La contraception hormonale

P. MARES - M. HOFFET - D. DUPAIGNE

CHU CAREMEAU - NIMES

Si l'utilisation de la pilule est devenue maintenant un moyen de contraception classique, concernant un très grand nombre de femmes (60 millions), on reste étonné de la stagnation du nombre d'utilisatrices et les réactions d'opposition inconsidérée lorsque certains effets délétères de ces pilules sont étudiés.

L'évolution des pilules oestro-progestatives a été marquée par trois grandes étapes :

- la diminution globale des stéroïdes ;

- le changement des progestatifs utilisés ;

- l'utilisation de nouveaux dérivés des 19 Norstéroïdes, ont permis de modifier le fonctionnement des pilules : le progestatif est devenu désormais le moyen de contraception et, ce faisant, on a pu encore diminuer l'apport des oestrogènes sous forme d'ETHINYL-OESTRADIOL;

- la diminution du taux d'ETHINYL-OESTRADIOL de 30 à 20 gammas.

Ces modifications successives ont eu des résultats particulièrement favorables concernant :

- une meilleure tolérance clinique,

- la réduction des accidents vasculaires,

- une meilleure tolérance métabolique.

Des publications récentes ont permis de soulever un nouveau problème avec l'utilisation des pilules et des progestatifs de 3ème génération.

Il s'agit de la survenue plus fréquente de phlébites retrouvées à l'issue de trois études :

- le risque cardio-vasculaire de la pilule était médié par différents facteurs :

1) au niveau du métabolisme hydrosodé : on pouvait retrouver une augmentation de la pression artérielle de 5 à 6 mm de mercure pour la systole, et de 1 à 2 mm de mercure pour la diastole. Sur le plan physiopathologique, ceci paraissait lié à une augmentation de la synthèse hépatique de l'angiotensine sous l'effet de l'Ethynyl-estradiol. Ceci en fait ne concernait que 5 % des patientes.

2) au niveau du métabolisme lipidique, on savait que l'ETHINYL-OESTRADIOL, même à 30 gammas, entraînait une augmentation de synthèse des VLDL ainsi que des HDL mais ne modifiait pas la cholestérolémie totale et l'HDL.

3) au niveau du métabolisme glucidique, l'Ethynyl-estradiol est responsable d'une altération précoce transitoire de la tolérance glucidique ; ceci étant majoré par l'effet des progestatifs qui induisent un hyperinsulinisme.

Cet effet délétère sur le métabolisme d'hydrate de carbone étant le résultat d'une augmentation de la néoglugogénèse hépatique, d'une hyperplasie des îlots de Langerhans et d'une insulino-résistance périphérique.

4) au niveau de l'hémostase, la contraception oestro-progestative est souvent responsable d'une augmentation de certains facteurs de la coagulation (VII, VIII, IX, X) et d'une diminution de l'antithrombine III ainsi qu'une accentuation de la fibrinolyse.

Ces effets sont essentiellement sous la dépendance de l'Ethinyl-Oestradiol. Toutefois, les progestatifs androgéniques de synthèse pouvaient intervenir sur ces paramètres et en particulier sur l'antithrombine III.

5) Au niveau des vaisseaux : il semblerait que les contraceptifs oraux pourraient favoriser les processus d'arthérosclérose. Ceci serait lié à un effet propre aux oestroprogestatifs qui peut être l'origine d'un épaississement de l'intima par prolifération des cellules musculaires lisses, d'une multiplication des cellules endothéliales, des micro-vaisseaux cérébraux et myocardiques ainsi que d'une augmentation de la synthèse du collagène responsable de la fibrose.

Tous ces paramètres paraissaient pouvoir être contrôlés par les deux dernières évolutions qui ont été évoquées :

* diminution du taux ETHINYL-OESTRADIOL à 20 gammas et modification des progestatifs. La diminution d'ETHINYL-OESTRADIOL à 20 gammas permettait d'obtenir des pilules qui n'avaient plus d'effet sur les différents marqueurs métaboliques et les nouveaux progestatifs de 3ème génération paraissaient n'avoir aucun effet indésirable au niveau des paramètres glucido-lipidiques, de coagulation et même semblait avoir un rôle protecteur au niveau lipidique puisqu'on retrouvait, dans certains cas, une diminution du LDL cholestérol avec une augmentation du HDL permettant de réduire le rapport athérogène LDL C/HDL C.

Toutes ces modifications ont conduits l'ensemble des praticiens à sélectionner de façon prioritaire les pilules de 3ème génération, aussi bien de façon systématique que pour certaines patientes avec des risques cardio-vasculaires.

Ainsi les prescriptions de 3ème génération représentaient 36 % des produits marqués par les gynécologues-Obstétriciens et 45 % lorsqu'il s'agissait d'une première contraception.

Quand on reprend l'ensemble des prescriptions, on retrouvait au niveau européen (Suède, Allemagne, Royaume-Uni) un nombre de prescriptions qui était de 71 % pour les pilules de 3ème génération et de 14 % pour les 2ème génération, dès lors qu'il s'agissait de femmes pouvant présenter un risque vasculaire (obésité, tabac ...).

Les études qui viennent d'être publiées : OMS, études de généralistes Britanniques analysées par le Boston Collaborative Drug Surveillance Program (BCDSP) Américain, l'étude internationale du Transnational Research group on oral contraceptive and the transnational Research Group on oral contraceptive abd the health of young women (TRGOCHYW).

L'étude de l'OMS concernant 1943 cas et de 2998 est moins appareillée montre après ajustement sur le poids et les autres facteurs de risque un risque relatif pour les utilisatrices de gestodène et de désogestrel à 2,5 par rapport aux utilisatrices du Legonorgestrel et de 9,4 par rapport aux femmes n'ayant pas de contraception oestro-progestative.

L'étude des généralistes Britanniques, qui est une étude de cohorte, est divisée en deux :

- la première porte sur le risque cardio-vasculaire inattendu qui ne montre pas de différence majeure selon le type de progestatifs,

- la seconde porte sur le risque d'accidents thromboemboliques non mortels, 80 cas sur 238130 femmes. Par rapport aux utilisatrices du Levonorgestrel le risque relatif a été à 1,9 pour les utilisatrices de désogestrel et 1,8 pour celles utilisant le gestodène après ajustement sur le poids et le tabac cette différence persiste selon les progestatifs.

Létude du TRGOCHYW est une étude de cas témoin multicentrique. Le risque de 3ème génération, versus 2ème génération, est un risque relatif à 1,5 pour celles utilisant le gestodène et le désogestrel et/ou l'étude de norgestrel par rapport au levonorgestrel.

Une étude Hollandaise complémentaire est apparue. Il s'agit d'une étude cas témoin avec 126 femmes ayant des thromboses veineuses et 159 témoins. Les femmes utilisant une contraception orale ont un risque de thrombose à 2,5 pour celles utilisant le désogestrel par rapport à un autre produit. Ces résultats sont confirmés après analyse séparée des risques chez les femmes avec ou sans antécédents familiaux thromboemboliques.

Conclusion :

La conduite à tenir, face à ces multiples informations, reste difficile.

D'une part, il apparaît clair que les progestatifs de 3ème génération pourraient apporter un gain compte-tenu de la réduction de leur effet au niveau des marqueurs métaboliques.

Par ailleurs, l'utilisation des contraceptifs de 2ème génération pourraient réaliser l'économie de décès dus à un accident embolique et qui se situe aux environs de 6 décès par million d'utilisatrices par an.

Toutefois, on ne peut exclure que la différence de risque constatée ne soit en partie expliquée par le biais lié au choix des prescripteurs : la réduction des facteurs de risque cardio-vasculaires largement décrit pour ces nouvelles pilules de 3ème génération étant un moyen de facilité des prescriptions sur les terrains à risque.

Enfin, il n'en reste pas moins que le risque cardio-vasculaire de la contraception orale doit être pris dans son ensemble et qu'il faut attendre la globalité des résultats concernant les risques d'accidents vasculaires en particulier cérébral et d'infarctus du myocarde pour pouvoir se faire une idée de ce risque.

Quoiqu'il en soit, la pilule reste un médicament qui impose des règles bien classiques avant toute prescription et surtout le respect des contre-indications classiques.

Actuellement, chez les femmes présentant un facteurs de risque d'accidents thromboemboliques (obésité, varices, antécédents familiaux thromboemboliques) il parait logique de conseiller en première intention un contraceptif oestro-progestatif dit de 2ème génération.

Pour les femmes sans facteur de risque, sans l'ensemble des résultats complets portant sur les risques d'infarctus du myocarde et d'accidents vasculaires cérébraux, il n'est pas possible actuellement de départager les contraceptifs oestro-progestatifs en fonction de leur composition.