Les lésions placentaires de la prééclampsie
On ne distingue classiquement que des lésions placentaires ischémiques qui se présentent sous forme d'infarctus plus ou moins volumineux, de nécrose villositaire focale avec dépôts périvillositaires de fibrine. Ces lésions sont inconstantes et occupent un pourcentage variable du volume placentaire. Toutefois, une nécrose excédant 30 à 50% du volume placentaire entraîne une ischémie significative. Ces manifestations sont donc secondaires à des troubles circulatoires maternels et entraînent une réduction de la perfusion utéroplacentaire. Les anomalies structurelles qui entraînent ces lésions placentaires sont en réalité situées au niveau du lit placentaire (4-5). En effet, l'implantation de l'œuf fécondé dans la decidua utérine conditionne toute la physiologie de la gestation. Le trophoblaste extravilleux infiltre les espaces intercellulaires et conditionne la pénétration de l'œuf dans la caduque maternelle. Le trophoblaste extravilleux pénétrant à contre-courant la paroi et l'endothélium des artères utérines permet l'ouverture progressive de leurs segments distaux, les transformant en artères utéro-placentaires. Ces modifications commencent à la fin du premier trimestre de la grossesse. Elles modulent l'établissement d'une circulation vers l'espace intervilleux.
Ce même trophoblaste extravillositaire, à la fois intravasculaire et extravasculaire, entraîne d'importantes altérations de la structure des artères spiralées. Ces dernières se transforment en effet en présence des cellules trophoblastiques en artères non contractiles, largement distendues et de large calibre. Les artères myométriales s'amincissent progressivement, ont une média réduite ou absente et peu sensible aux excitations vasomotrices. La limitante élastique interne se fragmente puis disparaît.
Ces transformations physiologiques bien classiques s'observent en deux vagues d'invasion vasculaire. La première commence au premier trimestre de la gestation, tandis que la seconde se poursuit au début du deuxième trimestre. C'est cette deuxième invasion vasculaire qui est absente chez les patientes présentant une prééclampsie. Les cellules trophoblastiques qui infiltrent le site d'implantation sont moins nombreuses et ne gagnent pas les couches profondes de la decidua ni les couches internes du myomètre. Les modifications physiologiques vasculaires sont dès lors réduites, inconstantes, absentes ou insuffisantes. Les artères utéroplacentaires sont de petit calibre, conservent une média vasoréactive et une limitante élastique interne. Les artères radiaires myométriales sont en outre le siège de diverses lésions secondaires, telles que l'apparition de coussins myointimaux, une athérose aiguë et une hypertrophie de la média. L'athérose aiguë des artères utéroplacentaires est très proche des altérations vasculaires que l'on rencontre dans les rejets immunitaires après transplantation hétérologue. Cette lésion se caractérise par des dépôts intra-épithéliaux d'immunoglobulines et de fibronectine (5). Cette lésion purement localisée, focale et segmentaire, peut entraîner une oblitération complète ou une réduction considérable du calibre vasculaire et dès lors du débit utéroplacentaire.

Les causes du déficit d'invasion trophoblastique
Le trophoblaste extravillositaire de la femme prééclamptique présente un déficit fonctionnel et quantitatif. Ce trophoblaste tant villositaire qu'extravillositaire est une cellule qui ressemble sous beaucoup d'aspects à des cellules endothéliales. Elle est en contact avec le sang maternel. Elle peut cependant éviter l'activation et l'agrégation plaquettaires. Comme d'authentiques cellules endothéliales, les cellules trophoblastiques au contact du sang maternel élaborent des cellules d'adhésion de type vasculaire (VCAM-1, PECAM-1) (6). En cas de prééclampsie, le trophoblaste extravilleux est incapable d'exprimer ces marqueurs de cellules endothéliales ainsi que les intégrines a vb 5 et a vb 3, caractéristiques de l'endothélium angiogénique. De même, un autre marqueur des cellules endothéliales activées, la VE-cadhérine, n'est pas exprimé par les cellules trophoblastiques de femmes prééclamptiques, contrairement aux femmes enceintes normales (6). Le trophoblaste extravilleux a donc perdu des fonctions endothélio-mimétiques et se comporte comme un trophoblaste non déguisé en cellules endothéliales.
Les molécules d'adhésion et de migration impliquées dans l'expansion des cellules trophoblastiques, dans leur ancrage et dans leur migration au sein de l'endomètre maternel sont également modifiées. Les récepteurs de la laminine, les intégrine a 6b 1 et a 4b 1 et la
E-cadhérine sont beaucoup moins exprimés au niveau du trophoblaste villositaire. Enfin, les collagénases et diverses métalloprotéases responsables de la dégradation du tissu conjonctif associée à la pénétration trophoblastique dans la decidua sont peu ou mal exprimées par ces cellules (7). Au contraire, ces cellules élaborent davantage un facteur HIF1 ("hypoxia inducible factor-1") exprimé par le placenta ischémié. Cette surexpression de HIF1 active la transcription de plusieurs gènes, dont celui du "transforming growth factor-3" (TGFb 3), dès lors également surexprimé. Cette surexpression du TGFb 3 supprime l'invasion trophoblastique (8). Dès lors, une hypoxie précoce et importante joue un rôle considérable dans les troubles de la placentation générateurs du syndrome prééclamptique.

Conséquences de l'ischémie placentaire
La réduction de l'oxygénation placentaire entraîne la génération de radicaux oxygénés et de lipoperoxydes toxiques pour les cellules endothéliales (9). On observe une augmentation de l'apoptose ou mort cellulaire programmée permettant ainsi la libération quasi permanente de fragments de microvillosités membranaires du syncytiotrophoblaste (10). Ces membranes cytotrophoblastiques activeraient, selon Redman, la coagulation intravasculaire et seraient un des éléments essentiels de la transformation d'une maladie locale en une maladie systémique maternelle.
Finalement, en raison de cette hypoxie, les cellules endothéliales maternelles qui tapissent la plaque basale augmentent leur production de VEGF.
Les lipoperoxydes exercent une action particulièrement toxique d'autant plus que les patientes prééclamptiques présentent une hyperlipidémie dont l'étiologie est controversée. On y observe une accumulation intracellulaire de triglycérides (11) et le sérum de ces patientes enrichi en lipides exerce un effet négatif sur la libération de prostacyclines par des cellules endothéliales en culture. Le sang intervilleux contient beaucoup plus d'acides gras polyinsaturés et de thromboxane A2 que le sang maternel périphérique (3). Il s'établit un déséquilibre entre la production de prostacyclines qui diminue et de thromboxane qui augmente. Ces anomalies favorisent l'agrégation, l'activation plaquettaire et la vasoconstriction. Elles sont probablement la conséquence d'une altération du métabolisme de l'acide arachidonique (12).
La production anormale de radicaux libres est prévue par l'unité foetoplacentaire normale, laquelle s'en prémunit assez bien grâce à des systèmes enzymatiques placentaires présents dès le premier trimestre de la gestation (9, 13).
Les diminutions des taux circulants d'agents anti-radicalaires tels que les taux d'ascorbate et de vitamine E associées à une augmentation des taux plasmatiques de TNFa et d'acide urique favorisent les lésions cellulaires, ce qui accroît la libération dans la circulation maternelle de fragments cellulaires, membranaires et cytoplasmiques dont la toxicité sur les cellules endothéliales est bien connue (14). Finalement, la libération accrue de VEGF (15-17) pourrait entraîner également des altérations de la perméabilité vasculaire maternelle provoquant des oedèmes et finalement des troubles de la coagulation. La production de VEGF stimulée par l'hypoxie entraîne des réductions de la production de prostacyclines et de NO ("nitric oxide").

Conclusions
L'hypoxie joue un rôle essentiel dans la genèse du syndrome prééclamptique. La maladie est d'abord essentiellement localisée au niveau utéro-placentaire puis devient généralisée par souffrance des cellules endothéliales vasculaires maternelles. Dès lors, la maladie devient une maladie systémique auto-entretenue (18). La fonction endothéliale est très fortement perturbée au cours de la prééclampsie. Dans les glomérules rénaux, ces cellules apparaissent fortement oedématiées et contiennent des vacuoles lipidiques. Au niveau du site d'implantation, on observe d'importantes lésions structurales (19). Témoignent de cette souffrance endothéliale une augmentation des taux plasmatiques du facteur von Willebrand, de la fibronectine et de tous les marqueurs spécifiquement de la fonction endothéliale (20). Progressivement, la production de prostacyclines et de NO se réduit, tandis que celle de thromboxane A2 et d'endothéline-1 augmente (21). Le mRNA de la synthase d'oxyde nitrique reste cependant très abondant, reflet d'une tentative de compensation (22). In vitro, le sérum de patientes prééclamptiques réduit la prolifération de cellules épithéliales, stimule la production de fibronectine et de PDGF, augmente l'accumulation de triglycérides et réduit la production de NO et de prostacyclines (11). On observe ainsi un "shift" progressif d'une production endothéliale à prédominance vasodilatatrice et anti-thrombotique à une activation endothéliale à prédominance vasoconstructrice et prothrombotique. Cette vasoconstriction prolongée entraîne des lésions et une souffrance endothéliale, et un accroissement de la perméabilité capillaire. On observe ainsi le développement des syndromes cliniques faits d'hypertension, d'œdème, de protéinurie. L'activation et l'agrégation plaquettaires entraînent alors le HELLP syndrome (23).
En d'autres termes, la maladie était au départ la conséquence d'une placentation défectueuse. L'incapacité du trophoblaste de se différencier en un organe cellulaire invasif altère les propriétés vasculaires physiologiques de l'endothélium placentaire maternel. Le débit sanguin dans l'espace intervilleux est réduit et entraîne comme corollaire une hypoxie tissulaire. L'hypoxie génère alors des lésions endothéliales d'abord au contact du placenta puis de manière systémique au niveau maternel. Un grand nombre de cytokines, de chémokines, de peptides mais aussi de gaz (NO), de radicaux libres, de peroxydes et de fragments de membranes cellulaires du syncytiotrophoblaste apparaissent dans la circulation maternelle et aggravent la détérioration de la fonction endothéliale. Des cercles vicieux s'établissent (14) qui peuvent être aggravés par des facteurs génétiques prédisposants tels que l'hyperhomocystéinémie et les thrombophilies héréditaires (24). Peuvent également constituer des éléments favorisant les lésions endothéliales : les maladies hypertensives, des névropathies, l'obésité, les grossesses multiples et d'éventuels troubles immunitaires.