Anticoncepción hormonal oral combinada: Nuevos gestágenos

Institut Cátala de la Salut.
Rda. Prim, 35, 1r.
08302-Mataró

Introducción

Con la introducción de los modernos anticonceptivos orales (AO) basados en potentes 19-norprogestágenos se ha conseguido una alta fiabilidad anticonceptiva con una estabilidad del ciclo muy adecuada. Actualmente, las investigaciones se centran en mejorar la tolerabilidad y en aprovechar los efectos secundarios beneficiosos. Los beneficios de la progesterona natural son indudables pero su inconveniente estriba en que, en anticoncepción oral, tendría que administrarse a dosis muy altas, lo que podría suponer una carga para el hígado debido a su efecto intenso de primer paso hepático en la vía oral.
Por este motivo, presentan un especial interés los progestágenos que combinan en una molécula las propiedades de los 19- norprogestágenos modernos con las de derivados de la progesterona.
La píldora se caracteriza por una alta fiabilidad anticonceptiva, facilidad de uso y reversibilidad a corto plazo; además -y esto es muy importante- es aceptada por los dos componentes de la pareja, porque no altera su vida sexual. Los numerosos efectos beneficiosos, funciones parcialmente terapéuticas y protectoras e incidencia extremadamente baja de efectos secundarios de las preparaciones modernas han desequilibrado del lado positivo la proporción beneficio-riesgo de los anticonceptivos orales.
Cuando en 1960 se comercializó en Estados Unidos el primer anticonceptivo oral, provocó una enorme carga hormonal sobre el organismo a causa de su alta dosis total. La "píldora" Anovlar®, aprobada en Alemania en 1961, ya se comercializó con una cantidad de hormona mucho menor por ciclo. Esta tendencia se ha mantenido desde entonces. La elección de una dosis de estrógenos favorable y el desarrollo de nuevos progestágenos, potentes y con pocos efectos secundarios, ofrecen ahora la misma fiabilidad con mayor tolerabilidad.

Desarrollo de nuevos progestágenos

Después del aislamiento de progesterona de ovarios porcinos en 1934, Hohlweg e Inhoffen (1938) descubrieron la etiniltestosterona, el primer progestágeno activo por vía oral1. Posteriormente se han sintetizado otros gestágenos activos por vía oral, pero todos derivan de la 19-nortestosterona (figura 1) o de la 17 alpha-hidroxiprogesterona (figura 2).

Los nuevos 19-noresteroides (estranos y gonanos) se sintetizaron a finales de los 50 y principios de los 60. Junto con la norestisterona, fueron muy utilizados en la práctica médica al comienzo de los 80 y, actualmente, siguen empleándose. El más importante de estos progestágenos es el levonorgestrel, que puede considerarse como la base de otras sustancias (desogestrel, gestodeno, norgestimato) obtenidas como resultado de cambios estructurales y que, en cierta medida, son derivados de levonorgestrel1. Todos estos 19-norprogestágenos tienen una característica estructural común: el grupo etinilo en posición 17alpha. Los 19-norderivados tienen una cierta acción androgénica, excepto el noretinodrel, y también una cierta acción estrogénica, a excepción del levonorgestrel; ninguno de ellos tiene acción glucocorticoidea.

Los 17 alpha-derivados fueron sintetizados también al final de los años 50 e inicio de los 60 y se caracterizan por una ausencia total de efectos androgénicos y estrogénicos. Tienen todos una importante acción antiandrogénica, más intensa en el acetato de ciproterona, y una cierta acción glucocoricoidea que puede ser importante a altas dosis1.

En este capítulo nos centraremos en el desarrollo de dos nuevos gestágenos: el Dienogest y la Drospirenona.

Dienogest

Farmacocinética

Aunque es un 19-norprogestágeno el dienogest contiene un grupo cianometilo en la posición 17alpha, en lugar del grupo etinilo, esta característica le confiere algunas propiedades especiales. Es conocido químicamente como 17alpha-cianomo-til-17 bêta-hidroxi-estra-4,9-dieno-3-ona (G20H25NO2).
El dienogest fue sintetizado en Jena por K. Ponsold y M. Hübner durante su búsqueda de 19-norprogestágenos con propiedades especiales similares a las de derivados de la progesterona. El compuesto fue seleccionado entre diversos 19-norprogestágenos 17alpha-sustituidos, porque era el que presentaba la mayor actividad progestágena.
Esta característica estructural química, que también se encuentra en la vitamina B12 natural, entre otras sustancias, es compartida por otros fármacos conocidos. Un doble enlace en la posición 9 le confiere una potencia adicional al efecto progestágeno (figura 3)2-4.
La absorción de dienogest después de la administración oral es rápida y casi completa, por lo que su biodisponibilidad es superior a la media. Casi el 95 % del esteroide administrado por vía oral está disponible a nivel sistémico. La concentración plasmática máxima se alcanza 1 ó 2 horas después de la administración: la concentración sérica 12 horas después de la administración de 2 mg de dienogest oscila entre 14,2 y 29,6 ng/ml. La vida media de eliminación plasmática es de 9 horas aproximadamente, y es relativamente corta comparada con la de otros progestágenos modernos (tabla 1). Esto tiene la ventaja de que dienogest no se acumula con el uso diario. Otra cualidad especial es que una proporción relativamente alta (10 %) de dienogest se encuentra en forma libre y, por consiguiente, biológicamente activa en el suero. El 90 % de dienogest se une a la albúmina.
A diferencia de otros 19-norprogestágenos, el dienogest no se une a las proteínas transportadoras específicas SHBG (globulina de unión de hormonas sexuales) y CBG (globulina de unión de corticoides). Por consiguiente, no existe posibilidad de que la testosterona o el cortisol puedan ser desplazados de su unión a la SHBG y CBG, respectivamente, quedando libres y biológicamente activos (figura 4). Consiguientemente, es improbable que exista efecto sobre los procesos fisiológicos de transporte de esteroides androgénicos5-7.
Se dispone de extensos resultados preclínicos4,6-8 y clínicos sobre la farmacocinética de dienogest. El 87 % aproximadamente de la dosis administrada se elimina en 5 días, y la mayor parte lo hace por orina en las primeras 24 horas. Aunque en orina se recogen casi exclusivamente metabolitos y sólo ligeras cantidades de dienogest sin modificar, la porción de sustancia no modificada en plasma se mantiene relativamente alta hasta la eliminación. Se ha demostrado que, en contraste con dienogest, los metabolitos tienen un papel insignificante en relación con los efectos farmacológicos y toxicológicos. El sustituto localizado en la posición 17alpha permanece invariable durante el metabolismo, que tiene lugar por diversas vías metabólicas. Debido a su intensa degradación metabólica y rápida eliminación dentro del organismo, el dienogest también puede clasificarse como "fármaco blando".

Inhibición de la ovulación

Los experimentos realizados en animales han demostrado que, respecto a la inhibición de la ovulación, dienogest tiene el mismo rango de eficacia que los C21 progestágenos, los derivados de la progesterona; este hallazgo ha sido confirmado en los estudios de determinación de dosis de los ensayos clínicos. Para la inhibición fiable de la ovulación es necesario administrar 1 mg/día de dienogest. A esta dosis, los valores de progesterona se mantienen por debajo del límite de 3,5 nmol/l9,10.

Unión a los receptores y efectos parciales

El dienogest tiene intensos efectos progestágenos sobre el endometrio (dosis de transformación: 6 mg/ciclo). En diversos estudios experimentales se ha demostrado que dienogest tiene actividad antiandrogénica. Gracias a la ausencia de propiedades antiestrogénicas, los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre algunos parámetros metabólicos no son antagonizados por dienogest. Además, tampoco se han demostrado efectos estrogénicos, androgénicos ni mineralocorticoides11-13. A dosis inhibidoras de la ovulación, tampoco se han demostrado efectos sobre los niveles de SHBG, CBG, renina y prolactina11. En la tabla 2 se detalla la capacidad de fijación a receptores y en la tabla 3 los efectos parciales de distintos gestágenos, según su afinidad a los receptores.

Toxicidad y efectos secundarios

El dienogest no demostró toxicidad en las pruebas de toxicidad aguda. La dosis letal 50 (DL50) oral en la rata, ratón y perro fue aproximadamente de 2,0 g/kg de masa corporal (MC)3,8. Aparte de los efectos progestágenos típicos, sólo se encontraron ligeros cambios en los parámetros bioquímicos y hematológicos con las máximas dosis de dienogest utilizadas en ratas, perros y monos rhesus (3, 10 y 30 mg/kg MC, respectivamente), en estudios de 3 meses. Estos cambios fueron reversibles.
Aparte de los efectos progestágenos típicos, como inhibición de la ovulación, prolongación de la gestación y aumento de las pérdidas postimplantación, no se observaron otros efectos ni malformaciones con dienogest en los estudios de toxicidad sobre la reproducción (influencia sobre la fertilidad, embriotoxicidad, toxicidad perinatal y postnatal)9.

Fiabilidad anticonceptiva

Los estudios para la fiabilidad anticonceptiva se realizaron mediante determinaciones por radioinmunoanálisis de la concentración sérica de progesterona en los días 8, 22 y 24 del ciclo en 27 mujeres durante 6 ciclos tomando 30 mg de etinilestradiol y 2 mg de dienogest (Valette®)14. La fiabilidad anticonceptiva, expresada como índice de Pearl, fue de 0,24 y se determinó en un estudio multicéntrico15 en el que participaron 2.356 mujeres que fueron observadas durante más de 20.000 ciclos. En un estudio posterior en 16.087 mujeres y 92.146 ciclos la eficacia anticonceptiva se cifra en 0,1416.

Perfil clínico

Los estudios realizados con Valette® indican una buena tolerancia (figura 5) y un buen control del ciclo16 (figura 6). Los estudios sobre los parámetros metabólicos importantes como los lípidos y las lipoproteínas séricas demuestran que no hay una afectación de los mismos significativamente importante17-20. Cabe destacar que el dienogest no contrarresta los efectos de los estrógenos sobre el perfil lipídico (aumento del HDL colesterol y disminución del LDL) ya que los efectos adversos están determinados por la androgenicidad de un progestágeno.
El efecto sobre el metabolismo de los carbohidratos también puede depender de la androgenicidad del progestágeno utilizado. El componente progestágeno puede provocar resistencia a la insulina, que puede atribuirse a una disminución de los receptores de insulina o a una reducción de su sensibilidad a la insulina. La consecuencia sería una reducción de la tolerancia a la glucosa y un incremento de los niveles plasmáticos de insulina, por consiguiente, un estado metabólico diabético. Los estudios realizados demuestran que no hay cambios significativos de la glucemia21 ni de la insulina y HbA1c después de 6 ciclos de tratamiento con Valette®22. El test de tolerancia oral a la glucosa también se encontró dentro de los límites de normalidad para las mujeres de peso normal16.
Los estudios sobre la hemostasia son importantes ya que el uso de anticonceptivos orales se asocia a un posible aumento de riesgo de tromboembolismo venoso, que depende principalmente de la dosis de estrógeno usada. Tampoco está claro si las bajas dosis de estrógeno representan la solución al problema, tal como se cuestiona Goldzieher en su artículo23. Los principales estudios sobre sobre los parámetros de coagulación y fibrinolisis: factor VII, fibrinógeno, plasminógeno, complejo plasmina-antiplasmina, activador del plasminógeno tisular, antitrombina III, proteína C y proteína S, no observaron cambios importantes durante el uso de Valette® estando los valores estudiados dentro del rango de normalidad24-29.
La acción sobre la piel y las glándulas sebáceas merece una atención especial ya que aproximadamente una de cada 2 mujeres tiene una producción de sebo más o menos aumentada a partir de la pubertad. La piel, sus folículos pilosos y las glándulas sebáceas, se encuentra entre los órganos diana típicos de las hormonas sexuales. Los andrógenos aumentan la producción de sebo y la actividad de los folículos pilosos, no obstante los gestágenos con un perfil antiandrogénico pueden mejorar el estado de la piel.
La acción antiandrogénica de dienogest ha sido bien estudiada y demostrada clínicamente, aunque su potencia relativa con respecto al acetato de ciproterona es menor (figura 7). Con la administración de dienogest se encuentra una disminución de la concentración sérica de testosterona libre y de la androstendiona3,30-31. El efecto antiandrogénico ya fue estudiado en un estudio clínico multicéntrico en fase III en 20 mujeres con un grado variable de hisrsutismo, las medidas sobre el diámetro del folículo piloso y las glándulas sebáceas mostraron un efecto positivo en la mayoría de los casos32. En las figuras 8 y 9 se ilustran los efectos sobre la piel grasa y el acné de un estudio multicéntrico en 10.534 mujeres seguidas durante un período de 6 meses. Los resultados fueron clasificados de muy buenos en el 36.8%, buenos en el 50.7%, satisfactorios en el 9.5% e insatisfactorios en el 3.0% de las mujeres33.

Drospirenona

La Drospirenona (DRSP) es un análogo de la espironolactona, antagonista de la aldosterona, y en un principio fue identificada como un metabolito de ésta, posteriormente se vió que su potencia era superior a la de la espironolactona. Es un gestágeno con una estructura molecular derivada de la 17 alpha-espironolactona, y que difiere de otras progesteronas en que tiene un perfil farmacológico semejante al de la progesterona natural34-36. Es conocida químicamente como 6bêta,7bêta,15bêta,16bêta-dimetileno-3-oxo-17alpha-pregn-4-ene-21,17-carbolactona (C24H30O3). La DRSP combina la elevada actividad progestagénica esencial con efectos antiandrogénicos similares a los de acetato de ciproterona (ACP), y también proporciona efectos antimineralocorticoides leves semejantes a los de progesterona.

Farmacocinética

La absorción de drospirenona después de su administración oral es rápida y casi completa. Las concentraciones séricas máximas se alcanzan después de un intervalo de 1 a 2 horas cuando se administran comprimidos de liberación inmediata y de 4 a 7 horas si los comprimidos son de recubrimiento entérico. Los estudios con isótopos administrados por vía oral o intravenosa han demostrado que la absorción oral es prácticamente completa, de forma que las cantidades de drospirenona recuperadas en las heces a los 7 días de la administración fueron insignificantes37-38.
La biodisponibilidad media absoluta de drospirenona oral fue del 76 ± 13% en un estudio en el que se administraron 2mg del fármaco a 8 voluntarias jóvenes sanas37.
También se ha demostrado que aproximadamente del 3% al 5% de drospirenona permanece libre en el suero. No se une a la SHBG ni a la globulina de unión de los corticoides (CBG), aunque se cree que sí lo hace a la albúmina sérica. Después de la administración diaria repetida de dosis de 2-4mg en combinación con 30 µg de etinilestradiol, la farmacocinética de drospirenona es proporcional a las dosis37.
En un estudio realizado en 6 mujeres lactantes (datos en archivo) se demostró que, por término medio, el 0,02% de la dosis de drospirenona pasaba a la leche materna en las 24 horas siguientes a la administración oral de una dosis única de Yasmin®. Los cocientes de las concentraciones de drospirenona en el suero y en la leche materna, así como la AUC0-48 horas, se mantuvieron dentro de los límites conocidos de otras hormonas sexuales.
El metabolismo de drospirenona es muy extenso, de forma que en la orina y en las heces sólo aparecen indicios del fármaco original. Los principales metabolitos plasmáticos son la forma ácida de drospirenona, generada por la abertura del anillo lactona y el 4,5-dihidrodrospirenona-3-sulfato. Se han identificado al menos 20 metabolitos en la orina y en las heces. Se considera que los metabolitos excretados por la orina son farmacológicamente inactivos39.

Inhibición de la ovulación

La supresión de la actividad ovárica se consigue de forma eficaz tanto con 2 como con 3 mg de DRSP, con 3 mg todas la mujeres tienen ciclos anovulatorios (tabla 4). Cuando la DRSP se administra en combinación con el etinilestradiol tanto las combinaciones de 2 ó 3 mg de DRSP con 30 µg de EE consiguen una inhibición del eje hipotalámico, pero se observa un escape ovulatorio con las dosis de 2 mg (aunque en sólo un caso se consideró que podía ser la causa de una ovulación y por tanto de un fallo del método). Administrando 3mg de DRSP con 30 µg de EE todos los ciclos son anovulatorios40. Como resultado de estos estudios se decidió la dosis de 3 mg de DRSP para ser utilizada en anticoncepción.

Unión a los receptores y efectos parciales

Las afinidades de unión de drospirenona a distintos receptores de hormonas esteroideas han sido comparadas con las de la progesterona36. Asimismo, se han realizado estudios postactivación con objeto de determinar los efectos sobre la acción genética de la unión de drospirenona y la progesterona a determinados receptores, con lo que se ha determinado el potencial agonista y antagonista de ambos compuestos.
Los resultados de estos estudios (tabla 2) demuestran que tanto la drospirenona como la progesterona poseen elevadas afinidades de unión a los receptores de la progesterona y de los mineralcorticoides y una afinidad escasa por los receptores de los andrógenos y los estrógenos. Tanto la progesterona como la drospirenona son antiandrogénicas y carecen de efectos androgénicos, así como de actividades glucocorticoides o antiglucocorticoides37. Ambas sustancias presentan una considerable actividad antimineralcorticoidea (tabla 3). En concreto, drospirenona es el único progestágeno con una actividad antimineralcorticoide significativa a las dosis adecuadas para la anticoncepción oral (2-3mg).

Toxicidad y efectos secundarios

Los estudios sobre el potencial mutagénico y genotóxico de la DRSP indican que carece de toxicidad a dosis clínicas. No se encontró efecto mutágeno en estudios con con cultivos de salmonellas a concentraciones de 5 mg/ml42. Los estudios de genotoxicidad se han realizado en células V79 de hamsters, encontrando que había que llegar a dosis mayores de 70 mcg/ml42. En los estudios realizados en linfocitos humanos no se han encontrado mutaciones ni alteraciones cromosómicas tanto in vitro como in vivo43.

Fiabilidad anticonceptiva

La fiabilidad anticonceptiva de Yasmin® ha sido evaluada en 7 estudios de fase II44-46 y en dos estudios clínicos de fase III en gran escala45,46. En conjunto, en estos estudios participaron 2.263 mujeres valorables con 29.735 ciclos de tratamiento. En 5 estudios se comparó Yasmin® con Marvelon® (Desogestrel 0.15 / EE 30 µg), con 926 casos valorables y 14.956 ciclos. En estos estudios se administraron entre 6 y 26 ciclos de tratamiento (tabla 5).
La eficacia anticonceptiva, valorada mediante el índice de Pearl, nos da el número de embarazos producidos por cualquier causa por 100 mujeres-año de uso de un producto determinado. El índice global de Pearl calculado de esta forma puede corregirse para tener en cuenta los embarazos que se consideran debidos a factores distintos al fracaso del método per se (p. ej. falta de cumplimiento de la mujer), obteniéndose así el índice de Pearl ajustado.
Los índices de Pearl ajustados de y Marvelon®, obtenidos a partir de los datos acumulados procedentes de los 9 estudios de fase II antes mencionados, fueron idénticos, como se muestra en la tabla 6 (índice de Pearl 0,09) y se situaron dentro de los límites establecidos para los demás anticonceptivos orales combinados de dosis bajas. El índice de Pearl global de 0,57 calculado para Yasmin® deriva de los 13 embarazos que se produjeron durante el tratamiento; no obstante, sólo dos de ellos pudieron atribuirse a un fallo del método, lo que da un índice de Pearl ajustado de 0,09. Todas las gestaciones restantes se debieron a interrupción precoz, a omisión de la toma de comprimidos, a diarrea, vómitos o a diversas combinaciones de estos factores.

Perfil clínico

El control del ciclo con ha sido evaluado en diversos estudios de fase II y III, aunque la mayor parte de los datos proceden de los dos extensos estudios comparativos de eficacia, uno realizado a lo largo de 13 ciclos45 y el otro, durante un total de 26 ciclos46. En conjunto, incluyendo tanto los estudios de fase II como los de fase III, el análisis del control del ciclo se efectuó en 20.787 ciclos con Yasmin® y 11.726 con Marvelon®.
La ausencia de hemorragia por deprivación (amenorrea) fue rara tanto con Yasmin® como con Marvelon® y, en cuanto a la hemorragia intermenstrual, no se observaron diferencias significativas entre los dos productos. En el estudio de 13 ciclos45, la incidencia fue del 0,9% de los ciclos con Yasmin® y del 0,8% con Marvelon®, mientras que en el estudio de 26 ciclos46 las cifras correspondientes fueron del 1,6% con Yasmin® y del 0,8% con Marvelon®.
Las investigaciones sobre los efectos en el metabolismo de los lípidos y los carbohidratos muestran datos coincidentes con otros preparados anticonteptivos: elevación significativa de los lípidos de alta densidad (HDL), un ligero descenso de los lípidos de baja densidad (LDL) y un aumento de los triglicéridos. En todos los casos analizados los parámetros se mantuvieron dentro de los límites de normalidad44,47.
En el estudio de 13 ciclos45 se investigó también el metabolismo de los carbohidratos. Se efectuó una prueba de tolerancia oral a la glucosa en el momento basal y en los ciclos 6 y 13. No se observaron diferencias entre los efectos de y Marvelon® sobre el metabolismo de los carbohidratos y ninguna de las variaciones inducidas fue clínicamente significativa. Únicamente se observaron ligeras alteraciones de la glucemia y la concentración de insulina en respuesta a la sobrecarga oral de glucosa durante el tratamiento, en comparación con los valores basales.
Los efectos de Yasmin® y Marvelon® sobre la hemostasia fueron evaluados en un estudio aleatorizado de 6 ciclos con 25 mujeres por grupo y en otro estudio aleatorizado de 13 ciclos con 30 mujeres jóvenes por grupo. El estudio de 13 ciclos45 confirmó los resultados obtenidos en el de 6 ciclos. Las elevaciones constatadas de fibrinógeno y factor VIII fueron muy similares con Yasmin® y Marvelon®, mientras que las determinaciones de los complejos trombina?antitrombina III indicaron una inferior generación de trombina con Yasmin®. Se observó un elevado índice de recambio de los factores de la coagulación con Yasmin®, aunque la gran similitud de la activación de la coagulación y la fibrinólisis del sistema hemostático observada con Yasmin® y Marvelon® indica que ambos mantienen bien el equilibrio hemostático.

Propiedades antimineralcorticoides

Tal como hemos comentado anteriormente, el perfil farmacológico de la drospirenona es similar al de la progesterona endógena. En concreto, comparte la actividad antimineralcorticoide de la progesterona, por lo que puede contrarrestar el aumento de la aldosterona y de otros mineralcorticoides inducido por los estrógenos. Puesto que esta propiedad, hasta el momento, no se encuentra en ningún otro progestágeno de síntesis, los estudios clínicos sobre Yasmin® se han diseñado para investigar específicamente los posibles efectos del tratamiento sobre el peso corporal y la presión arterial, parámetros sobre los que pueden influir las concentraciones de aldosterona.

1. Peso corporal

El aumento ponderal durante el uso de anticonceptivos orales es una de las quejas más habituales de las mujeres y representa una razón constante y frecuente del abandono del tratamiento con estos agentes. Por tanto, constituye un aspecto importante tanto para el prescriptor como para la usuaria. En una reciente encuesta sobre la satisfacción de las mujeres con los métodos de control de la natalidad48 se observó que el 27% de las que habían utilizado alguna vez un anticonceptivo oral habían experimentado un aumento ponderal que atribuían a esa causa.
El aumento de peso durante el uso de anticonceptivos orales puede explicarse, en parte, por la retención de líquidos secundaria a la estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) no contrarrestada por los estrógenos, como el etinilestradiol; por tanto, en los estudios comparativos con Marvelon®45,46 se ha registrado cuidadosamente Yasmin® sobre el peso. Además, en un estudio anterior de fase II, aleatorizado y controlado36, en el que se evaluaba la influencia de Microgynon® (levonorgestrel 150 µg con 30 µg de EE) y distintas formulaciones que contenían drospirenona sobre el SRAA, el peso corporal y otros parámetros, se observó un efecto beneficioso de drospirenona sobre el peso corporal. Este estudio se realizó con 20 mujeres por grupo durante 6 ciclos de tratamiento y las determinaciones del peso corporal se efectuaron a días alternos. Se observó una diferencia significativa entre todos los grupos tratados con drospirenona y el grupo de Microgynon® en cuanto a una reducción ligera del peso corporal (p < 0,05). El peso corporal medio disminuyó en 0,78kg en el grupo de Yasmin® y aumentó en 0,68 kg en el de Microgynon® (figura 8)36.
La mayor reducción del peso corporal se produjo en las mujeres que recibieron 3mg de drospirenona combinados con 15µg de etinilestradiol, lo que puede explicarse suponiendo que, con esta proporción entre las dosis, la actividad antimineralcorticoide de 3mg de drospirenona era superior a la actividad mineralcorticoide asociada a una dosis de etinilestradiol de 20 ó 30µg.
Se concluyó que los anticonceptivos orales combinados que contienen etinilestradiol y drospirenona pueden reducir ligeramente el peso corporal y que la leve actividad antimineralcorticoidea de 3mg de drospirenona, la dosis contenida en Yasmin®, puede ser importante en las mujeres con tendencia a la retención de líquidos cuando toman estrógenos.
Aproximadamente del 20% al 30% de todas las mujeres fértiles sufren síndrome premenstrual y, de ellas, aproximadamente el 45% experimentan en concreto un aumento ponderal y edemas por retención de líquidos49.
El peso corporal ha sido investigado detalladamente en los dos estudios clínicos a gran escala de 13 y 26 ciclos de duración en los que se comparó Yasmin® con Marvelon®45,46. La diferencia del peso observada en el estudio de 26 ciclos46 se ilustra en la figura 9, que representa la variación media del peso corporal respecto al período basal por ciclo durante los 26 ciclos del estudio. Puede observarse que, con Marvelon®, después de una ligera reducción inicial del peso, el peso corporal medio aumentó progresivamente a lo largo del estudio. Por el contrario, en el grupo de Yasmin®, el peso corporal disminuyó de forma mantenida durante los 3 primeros ciclos, no comenzó a elevarse hasta el ciclo 12 y se mantuvo por debajo del valor basal medio durante la mayor parte del estudio. En el estudio de 13 ciclos45, en el que las mujeres recibieron Yasmin® o Marvelon® en una proporción de 4:1, el patrón seguido por el peso corporal fue similar. En los dos estudios de 13 y 26 ciclos se observó una diferencia estadísticamente significativa entre Yasmin® y Marvelon® respecto a la variación del peso corporal con relación a los valores basales durante el tratamiento (p < 0,05). La diferencia de peso corporal entre Yasmin® y Marvelon® se mantuvo a lo largo de toda la duración de ambos estudios. Por tanto, durante los críticos primeros 12 meses de tratamiento, es menos probable que las mujeres que toman Yasmin® experimenten un aumento ponderal y, debido a ello, que interrumpan el tratamiento. En la figura 10 se presentan los datos agrupados de los estudios de 13 y 26 ciclos45,46.
Estos datos indican que la actividad antimineralcorticoide de drospirenona produce un efecto beneficioso en virtud del cual el peso corporal disminuye ligeramente o se mantiene estable en la mayoría de las mujeres. En cuanto a la importancia clínica de las diferencias ponderales, deben tenerse en cuenta dos aspectos:
(1) La pérdida de peso con Yasmin® no es un indicador de pérdida de grasa, sino de una menor retención de agua. Se sabe que el aumento ponderal representa una de las mayores preocupaciones de las mujeres jóvenes y un motivo importante de interrupción del uso de anticonceptivos orales50,51; asimismo, puede influir sobre el bienestar general y la vida cotidiana (p. ej., tumefacción y aumento de la sensibilidad mamarios, tumefacción de los dedos o distensión abdominal). De todas formas hay que advertir que no produce una disminución del peso corporal sino una posible prevención del incremento por retención de líquidos.
(2) El efecto sobre las mujeres sensibles a la retención de líquidos durante el tratamiento con estrógenos queda enmascarado cuando los datos se expresan como variaciones medias, ya que éstas incluyen a todas las mujeres tratadas, independientemente de su sensibilidad a los estrógenos. Por tanto, puede preverse que es probable que las mujeres sensibles a los estrógenos estén representadas por el grupo que experimenta un aumento ponderal ³ 2kg.
Un 13,8% de las mujeres tratadas con Yasmin® manifestaron un aumento ponderal superior a los 2kg en el ciclo 13; la cifra correspondiente para Marvelon® fue del 17,1% en el ciclo 13. Por tanto, el número de mujeres que experimentaron un aumento de peso clínicamente importante fue mayor (3,3%) en las tratadas con Marvelon® que en las que recibieron Yasmin®. Por el contrario, fue mayor el número de mujeres tratadas con Yasmin® que experimentaron una pérdida ponderal superior a 2 kg: 15 (24,8%) en comparación con Marvelon® (21,4%).
En conjunto, puede admitirse que, en comparación con Marvelon®, más de 100 de un total de 1.629 mujeres (6,7%) se beneficiaron del tratamiento con Yasmin® desde el punto de vista de la producción de variaciones ponderales relevantes (figura 11).
Es importante señalar que los efectos antimineralcorticoideos de Yasmin® sobre el SRAA son rápida y completamente reversibles, de forma que todos los parámetros recuperaron los valores basales durante el período sin tratamiento52.

Presión arterial

Ante el posible efecto de las propiedades antimineralcorticoides de drospirenona sobre la presión arterial, en los dos estudios comparativos más importantes45,46 sobre Yasmin® y Marvelon® se midió la presión arterial en 2.080 y 843 mujeres, respectivamente. A partir de estos estudios, se concluyó que no había variaciones significativas de la presión arterial que pudieran ser atribuidas a las propiedades antimineralcorticoides de drospirenona.
En conjunto, los resultados de estos dos estudios no mostraron tendencias desfavorables o negativas de los valores de la presión arterial media sistólica y diastólica, que se mantuvieron ligeramente por debajo de los basales con los dos productos. Sin embargo, una comparación detallada de los resultados finales demostró que un número superior de mujeres tratadas con Yasmin® presentó una reducción de la presión arterial sistólica de 10 mmHg o menos, mientras que, en el grupo Marvelon®, un número superior de mujeres presentó un aumento de la presión arterial sistólica. En estudios clínicos efectuados en más de 3.000 mujeres no se observaron variaciones clínicamente relevantes de la presión arterial.

Efectos sobre el acné y trastornos cutáneos relacionados

Se sabe que los anticonceptivos orales de dosis bajas más modernos ejercen algunos efectos sobre el acné y otros trastornos cutáneos relacionados, lo que se debe a la reducción de las concentraciones de testosterona libre y de otros andrógenos. A su vez, este efecto se debe a la inhibición por parte de los estrógenos y los progestágenos de la secreción de andrógenos por los ovarios y a la inducción de la SHBG por los estrógenos, que atenúa los efectos de las hormonas libres biológicamente activas. Entre los progestágenos actuales, sólo la drospirenona, el acetato de clormadinona, el dienogest y el acetato de ciproterona poseen actividad antiandrogénica. Es de esperar que los efectos beneficiosos de la drospirenona sobre el acné sean especialmente notables, puesto que la drospirenona bloquea el receptor de andrógenos y, por tanto, limita la influencia de concentraciones muy bajas de andrógenos (figura 12).
Los efectos de la combinación EE / DRSP sobre el acné y la seborrea se han evaluado a lo largo de 9 ciclos en 82 mujeres con acné facial leve o moderado, en comparación con Diane 35® (2mg de acetato de ciproterona y 35µg de etinilestradiol). Ambas preparaciones resultaron eficaces y redujeron de forma significativa las lesiones faciales, con mejoría (sobre todo de las lesiones inflamatorias) en el 60% al 75% de las usuarias después de 9 ciclos. Asimismo, ambos productos redujeron eficazmente la producción sebácea y el crecimiento del vello sobre el labio superior. En la figura 13 se muestra el efecto de Yasmin® sobre las lesiones acneicas y la secreción sebácea a lo largo de los 9 ciclos del estudio. Se demostró una reducción de las concentraciones séricas de testosterona del 56 % con Yasmin® y del 66% con Diane-35® y, con ambos tratamientos, el sulfato de la dehidroepiandrostendiona (DHEA?S) y la androstendiona se redujeron aproximadamente en un 20% a un 30%. Es probable que estas variaciones se debieran casi por completo al aumento de la unión a la SHBG, que ascendió casi al triple en respuesta al tratamiento45,46,53.
En los estudios de unión a los receptores y los análisis de transactivación del componente progestágeno de Yasmin®, drospirenona, se ha demostrado que sus propiedades antiandrogénicas son significativas y que no posee potencial androgénico (tablas 2 y 3). Esta observación concuerda con los resultados de los estudios preclínicos in vivo realizados con un modelo animal en ratas, en los que se observó que la potencia antiandrogénica de drospirenona es aproximadamente igual a un tercio de la de ciproterona acetato35 (figura 7). Sin embargo, se sabe que los resultados obtenidos en modelos animales no pueden transferirse cuantitativamente al ser humano.

Conclusiones

El desarrollo de nuevos anticonceptivos que combinan una eficacia aceptable, semejante a los ya existentes, con otros efectos beneficiosos que pueden ayudar a la mujer a mejorar el cumplimiento, constituye uno de los retos en el momento actual. Los preparados conteniendo dienogest o drospirenona pueden ayudar al clínico a encontrar el mejor perfil para cada usuaria y al mismo tiempo obetner algunos efectos beneficiosos: propiedades antiandrogénicas, efecto antimineralocorticoide, entre otros.
No obstante todos los progresos en anticoncepción los clínicos debemos seguir siendo cautos y no despreciar las contraindicaciones existentes para todos los anticonceptivos orales. Los nuevos preparados suponen un elemento más a añadir a los existentes y pueden ser útiles en algunas mujeres.