de l’angle céphalo-conqual. Le cou palmé en "tête de sphinx" est très évocateur. L'implantation basse des cheveux avec un aspect en trident sur la nuque peut être le seul stigmate turnérien chez une fille de petite taille.
Le lymphoedème des mains et des pieds permet un diagnostic précoce dans 20 % des cas. Par la suite, il peut laisser une cutis laxa. Il serait dû à un défaut de connexion lymphatico-veineuse. Le lymphoedème expliquerait également les malformations viscérales par un mécanisme de compression.
Les malformations cardio-vasculaires sont présentes dans un tiers des cas et contrairement au syndrome de Noonan concernent la circulation systémique avec la sténose de l'isthme de l'aorte (10 %) qui chez un nourrisson féminin signifie presque à coup sûr un syndrome de Turner. Il a été décrit aussi des valves aortiques bicuspides (18 %), un prolapsus de la valve mitrale. La coarctation est la cause majeure d'hypertension artérielle. Elle peut être la cause de décès par hémorragie post-opératoire, et de la persistance de l'hypertension artérielle chez l'adulte. Le risque de dissection aortique ne concerne pas seulement l'adulte et peut être dépisté chez l’enfant par l'échographie périodique de l'aorte. Ces malformations seraient plus fréquentes dans les monosomies que dans les mosaïques (38 % vs 11 %), et plus volontiers associées au pterygium colli.
Les malformations rénales sont révélées dans 25 à 30 % des cas par l'échographie systématique, car elles sont le plus souvent latentes. Le rein en "fer à cheval" (Fig. 3) est très caractéristique (7 % vs 1/600 à 1/800 dans la population générale), mais il y a aussi des ectopies, des malrotations, des duplications (8 %), des agénésies rénales (2,8 %), des anomalies vasculo-rénales causes d'hypertension artérielle dans 15 % des cas. La véritable uropathie du ST est la sténose de la jonction pyélo-urétérale (2,5 %). La prévalence serait aussi plus élevée dans les monosomies que dans les mosaïques.
Les anomalies cutanées
En plus de la cutis laxa, il faut surtout insister sur la valeur d'orientation d'un grand nombre de naevi chez une fille de petite taille. Le nombre, la taille, la distribution seront particulièrement surveillés, car on a attiré l'attention sur l'extension des naevi sous traitement par GH, sans qu'apparaissent de signes de malignité. La propension aux cicatrices chéloïdes est aussi à prendre en considération quand une intervention chirurgicale est proposée. Les ongles sont petits et hyperconvexes avec un risque d’ongle incarné.
Les anomalies métaboliques comprennent une intolérance glucidique avec hyperinsulinémie par insulinorésistance en général latente et ne nécessitant pas de traitement, une fréquente adiposité, qui avec des vergetures et la petite taille peut faire évoquer à tort un hypercorticisme surrénalien (Fig. 5 ). Des maladies auto-immunes peuvent s’observer au cours de la vie d’une turnérienne comme dans d’autres aberrations chromosomiques : thyroïdite avec hypo- ou hyperthyroïdie, plus rarement diabète, maladie d’Addison, iléite de Crohn, alopécie et vitiligo.
Des troubles de la cholestase ont été signalés depuis peu et motivent une surveillance biologique périodique des fonctions hépatiques.
Les anomalies sensorielles sont trop souvent méconnues. Les oreilles et l'audition de ces fillettes doivent être surveillées régulièrement en raison de la fréquence des otites moyennes, du cholestéatome et de l'hypoacousie qui retentirait sur le développement du langage et la scolarité. L'examen de la vision des couleurs est à réaliser une fois par un spécialiste pour éliminer le daltonisme, dyschromatopsie liée à l'X qui peut s'exprimer quelquefois dans le ST et avoir des conséquences sur le choix professionnel.
Le retard statural et son traitement
par l’hormone de croissance
La réduction de la vélocité de croissance aboutissant à un véritable nanisme est en fait le signe le plus évident et quasi constant à 98 %. Il est donc devenu impératif de réaliser un caryotype systématique chez toute fille de petite taille, même s'il n'existe aucun trait turnérien. Les caractères auxologiques du ST sont différents de ceux de l'insuffisance somatotrope. La croissance anténatale étant le plus souvent diminuée, les néonatologues peuvent contribuer au diagnostic précoce, en demandant un caryotype devant un RCIU féminin idiopathique. Après la naissance, le fléchissement de la courbe staturale devient de plus en plus évident, modéré autour de - 2DS jusqu'à l'âge de 6 ans, puis s'aggravant progressivement pour atteindre -4 DS avec l'absence de pic pubertaire. Malgré la lenteur de la progression de l'âge osseux et la fermeture tardive des épiphyses, le déficit final est d'au moins 20 cm par rapport aux tailles moyennes de la population. Des courbes de croissance spécifiques et les tailles finales spontanées ont été établies dans différentes populations européenne, américaine et japonaise. L'influence ethnique est évidente, les tailles adultes moyennes s'échelonnant entre 137 cm au Japon et 147 cm en Europe du Nord. Dans la série la plus importante coordonnée dans le sud de la France par P. Rochiccioli, sur 216 cas, les tailles adultes se situent à 141,5 ± 6,4 cm avec des grandes variations individuelles de 129 cm à 161 cm, soit un écart de 31 cm entre les extrêmes, écart lié à une forte corrélation avec les tailles parentales, surtout celle du père, ce qui montre la part incontournable de la génétique (2).
A l’origine du retard de croissance, plusieurs mécanismes peuvent être invoqués. Les anomalies de la structure osseuse et du cartilage de croissance suggèrent une ostéochondrodysplasie. L’étude de la sécrétion de GH donne des résultats contradictoires : si la plupart de ces patientes ont des réponses normales ou subnormales aux différents tests, 20 à 30 % ont un déficit partiel. La sécrétion diminue à partir de la dixième année, et l'IGF-I n'augmente pas comme normalement, cette déficience fonctionnelle étant interprétée comme une conséquence de la carence estrogénique. L’anomalie chromosomique intervient aussi, comme le montre la relation entre la taille finale et certaines délétions du bras court ou long du chromosome X, en particulier les délétions en Xp11 avec transmission du ST de mère à fille. Il existe donc des déterminants de croissance sur le chromosome X. Si le phénotype est le résultat de la monosomie des gènes communs aux chromosomes X et Y, sa variabilité ne peut s’expliquer que par un effet de dosage génique. Une corrélation entre la taille adulte et le nombre de copies représentées par les chromosomes sexuels - plus précisément les gènes du développement situés sur la région pseudo-autosomale - a d’ailleurs été notée, les sujets XYY,XXY et XXX ayant une taille adulte supérieure à celle de la population générale. La découverte d’une mutation du gène SHOX dans la région pseudo-autosomale des chromosomes X (Xp22) et Y (Yp11.3) dans les petites tailles idiopathiques et dans 60 % des dyschondrostéoses a fait envisager son rôle dans le ST.
Les premiers essais thérapeutiques utilisant estrogènes et anabolisants ont été des échecs. En revanche, la GH biosynthétique, bien qu’il n’existe pas de déficit somatotrope patent, a une action pharmacodynamique en accélérant la vitesse de croissance de 4 cm avant traitement à 8-9 cm par an la première année. Comme dans les autres indications du traitement par GH, on constate ensuite une diminution du gain annuel dont le mécanisme est inconnu avec une stabilisation entre 4 et 6 cm par an. Le recul est maintenant suffisant pour disposer des tailles finales après traitement. Les résultats sont difficiles à juger en raison de la variabilité des paramètres : la posologie utilisée de 0,5 à 0,9 UKS, l’âge au début du traitement, la durée de celui-ci, les traitements associés, l’âge à l’induction de la puberté...
Dans la série collaborative française de 117 cas où la dose moyenne était de 0,74 UKS, la taille finale moyenne est de 150 ( 5,5 cm, avec une grande dispersion des valeurs individuelles entre 136 et 167 cm, les turnériennes les plus grandes étant encore celles qui ont les pères les plus grands (3).
Le gain statural peut être évalué par rapport aux séries contrôles sans traitement par GH et par la taille projetée sur les courbes de référence spécifiques. Le gain s’avère variable selon les pays. S’il est de 8 cm en France et 11 cm en Autriche, il est seulement de 4 cm en Allemagne. On comprend ainsi que lorsque le rapport coût/efficacité est mauvais avec un gain limité à 3 cm, le remboursement est mis en cause. Actuellement, l’attention se porte sur les facteurs prédictifs et l’optimisation des résultats (4). Une étude parisienne intéressante a été menée avec un protocole thérapeutique comparant les effets de la dose conventionnelle fixe à 0,9 UKS à une posologie augmentée séquentiellement de 0,7 UKS à 1,4 et 2,1 UKS (5). S’il n’y a pas doublement de la vitesse de croissance quand la posologie est doublée, la taille finale est cependant améliorée : 155,3 cm ( 4,2 contre 148 ( 6 dans le groupe à 0,9 UKS ; ceci témoigne d’un certain degré de résistance à l’hormone de croissance, puisqu’il faut recourir à des doses élevées pour obtenir une accélération significative. Il semble que la posologie devrait être élevée dans les premières années de traitement, quitte à maintenir la vitesse acquise avec des doses plus réduites, mais l’accord de la Sécurité Sociale en France n’est obtenu que pour une dose fixe de 1 UKS. En 2001, la posologie s’exprimera en mg, sachant que 3 UI = 1 mg, soit 0,14 UI/Kg/j ou 0,05 mg/Kg/j en injection sous-cutanée quotidienne 7 jours sur 7, de préférence avec un stylo injecteur.
Ajoutons que l’allongement chirurgical est réalisable chez les jeunes filles turnériennes estimant leur taille adulte trop réduite, qu’elles aient été traitées ou non par l’hormone de croissance.
La dysgénésie ovarienne
Elle explique l'impubérisme et l'aménorrhée primaire qui ne doivent plus être aujourd'hui la cause d'un diagnostic trop tardif.
Contrairement à l'opinion initiale qui invoquait un défaut de migration des cellules germinales, celles-ci sont présentes dans l'ovaire turnérien qui est semblable à une gonade normale jusqu'au 3° mois de la vie intra-utérine ; cependant, à partir du 5° mois, la régression des gonocytes est accélérée. Ils restent en amas ou isolés avec de rares ébauches de follicules, leur dégénérescence paraissant liée à l'absence de formations folliculaires. L'aneuploïdie paraît responsable de la mauvaise prolifération des gonocytes, de leur disparition précoce et du défaut d'organisation folliculaire des cellules épithéliales, cependant que la prolifération mésenchymateuse en réseau n'étant plus induite, il en résulte la formation d'un tissu conjonctif cicatriciel qui aboutit au reliquat que sont les bandelettes fibreuses (Fig. 4). En effet à la naissance, la morphologie ovarienne peut varier de la bandelette résiduelle à une gonade macroscopiquement normale (près de la moitié des cas), et dans certains cas, il existe une fonction ovarienne à la puberté (6).
Des dysgénésies gonadiques de même type sont constatées dans d'autres aneuploïdies, ce qui suggère qu'elles sont la conséquence d'un défaut d'appariement chromosomique lors de la méïose. La dysgénésie gonadique et la stérilité sont une des caractéristiques des hybrides interespèces (comme la mule) en raison des différences caryotypiques des génomes parentaux.
La présence des deux chromosomes X se révèle donc nécessaire à la maintenance des ovaires et des ovocytes avec des déterminants géniques que l'on a tenté de localiser en corrélant l'aménorrhée ou les menstruations spontanées avec les points de cassure de certaines délétions. Ainsi les patientes avec une mosaïque 45,X/46 XX ou 45,X/46,XrX et surtout les délétions du bras court du chromosome X, à savoir 46,XXp-, ont une haute incidence de puberté spontanée avec des menstruations. On connaît aussi des cas de transmission de syndrome de Turner de mère à fille (6) et des formes familiales de ménopause précoce à transmission dominante.
Les pubertés spontanées dans le syndrome de Turner sont évaluées dans les séries importantes à 10-15 % et même 25 % dans une série de 160 patientes turnériennes colligée par S. Cabrol et coll. (7). Elles concernent surtout les mosaïques, mais elles s'observent aussi dans des cas de caryotypes 45,X, avec la réserve que ceux-ci peuvent correspondre à des mosaïques méconnues par absence de recherche dans d'autres tissus ou par suite de la modification dans le temps de la répartition des différents clones cellulaires. Dans la base de données internationales KIGS (Pharmacia) concernant 858 turnériennes traitées par GH biosynthétique, il a été noté après l'âge de 10 ans 34 % de développement spontané des seins au stade S2, ce qui est plus élevé que dans les évaluations antérieures et probablement à mettre sur le compte du traitement par la GH. En fonction du caryotype, la fréquence de la puberté spontanée est de 28,5 % pour le caryotype 45,X, de 34,4 % pour la formule 45,X/46 XX, de 25,6 % avec un Xi, de 21,1 % avec un Xr, de 55,6 % avec un Xdel. Les turnériennes d'Allemagne et du Royaume-Uni ont une fréquence significativement plus élevée de puberté spontanée (respectivement 40,4 % et 45,5 %) que les suédoises (20,7 %). Dans une étude toulousaine récente, plus de la moitié (54 %) des turnériennes d’une série de 28 patientes ont développé un puberté spontanée ou au moins un début de puberté. Il est actuellement difficile d’établir une relation exclusive entre ces faits et le traitement par hormone de croissance, car l’augmentation du recrutement des mosaïques peut constituer en soi un biais statistique. Un développement des seins S2 ne peut toutefois pas être retenu comme le témoin d'une puberté qui se déroulera normalement ; en effet, l'évolution des pubertés spontanées dans le syndrome de Turner est très variable, souvent ralentie ou incomplète en raison d’une réserve fonctionnelle ovarienne insuffisante. Ainsi dans l'étude KIGS la menarche survient à un âge chronologique normal de 13 ans, mais les règles peuvent être irrégulières avec des phases d'aménorrhée secondaire. En ce qui concerne le gain de taille pubertaire, cette étude confirme qu’il est similaire, que la puberté soit spontanée ou induite.
Les examens paracliniques permettant de prévoir la survenue spontanée de la puberté ou au contraire l’impubérisme prévisible sont l’échographie pelvienne et les dosages des gonadotrophines.
L'échographie pelvienne permet de distinguer la présence ou non d'ovaires et leur développement dans l'éventualité d'une puberté spontanée, avec toutes les variantes entre l'hypotrophie uni- ou bilatérale, un volume normal des deux côtés, et parfois même un ovaire kystique. Ne pas voir d'ovaires à l'échographie pendant la période impubère ne signifie pas ipso facto qu'il s'agit d’ovaires absents, car on peut en découvrir parfois à des examens ultérieurs, alors même que les menarches sont apparues spontanément. Dans l’étude de Matarazzo et coll., la corrélation entre l’aspect ultrasonographique des ovaires et la survenue d’une puberté spontanée est bonne lorsque les ovaires sont soit normaux, soit réduits à l’état de bandelettes, mais incertaine lorsqu’un aspect « intermédiaire » des ovaires est observé (8).
L'étude hormonale confirme l'insuffisance ovarienne traduite par l'hypergonadotrophinémie contrastant avec le faible taux d'estradiol. Mais les valeurs normales d'estradiol et de gonadotrophines ne préjugent pas de l'avenir fonctionnel d'ovaires résiduels qui ont un risque d'épuisement rapide. Les dosages urinaires répétés de FSH, LH, estradiol, prégnandiol, révèlent des anomalies cycliques chez les turnériennes réglées spontanément. Les taux plasmatiques de FSH suivent une courbe bimodale, élevés jusqu'à l'âge de 2 à 4 ans, ils diminuent ensuite pour remonter à nouveau à partir de 10 ans. Un essai de dépistage systématique utilisant le dosage de FSH sur une goutte de sang séché prélevé au 9° mois de la vie a été mené dans la région Rhône-Alpes, en vue d’une prise en charge plus précoce.
Dans l’étude de Matarazzo et Coll. déjà citée, le même type de corrélation a été observé entre taux de FSH et survenue de la puberté qu’avec l’aspect échographique des ovaires (8). On ne peut que conseiller d’associer les deux paramètres en vue d’un pronostic.
Le traitement estroprogestatif est nécessaire chez la majorité des patientes présentant un ST. Ses modalités en sont encore discutées sur certains points.
L’estrogène choisi doit actuellement privilégier pour des raisons de tolérance biologique l’hormone physiologique, le 17-bêta-estradiol utilisé dans des formes à libération progressive et prolongée par voie transcutanée (Estraderm() en gel (Estrogel() ou par comprimés (Provames(). Au début, de faibles doses d’estrogènes sont prescrites dans le but de développer les organes génitaux internes, puis ce traitement est augmenté en 1 à 2 ans pour atteindre des doses correspondant aux doses substitutives utilisées dans les autres impubérismes. Le traitement doit de préférence être discontinu 3 semaines sur 4, même en l’absence de doses susceptibles d’entraîner des cycles. Dans certains cas, le développement des seins peut, par sa lenteur affecter certaines jeunes filles : le recours à un estrogène de synthèse comme l’éthinyl-estradiol peut alors être envisagé pour quelques mois.
L’adjonction de progestatifs est nécessaire après un certain temps de traitement les 12 jours terminaux du cycle. Les dérivés de la 17-OH-progestérone (Tocogestan(, Depostat(), la rétro-progestérone (Duphaston() ou l’acétate de chlormadinone (Lutéran() sont préférables car dépourvus d’effets métaboliques. Les dérivés de la nor-éthistérone (Norluten() sont à proscrire.
Quand entreprendre ce traitement de féminisation ?
On admet en général qu’il doit être entrepris quand les possibilités de croissance sont largement engagées, c’est-à-dire lorsque la maturation osseuse est voisine de 12 ans à 13 ans ; encore convient-il de ne pas sous-estimer l’influence psychologique du retard pubertaire ainsi « consenti » puisque ces jeunes filles sont alors âgées de 14 ou 15 ans.
Le traitement de féminisation ainsi conduit a plusieurs objectifs : reproduire la séquence pubertaire et entraîner une féminisation appropriée, permettre le développement de l’utérus en vue d’une maternité, créer les conditions d’une vie sexuelle normale. Il a aussi pour but de permettre l’acquisition d’une masse osseuse normale dont le pic est atteint à l’adolescence et de prévenir le risque cardio-vasculaire lié au manque d’estrogènes. Celui-ci entraînerait une perturbation des lipides circulants, une augmentation du cholestérol total, du cholestérol LDL et de l’apoprotéine B, des triglycérides, une diminution du cholestérol HDL protecteur, un déséquilibre du système coagulation-fibrinolyse augmentant le risque thrombogène. On espère que, à l’exemple des effets favorables des estrogènes naturels observés chez la femme ménopausée, des constatations identiques seront faites chez les patientes avec ST.
Syndrome de Turner et grossesse
La stérilité est habituelle dans le ST, mais on connaît des cas de fertilité spontanée. Les chiffres de 1 à 2 % sont probablement trop faibles, car dans la cohorte danoise récemment publiée de 412 femmes avec ST, 8 % ont eu une grossesse (9). Dans la majorité des cas, il s’agit de mosaïques. La littérature permet de regrouper 84 femmes avec ST ayant eu 187 grossesses. En 1988, nous attirions l’attention sur ces grossesses à risque avec 32 % d’avortements spontanés et répétés, 10 % de mort-nés et 20 % d’anomalies congénitales ou chromosomiques dont des anomalies de l’X réalisant des transmissions de ST de mère à fille. Il n’y a que 38 % d’enfants normaux, c’est pourquoi le diagnostic prénatal est justifié dans ces grossesses à haut risque (10).
Comme les cas de fertilité sont malgré tout exceptionnels, il est préférable d’avertir ces jeunes filles de leur probable stérilité, mais elles pourront bénéficier lors d’un projet parental d’un don d’ovocytes et fécondation in vitro avec transfert embryonnaire (FIVETE), indication qui représente une proportion croissante de 15 à 40 % des femmes inscrites dans les programmes qui concernent les ménopauses précoces idiopathiques et iatrogènes. Le taux de grossesses évolutives dans le ST est d’au moins 33 % dans l’expérience de Clamart, soit un taux identique à celui des autres indications, mais le taux élevé d’avortements spontanés est probablement dû à un certain degré d’hypoplasie ou de malformations utérines.
Le don d’ovocytes avec fécondation in vitro et transfert embryonnaire permet d’obtenir des grossesses et a entraîné beaucoup d’espoirs depuis les premières publications en 1983. En l’absence de toute réglementation, les dons ont été au début réalisés de façon anonyme ou non anonyme, avec des transferts d’embryons frais sur des cycles synchronisés entre la donneuse et la receveuse, ou des transferts d’embryons congelés. On pouvait ainsi considérer qu’une jeune femme présentant un syndrome de Turner avait à peu près les mêmes chances de concevoir qu’une patiente présentant une stérilité tubaire. Depuis les lois dites de « bioéthique » de 1994 et le décret d’application du 12 novembre 1996, le pronostic s’est sensiblement modifié : le don d’ovocytes est actuellement obligatoirement anonyme et les embryons obtenus systématiquement congelés, ce qui diminue les taux de succès presque par 2 (environ 15 % de grossesses par transfert). Il existe surtout une pénurie importante de donneuses, en partie liée à l’ambiguïté de leur mode de recrutement (interdiction de publicité, obligation de prendre en charge tous les couples, même s’ils n’ont pu motiver de donneuse) et à la difficulté de motiver des femmes pour un don contraignant. Ainsi, si les aspects techniques sont assez bien maîtrisés (supplémentation estro-progestative, fécondation in vitro, suivi obstétrical), de nombreuses difficultés d’organisation rendent l’application du don d’ovocyte longue et complexe et dans l’attente de la révision de la loi, le praticien devra rester prudent avant de faire naître trop d’espoirs chez ces jeunes femmes.
Aspects psycho-sociaux
Le suivi psycho-intellectuel et comportemental est d’une grande importance. Si les premières séries publiées associaient fréquemment la débilité mentale au ST (11), c’est probablement en raison de l’image dévalorisée transmise des parents à l’enfant et de la fréquente méconnaissance des troubles auditifs générateurs de difficultés langagières et scolaires et ainsi de biais statistiques. On sait qu’il n’en est pas ainsi. L’intelligence est considérée globalement comme normale dans le ST et revendiquée comme telle par les Associations Turner. Toutefois, il faut distinguer les cas comportant une anomalie de structure chromosomique telle qu’un petit chromosome X en anneau qui s’accompagne d’une dysmorphie faciale marquée (nez large, narines anteversées, philtrum proéminent, large fente palpébrale, large bouche avec lèvre supérieure fine) et de retard mental. Lorsque le chromosome en anneau reste actif par perte du centre d’inactivation, on constate un retard mental, tandis que l’intelligence est normale si le chromosome X en anneau est inactivé.
De nombreux travaux ayant évalué les fonctions cognitives avec des tests appropriés (WRAT-R et KEYMATH Diagnostic Arithmetic Test), visuo-spatiales, la mémoire, ont noté que les scores obtenus par les jeunes filles avec ST sont plus faibles que pour le groupe témoin, les mosaïques ayant un niveau intermédiaire entre les monosomiques et les contrôles. Dans le groupe des mosaïques, les tests d’habileté visuo-spatiale sont même corrélés au pourcentage de lymphocytes 45,X0. Si le niveau de la lecture et de la compréhension verbale ne diffère pas entre les groupes, en revanche, les performances sont moindres pour l’arithmétique, le calcul mental et numérique, l’organisation spatiale (géométrie, géographie, dessin) et le raisonnement, l’habileté exécutive qui réclame attention, organisation et mémorisation.
On connaît une observation privilégiée de deux jumelles monozygotes discordantes ayant toutes deux un QI normal, mais celle ayant le ST avait un quotient de performance inférieur de 18 points à celui de sa soeur, tandis que le quotient verbal n’avait que 3 points de différence entre les deux soeurs (12). D’autres différences étaient notées dans le domaine visuo-spatial, visuo-moteur, dans l’attention et l’anxiété de la jumelle affectée de ST. De même, chez elle le volume du LCR était augmenté de 26 % avec une diminution de la substance grise de la région frontale pariéto-occipitale droite et une augmentation de volume du quatrième ventricule et de la grande citerne. Les mêmes auteurs ont fait ensuite une étude volumétrique des structures cérébrales en IRM chez 30 jeunes filles avec ST par rapport à un groupe contrôle (13). La proportion de substance blanche et grise est plus faible dans les régions pariétales droite et gauche et plus grande dans la zone pariéto-occipitale droite dans le ST.
Tous ces faits suggèrent que les gènes portés par le chromosome X sont impliqués dans le développement et la spécialisation des structures cérébrales.
Le groupe de Skuse et Coll. a entrepris un travail à la demande de la Child Growth Fondation dont les résultats publiés en 1997 ont fait grand bruit dans la presse (14). L’hypothèse était de vérifier que la variabilité dans les adaptations sociales, éducatives et comportementales des patientes avec ST pouvait être liée à l’origine parentale du chromosome X plutôt qu’à des différences dans le phénotype physique. On ne disposait jusqu’ici d’aucune information sur une éventuelle empreinte génomique du chromosome X alors que les données sont maintenant nombreuses à propos de l’empreinte parentale de gènes autosomiques intervenant dans la croissance et le développement. Ces auteurs ont trouvé que par rapport aux 55 patientes avec ST ayant hérité l’X de leur mère, les 25 ayant l’X de leur père avaient un meilleur ajustement social, un quotient verbal supérieur et une habileté motrice plus grande. Ces constatations leur ont fait suggérer qu’il y avait un (des) gène(s) pour les activités cognitives et sociales soumis à empreinte non exprimé(s) par le chromosome X maternel, alors que ce ou ces gènes sont actifs sur le chromosome X paternel. Ils viennent de confirmer ces résultats sur 110 patientes avec ST entre 6 et 25 ans où le groupe des Xm a des performances cognitives moindres que celles du groupe Xp et un besoin de soutien éducatif plus grand (15). Ils en déduisent que les succès éducatifs et sociaux et la qualité de vie diffèrent chez les patientes avec ST et dépendent de leur constitution chromosomique.
Les ST avec Xm ont également une dysfonction motrice orale plus fréquemment que celles du groupe Xp. Cette équipe londonienne avait précédemment attiré l’attention sur la fréquence des difficultés de la motricité orale chez le nourrisson avec ST, persistant parfois jusqu’à l’adolescence. Il s’agit de faiblesse de la succion, même au sein maternel, de la mastication et de la déglutition des aliments secs, solides et de consistance peu familière (16). Il en résulte des régurgitations nasales et une faible courbe de croissance pondérale. Il est nécessaire à cette période de conseiller les mères sur le choix des tétines, des aliments adaptés, sans omettre de vérifier le contenu buccal après chaque repas. Cette dysfonction motrice évoque un trouble du développement neurologique qui a été trouvé associé à d’autres difficultés motrices telles qu’une hyperactivité avec déficit de l’attention.
Ainsi, si l’on peut parler de phénotype comportemental dans le ST, il faut se garder de la tentation d’un déterminisme génétique trop étroit qui évincerait toute action de l’environnement. Rien n’est entièrement génétique ou acquis, tout est en développement, celui-ci pouvant être en retard pour certains acquisitions, comme le calcul, ce qui concerne également bon nombre d’enfants dépourvus d’anomalie chromosomique... Les mathématiques sont une technique et comme pour toutes les techniques, les aptitudes humaines sont très variables. Une fille avec ST dont les parents sont bien informés aura plus de chance de diminuer ses difficultés.
Ainsi, c’est par une guidance anticipatrice et un soutien éducatif approprié, que l’on pourra améliorer les fonctions cognitives et les processus de raisonnement logique comme les mathématiques, afin d’éviter les handicaps scolaires. Le centre danois dirigé par Nielsen qui le premier a pris conscience de la nécessité d’une prise en charge précoce ne trouve pas de différence entre les niveaux scolaires finaux de 69 adultes avec ST par rapport aux 82 soeurs (17).
Insertion socio-professionnelle. Dans l’enquête de Job et al. réalisée à partir d’un questionnaire envoyé à 107 patientes de 18 à 35 ans, 50 % d’entre elles ont suivi un enseignement secondaire ou supérieur, 40 % ont un emploi stable et 24 % sont encore étudiantes (18). Dans l’enquête de Toublanc et al., 13,5 % ont obtenu un diplôme universitaire, 20 % se sont dirigées vers les professions de santé et le taux de chômage est comparable ou inférieur même à celui de la population témoin, ce qui traduit la volonté d’entrer dans le monde du travail (19).
Du vécu de l’image corporelle dépend en grande partie le devenir de ces jeunes filles. Aran et al. chez 49 turnériennes suivies depuis l’enfance jusqu’à l’âge adulte et n’ayant pas bénéficié du traitement par la GH indiquent un QI de 100 ( 20 dont 24 % entre 40 et 87, 36 % entre 90 et 110 et 40 % de 111 à 128 ; 48 % ont suivi une formation universitaire ; 72 % sont devenues des « cols blancs » et 12 % des « cols bleus » ; 18 % seulement sont mariées (20). Dans l’enquête de Toublanc et al., 58 % n’ont aucune vie sexuelle et vivent seules ou chez leurs parents (19). Si elles se plaignent d’isolement, de difficultés relationnelles avec les collègues, parfois de dépression due à une mauvaise image de soi, la plupart des études insistent sur la stabilité affective, le caractère volontaire et la meilleure adaptation à une petite taille que le groupe des insuffisants hypophysaires. On peut espérer qu’avec les progrès thérapeutiques, une guidance précoce et continue des parents aidera ces jeunes filles à s’adapter à une vie normale et améliorera les résultats.
Le suivi de l’adulte
Le ST requiert un suivi après l’obtention de la taille finale et l’induction de la puberté. La surveillance cardiologique est nécessaire chez les patientes avec bicuspidie des valves aortiques qui avec l’âge ont un plus grand risque de dissection aiguë de l’aorte, facteur de mortalité, de distension progressive de l’aorte ascendante, de sténose et d’insuffisance aortique ainsi que d’endocardite. L’échographie répétée tous les cinq ans permet d’évaluer le calibre de l’aorte ascendante et descendante et de reconnaître ainsi une distension anévrysmale avant la rupture. Plusieurs cas de dissection ont été opérés avant ou après rupture avec succès. La prise régulière de la tension artérielle, même en l’absence d’anomalie cardiovasculaire ou rénale, fait partie de l’examen systématique en raison de la fréquente survenue d’une hypertension au cours de la vie adulte. De même, la prévention par antibiotiques doit être de règle pour éviter la greffe oslérienne sur coeur malformé quand survient un épisode infectieux ou lors de soins dentaires. Le lymphoedème persiste parfois après la naissance aux membres inférieurs et entraîne un certain inconfort.
Les malformations rénales dépistées par l’échographie nécessitent rarement une conduite chirurgicale mais plutôt un examen cytobactériologique régulier, surtout lors d’épisodes fébriles.
L’otorhinolaryngologiste a un rôle majeur. Plus de la moitié des patientes ont eu pendant leur enfance de très nombreuses otites moyennes avec perforations, pose de drains et aérateurs, certaines ayant même été opérées d’antro-mastoïdectomie, de tympanoplastie ou encore d’un cholestéatome. Rares sont celles qui gardent un tympan intact. La conséquence en est un déficit auditif dans la transmission entre 40 et 70 db dans 1/3 des cas. Une atteinte de perception secondaire est constatée une fois sur cinq. Cette hypoacousie est à l’origine de troubles du langage nécessitant une prise en charge orthophonique. Avec l’âge, se produit une perte progressive sur les hautes fréquences, comme par un vieillissement prématuré de l’oreille interne, nécessitant l’appoint d’une prothèse. Les troubles auditifs sont plus accentués avec un caryotype comptant un isochromosome X. Le mécanisme de la déficience auditive est à chercher dans le trouble dysembryogénétique du premier arc, petite mandibule, oreilles implantées bas, angulation excessive et dysfonction tubaire. Ces troubles sont toutefois évitables par une surveillance précoce et annuelle de l’ORL.
Une prévalence élevée de maladies auto-immunes de la thyroïde a été décrite dans le ST, augmentant avec l’âge, 15 % dans la première décade, 30 % dans la troisième, l’hypothyroïdie sub-clinique étant le trouble le plus fréquent, l’hyperthyroïdie beaucoup plus rare. Ainsi, la recherche d’anticorps et surtout l’évaluation de la fonction thyroïdienne par le dosage de TSH et FT4 doivent être faites périodiquement.
L’ostéoporose du ST est-elle un mythe ou une réalité ?
Aux nombreuses anomalies squelettiques du ST, on ajoute habituellement l’ostéoporose s’aggravant de l’adolescence à l’âge adulte où elle a été mise en cause dans le risque accru de fractures.
Cependant, V. Sybert qui a suivi une importante cohorte d’adultes avec ST met en doute cette affirmation (21). Le déficit minéral constaté à l’ostéodensitométrie a été généralement interprété comme la conséquence de la durée et du degré de la carence estrogénique par assimilation hâtive à une ménopause précoce. C’est pourquoi la densité minérale osseuse (DMO), exprimée en g/cm², et le contenu minéral osseux (CMO), exprimé en grammes avant la puberté sont en général normaux. Toutefois, les controverses persistent. Pour savoir s’il y a avantage à retarder la féminisation pour ne pas accélérer la maturation osseuse et réduire la taille finale, ou au contraire, suivre le « timing » physiologique en commençant l’induction pubertaire dès 11 ans d’âge osseux pour ne pas pénaliser l’acquisition de la masse osseuse.
Comme dans d’autres séries, nos résultats obtenus en absorptiométrie biphotonique avec l’Hologic 4500 démontrent aussi une diminution de la DMO chez 17 femmes avec ST dont l’âge moyen est de 22,6 ( 5,8 ans et qui ont un Z-score moyen de DMO de -1,162 ( 0,833 significativement plus bas que chez les 24 femmes témoins de même âge qui ont un Z-score moyen de 0,313 ( 1,003, mais cette différence disparaît quand la DMO est corrigée par la taille, ce qui n’est pas vérifié dans les déficits somatotropes (22).
La DMO et le CMO sont influencés par le volume osseux, d’où le risque de surestimer la masse osseuse avec des os plus grands et de la sous-estimer avec des os plus petits, c’est pourquoi une correction volumétrique a été développée pour mieux comparer la masse osseuse chez des sujets de taille différente. D’autres études ont montré que la masse osseuse chez les filles avec ST n’est guère différente de celle des contrôles de même taille.
C’est pourquoi l’ostéopénie du syndrome de Turner n’est peut-être pas réelle dès qu’on rapporte la DMO non plus à l’âge chronologique, mais au volume vertébral ou à l’âge statural. Neely, Rosenfeld et coll. n’hésitent pas, dans le titre de leur article, à dire que les jeunes filles turnériennes recevant de l’hormone de croissance ne sont pas ostéopéniques (23). Le traitement par GH peut même effacer les différences avec un groupe témoin, les valeurs de DMO des jeunes patientes ayant un ST traitées par GH étant même supérieures à celles des contrôles quand elles sont ajustées à la taille.
Ainsi, il apparaît maintenant que le déficit de la masse osseuse est moins marqué qu’on ne l’a cru initialement dans le ST si l’on fait les corrections nécessaires et que le risque de fractures a été surestimé. Il n’en demeure pas moins qu’il semble exister dans le ST un défaut intrinsèque de la minéralisation osseuse qui expliquerait la persistance du déficit de la masse osseuse chez certains sujets dont le traitement féminisant a été imparfaitement suivi. D’autres études longitudinales semblent encore nécessaires pour faire la part de l’influence génétique et du déficit chronique oestrogénique.
L’obésité est fréquemment un problème dans le ST (Fig. 5). La courbe de poids rapportée à l’âge statural montre la survenue d’une surcharge pondérale à partir de l’âge de 5 ans. Les taux de cholestérol sont fréquemment élevés chez les sujets les plus âgés. L’IRM pratiquée après un an de traitement par GH montre une augmentation de la masse maigre et une diminution de la masse grasse. La prévention de la surcharge pondérale participe de la prise en charge globale : aide diététique et psychothérapique pour éviter le repli sur soi et le grignotage ; pratique du sport, danse, gymnastique, natation. De plus, l’obésité s’associe souvent à une insulinorésistance, mais il ne semble pas que la prévalence du diabète insulinodépendant s’associe à un certain degré d’insulinorésistance. La surveillance du profil lipidique est nécessaire pour prévenir le risque d’athérosclérose et d’accidents coronariens.
La morbidité est plus élevée chez les femmes avec ST que dans la population générale appariée : 5 fois plus de problèmes endocriniens, thyroïdite auto-immune, diabète non insulinodépendant.
La mortalité est également supérieure à celle de la population générale avec le risque cardio-vasculaire pour 50 % et le risque de cancer pour 20 %. Il s’agirait plutôt de cancer colique, tandis que le risque de gonadoblastome semble maintenant surévalué (Fig. 6). L’étude danoise donne un âge moyen au décès de 69 ans (24).
Il est souhaitable que le médecin se chargeant d’un tel suivi soit bien au courant du ST (25). Ce pourrait être le gynécologue qui assurerait le relais pédiatrique, contrôlerait la compliance du traitement estro-progestéronique prescrit à l’adolescence. Celui-ci a pour but d’assurer la trophicité des voies génitales, une vie sexuelle normale et de préparer une éventuelle grossesse par FIVETE, sans oublier la prévention de l’ostéoporose et des accidents cardiaques.
En conclusion, le phénotype du ST, très riche de signes, mais dont aucun n’est pathognomonique, est lié à l’âge. A la naissance sont évocateurs un retard de croissance intra-utérin avec lymphoedème des mains et des pieds, pterygium colli, dysplasie unguéale et malformations cardiovasculaires et rénales.
Dans l’enfance ont de la valeur le faciès particulier, la petite taille due à la décélération de la vitesse de croissance, le thorax large, le cubitus valgus et un nombre excessif de naevi cutanés.
Pendant l’adolescence, il serait fâcheux de reconnaître le ST devant une aménorrhée, car il serait trop tard pour avoir le bénéfice du traitement par hormone de croissance sur la taille finale.
Aspects génétiques
La fréquence du caryotype 45,X est classiquement de 50 à 60 % des cas, mais si au lieu d’une dizaine de cellules, on en étudie une centaine par cytogénétique ou plusieurs milliers par biologie moléculaire, le pourcentage de mosaïque peut s’élever jusqu’à 65 %, chiffre qui serait encore supérieur si l’analyse portait sur d’autres tissus en plus des leucocytes, comme les fibroblastes cutanés et les bandelettes gonadiques, et si cette recherche était complétée par des techniques de cytogénétique moléculaire comme l’hybridation in situ en fluorescence (FISH). Certains pensent même que la monosomie homogène 45,X serait létale, et qu’un certain degré de mosaïcisme serait nécessaire pour la survie, mais cela n’est pas démontré. Toutefois, chez certains patients à caryotype 45,X, il ne peut pas être identifié de mosaïque par des études moléculaires sur différents tissus. La monosomie du chromosome X affecterait 1 à 2 % des produits de la fécondation et représente environ 10 % des produits des avortements spontanés précoces. Il est estimé que 99 % des foetus 45,X ne survivent pas jusqu’au terme et meurent avant 28 semaines de grossesse. La cause de cette mortalité foetale élevée serait un trouble de la stéroïdogenèse placentaire. Le chromosome sexuel perdu est dans 75 % des cas d’origine paternelle.
De nombreuses anomalies de structure d’un chromosome X, homogènes ou en mosaïque, sont rapportées : délétions d’un bras court ou long, chromosome X en anneau, isochromosome pour le bras long, rarement translocation X-autosome. Ainsi le ST se distingue des autres anomalies des chromosomes sexuels, en particulier du syndrome de klinefelter, par une très grande variété caryotypique (Fig. 7). La biologie moléculaire a aussi l’avantage de préciser la nature d’un fragment chromosomique non identifiable et de révéler un clone Y indécelable par la cytogénétique, ce qui mérite d’être reconnu en raison du risque de gonadoblastome (Fig. 6), qui impose d’enlever les gonades, risque qui a été cependant surévalué. L’identification de matériel du chromosome Y par différentes méthodes moléculaires (Southern Blot, PCR) et en utilisant plusieurs sondes est très variable selon les études, de 10 à 40 % des patients 45,X.
Les mosaïques comportant deux ou trois populations différentes sont le résultat d’une perte chromosomique après la formation du zygote, et sont une particularité du ST, alors que d’autres anomalies chromosomiques comme la trisomie 21 sont dues le plus souvent à une non-disjonction méiotique liée, entre autres facteurs, à l’élévation de l’âge maternel. Il est important de souligner que l’âge des parents n’influence généralement pas le déterminisme du ST.
Haplo-insuffisance et syndrome de Turner
Le chromosome X est deux à trois fois plus long que le chromosome Y et porterait environ 2000 à 3000 gènes. La région pseudo-autosomale (PAR1) commune aux gonosomes est la zone d’appariement et de recombinaison des chromosomes sexuels durant la méiose ; elle est située à l’extrémité télomérique des bras courts des chromosomes X et Y sur une longueur d’environ 2,6 mégabases. Cette région échappe majoritairement chez l’homme au phénomène d’inactivation précoce durant l’embryogenèse d’un des deux chromosomes X (lyonisation), de même que d’autres gènes gonosomiques comme ZFX/ZFY ou le gène de la protéine ribosomiale S4 (RPS4).
Dans le modèle turnérien, on peut penser que le phénotype est plutôt dû à l’haplo-insuffisance de certains gènes spécifiques normalement actifs en double dose, plutôt que la conséquence de la monosomie. En effet, l’hémizygotie du chromosome X (actif), physiologique chez l’homme, n’a pas de conséquence délétère. Cela avait été suggéré depuis longtemps par des études de la taille dans des cas de ST dus à des délétions avec des points de cassure variables sur le chromosome X, avec une relation phénotype-génotype entre petite taille et délétions terminales du bras court (Xp22). Des études de délétions partielles de la région PAR1 ont permis de réduire l’intervalle candidat pour un locus intervenant sur la taille dans le ST à une région de 700 kb grâce à des marqueurs flanquants.
Récemment, une étude a permis de réduire cet intervalle à 170 kb après construction d’une carte de contigs cosmidiques de la région. Dans cet intervalle, un nouveau gène à homéodomaine a été identifié par capture d’exons (« exon trapping ») par la même équipe, le gène SHOX (short stature homeobox-containing gene, gène à homéodomaine impliqué dans la petite taille) (26). Ce gène localisé sur les chromosomes Xp22 et Yp11.3 était délété chez 36 patients avec petite taille, en faisant un très fort candidat pour expliquer le retard de croissance des patientes atteintes de ST. De plus, ce groupe rappportait l’identification d’une mutation délétère non sens du gène SHOX ségrégeant avec une petite taille idiopathique dans une famille. Le gène SHOX est également impliqué dans 60 % des cas de dyschondrostéose associant déformation de Madelung et petite taille avec des mutations et des délétions identifiées très récemment. La souris XO n’est pas un bon modèle pour l’étude de la fonction de SHOX, car l’homologue murin est localisé sur un autosome ce qui explique probablement que les souris XO n’ont pas de retard de croissance et sont fertiles.
D’autres gènes du chromosome X, notamment ceux situés dans les régions non soumises à l’inactivation, sont certainement impliqués dans le déterminisme phénotypique du ST comme la dysgénésie gonadique ou la dysplasie lymphatique. Plusieurs gènes sont clonés dans la région pseudo-autosomale de l’extrémité des bras courts des gonosomes, comme MIC-2, le récepteur à l’interleukine 3 (IL-3) et le récepteur du GM-CSF. Ce dernier gène de différenciation pourrait être impliqué dans le développement du système lymphatique, dont les anomalies sont connues pour intervenir dans les dysmorphies du ST : hygroma cervical évoluant vers le pterygium colli, lymphoedème des extrémités, malformations osseuses (thorax en bouclier) ou viscérales (sténose aortique due à un mécanisme de disruption embryonnaire secondaire à la compression liée au phénomène oedémateux). De même, des gènes comme ZFX/ZFY ou RPS4X/RPS4Y pourraient également intervenir dans le phénotype du ST.
Corrélation génotype-phénotype
Cette recherche a échoué jusqu'ici en raison du nombre restreint de mitoses analysées en cytogénétique, de la difficulté à établir le pourcentage des clones impliqués dans les mosaïques, lesquelles peuvent également varier selon les tissus. Cependant il existe une certaine corrélation caryotype-phénotype clinique. Particulièrement pour les anomalies de structure du chromosome X qui sont liées plus fréquemment à des troubles du comportement. Un petit chromosome X en anneau s’accompagne généralement de retard mental sévère, un isochromosome X augmente le risque de thyroïdite et d‘hypoacousie, une délétion terminale des bras court et long de l’X s’accompagne volontiers d’aménorrhée secondaire après une période plus ou moins longue de règles normales. La délétion du bras long du chromosome X s’accompagne d’une taille finale spontanée significativement plus élevée de 10 cm que celle observée dans les autres caryotypes.
L'observation récente de deux jumelles monozygotes discordantes nous a convaincu de l’effet de dosage génique. L'une avait un phénotype caricatural de syndrome de Turner avec 2 % de cellules monosomiques dans le sang, mais 100 % dans les fibroblastes cutanés, tandis que l'autre normale phénotypiquement n’avait que 3 % de cellules monosomiques et uniquement dans les fibroblastes. Cette discordance assimilable au monozygotisme hétérocaryote permettra ultérieurement de comparer le niveau cognitif et comportemental de ces deux jumelles, comme cela a déjà été rapporté.
De nombreux faits prouvent aussi que l’empreinte génomique peut jouer un rôle dans la variabilité du phénotype physique, comme nous l’avons vu pour les fonctions cognitives et comportementales.
Enfin, quel conseil donner devant la découverte inattendue d’un ST lors d’un diagnostic prénatal ? S’il s’agit à l’échographie obstétricale d’un volumineux hygroma kystique du cou, c’est le meilleur marqueur sonographique du ST foetal, associé ou non à une anomalie cardio-vasculaire, et l’on peut présumer avoir affaire à une forme majeure et l’interruption de la grossesse devient licite. Dans notre expérience sur 51 hygromas kystiques cervicaux décelés lors de l’échographie obstétricale en deux ans, 14 étaient dus au ST (27 %), 9 à une trisomie 21 et 8 à une trisomie 18. Un seul cas de ST a été décelé pendant la même période par le caryotype foetal pour âge maternel, soit 5 ST pour 1 400 amnio-choriocentèses.
Lorsqu’il s’agit de la découverte à l’amniocentèse ou à la choriocentèse d’un ST sans anomalie décelable à l’échographie, la prudence s’impose. S’il s’agit d’un petit chromosome X en anneau, on sait qu’un retard mental sévère lui est associé, ce qui légitime une IMG. Mais pour les autres caryotypes, la situation est bien différente des aneuploïdies autosomiques. La poursuite de la grossesse dépendra de la conviction formulée au sein du groupe constitué autour du gynécologue-accoucheur et du généticien pour faciliter la prise de décision par les parents. Celle-ci ne devrait intervenir qu’après une discussion détaillée sur la variabilité des anomalies somatiques, en dehors de la petite taille et de la dysgénésie gonadique, accessibles au traitement toutes deux. Il convient de dire au couple tant en période prénatale que post-natale qu’aujourd’hui le ST est compatible avec le développement d’une personnalité saine, heureuse, tenant sa place dans la société.
Ainsi le ST est une haplo-insuffisance, le phénotype étant dû à la présence d’une seule copie génique au lieu des deux requises par le dosage diploïde en général nécessaire au développement normal. L’accès à certains gènes du développement est ainsi ouvert grâce au ST. De plus, celui-ci, qui concerne essentiellement des femmes avec un seul X, a l’originalité de montrer que le chromosome Y n’est pas aussi dépourvu de gènes qu’on le croyait et qu’il y a des gènes X-Y homologues.
En conclusion, grâce à une multitude de travaux et aux progrès thérapeutiques, l’avenir des jeunes filles avec ST s’est transformé en peu d’années. La création après le Danemark des Groupes Amitié Turner contribue à promouvoir une autre image de ce syndrome, avec un effet Pygmalion positif, grâce en particulier à des réunions régionales et internationales qui aident les familles à surmonter leur épreuve. Le praticien qui prend en charge une patiente avec ST doit en connaître les aspects actuels pour que dès l’annonce du diagnostic, la famille soit engagée dans un projet thérapeutique positif (25).
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