Anticoncepcion hormonal de emergencia y el debate sobre su mecanismo de acción

Instituto Chileno de Medicina Reproductiva.
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Introduccion

La anticoncepción hormonal de emergencia (AE) comprende píldoras anticonceptivas que las mujeres pueden utilizar en los días siguientes a un coito no protegido con el fin de evitar un embarazo no deseado. Estos métodos están indicados en aquellos casos en que la mujer fue forzada a tener una relación sexual, o tuvo una relación sexual voluntaria sin usar protección o la protección fue usada de un modo defectuoso. Los dos métodos hormonales actualmente en uso son menos eficaces que la anticoncepción hormonal para uso regular y de ningún modo pueden sustituirla. Por otra parte aunque producen síntomas molestos, son inocuos y no tienen contraindicaciones médicas (OMS 1992)
Actualmente se usan píldoras que contienen 750ug de levonorgestrel sólo o píldoras combinadas que contienen 100ug de etinil estradiol y 500ug de levonorgestrel. Este último es conocido como método de Yuzpe. Ambas se administran dentro de las 72 horas que siguen a la relación no protegida y se toma una píldora dos veces con un intervalo de 12 horas. Las píldoras de levonorgestrel solo son más efectivas y se asocian a menos efectos adversos que las combinadas (Task Force 1998) por lo que en este momento hay una clara tendencia a que se prefiera el uso del levonorgestrel solo antes que el uso del método de Yuzpe.
Estos dos métodos están aprobados por la OMS y por las agencias reguladoras de medicamentos de Europa, Norte América, muchas de las de Asia. En América Latina han sido aprobadas en algunos países mientras que en otros se ha producido una fuerte reacción de algunos sectores católicos, los cuales aduciendo que son métodos abortivos han interferido con su aprobación. La AE permite evitar embarazos no deseados, cuando no se han usado otros métodos antes del acto sexual o en el caso de una violación. En estos casos, la AE es el último recurso para evitar un aborto provocado o las consecuencias que tiene para un niño, la mujer y la familia un nacimiento no deseado. Esto es importante desde la perspectiva de salud pública y personal, dada la alta frecuencia de abortos provocados, embarazos en adolescentes e hijos no deseados, abandonados o maltratados. La AE presta especial ayuda a las mujeres que han sido violadas y quieren evitar un embarazo. El uso de cualquier tipo de anticoncepción en caso de violación ha sido aceptado por importantes teólogos católicos como legítima defensa contra las posibles consecuencias de una agresión injusta (Palazzini y col 1961). No obstante hay católicos que sostienen que estos métodos interrumpen el desarrollo del cigoto o impiden la implantación del embrión en el endometrio y por lo tanto los califican de abortivos y se oponen a su comercialización. En Chile, país en el cual el aborto provocado, por cualquier razón que sea, está prohibido y penado por la ley, grupos que se auto designaron pro vida presentaron un recurso de amparo ante la corte suprema para proteger la vida de los embriones presuntamente amenazada por la aprobación de un producto dedicado a la AE que contiene levonorgestrel. Por el contrario otros grupos defienden el derecho de las mujeres a tener acceso libre a estos productos, argumentando que no hay evidencia científica alguna que demuestre que son abortivos y que frente a la duda le corresponde a la mujer decidir en conciencia si lo usa o no lo usa.

Eficacia anticonceptiva

La probabilidad de que una mujer se embarace a consecuencia de un coito único depende de cuando éste tenga lugar en el ciclo menstrual. Un coito sólo puede producir un embarazo si ocurre en el día de la ovulación o en alguno de los cinco días precedentes (Wilcox y col 1995). En ninguno de esos días la probabilidad de que ocurra embarazo excede 0.36 siendo el promedio para los 6 días fértiles 0.23. La ubicación de estos 6 días fértiles dentro del ciclo menstrual es extremadamente variable de una mujer a otra y de un ciclo a otro debido a que la ovulación puede ocurrir tan temprano como el día 10 del ciclo o tan tarde como el día 23. Hasta ahora no se ha desarrollado ningún procedimiento que permita establecer de un modo seguro, práctico y económico si una relación sexual no protegida que genera el temor de un embarazo no deseado ocurrió en uno de esos seis días o fuera de ese período. Todo esto determina que sea difícil establecer con seguridad si una mujer está en riesgo de embarazarse después de haber tenido una relación sexual no protegida. Ante esta dificultad se han desarrollado algoritmos que permiten estimar tal riesgo basándose en la historia menstrual de la mujer. Sin embargo esas estimaciones tienen un margen de error apreciable. Es importante tener en cuenta que en los estudios clínicos en que se evalúa la efectividad de los métodos anticonceptivos de emergencia, no todas las mujeres que participan y reciben el anticonceptivo de emergencia están expuestas al riesgo de embarazo. Por ello, la tasa de falla del método no se debe calcular sobre el total de mujeres tratadas (Tasa cruda) sino que sobre el total de mujeres expuestas al riesgo (Tasa de prevención) (Silvestre y col 1991). Se trata de establecer cuantos embarazos que se habrían producido de no usarse el anticonceptivo se evitaron usándolo. Para ello se usan los algoritmos mencionados anteriormente. En el caso del levonorgestrel (LNG), los dos estudios más importantes que se han publicado (Ho y Kwan, 1993; Task Force, 1998) establecieron que en condiciones óptimas de uso, el LNG previene entre el 60% y el 89% de los embarazos esperados, calculados con el algoritmo de Dixon. Se estableció además que la efectividad del método decrece progresivamente a medida que aumenta el intervalo entre el coito y la ingestión del medicamento. La tasa cruda de embarazo aumenta de 0.5 cuando se ingiere en las primeras 12 horas después del coito a 4.1 cuando se ingiere entre 60 y 72 horas después del coito (Piaggio y col 1999).
Cualquier explicación de cómo el LNG previene embarazos, cuando es usado como anticonceptivo de emergencia, debe dar cuenta de los hechos arriba mencionados. Es decir que debe ser coherente conque sólo previene 60-89%, y no el 100%, de los embarazos y que es más efectivo para prevenirlos mientras más pronto se tome después del coito.

Estudios sobre EL mecanismo DE accion

Desde el punto de vista de la fisiología del proceso reproductivo hay que destacar que entre los coitos que ocurren en los días fértiles 5 de cada 6 (83%) ocurren entre uno y cinco días antes de la ovulación. Es decir que los espermatozoides tienen que esperar todo este tiempo en el tracto genital femenino hasta que se produzca la ovulación. Hay por lo tanto, en un porcentaje elevado de casos, una posibilidad real de que el anticonceptivo de emergencia interfiera con la migración y función de los espermatozoides y/o con el proceso ovulatorio y que prevenga por estos mecanismos el encuentro de un óvulo con un espermatozoide en la trompa de Fallopio. Esta posibilidad ha sido explorada experimentalmente en la mujer pero lamentablemente los estudios publicados a la fecha son pocos y no son enteramente definitorios ya sea por su diseño o por el escaso número de observaciones.

Efectos del LNG sobre la migración y función espermática

Kesseru y col (1974) demostraron que la administración de 400ug de LNG 3-10 horas después del coito produce una disminución del número de espermatozoides recuperados de la cavidad uterina, observable ya a las 3 horas después del tratamiento; aumenta el pH del fluido uterino a las 5 horas lo cual inmoviliza a los espermatozoides; y aumenta la viscosidad del moco cervical a partir de las 9 horas negando el paso de más espermatozoides hacia la cavidad uterina. Aunque estas observaciones fueron hechas usando sólo un 57% de la dosis actual, ellas son altamente relevantes al modo de acción del LNG usado como anticonceptivo de emergencia.

La fisiología de la migración espermática en la mujer es poco conocida pero los escasos datos disponibles señalan que ocurre en dos fases como en el resto de los mamíferos (Croxatto 1996). Una fase rápida y breve por la cual llegan los primeros espermatozoides a la trompa a los pocos minutos después del coito y una fase sostenida en el tiempo por la cual los espermatozoides almacenados en las criptas del cuello uterino migran en sucesivas cohortes hacia la trompa en el curso de varios días. Los únicos experimentos que han evaluado la capacidad fecundante de estas dos poblaciones de espermatozoides revelan que sólo los de la fase sostenida tienen capacidad fecundante. La fase sostenida es esencial para mantener en la trompa de Fallopio una población de espermatozoides con capacidad fecundante hasta que se produzca la ovulación, ya que los que aquí llegan ni se quedan ni persisten viables por mucho tiempo. En efecto, pasan a la cavidad peritoneal o bien se adhieren al epitelio de la trompa por algunas horas, proceso en el cual se capacitan. Una vez capacitados pierden en corto tiempo su viabilidad. Mientras se espera que ocurra la ovulación, la población de espermatozoides que se encuentra en la trompa de Fallopio está en constante renovación gracias a nuevas falanges de espermatozoides que llegan desde el reservorio cervical. La dinámica de este proceso tiene una eficiencia limitada ya que la población de espermatozoides que se encuentra en el inmenso espacio laberíntico de la trompa humana, en cualquier momento después de un coito, no sobrepasa habitualmente unos pocos cientos o unos pocos miles. Más aun, la tasa de fecundación in vivo en la especie humana en las mejores condiciones es sólo 50% (Alvarez y col 1988). Es decir, si 100 mujeres de fertilidad probada tienen relaciones sexuales no protegidas en el período fértil, en sólo 50 de ellas ocurre fecundación. Si es así en condiciones óptimas, es de suponer que en condiciones no óptimas, vale decir cuando el LNG está interfiriendo con la migración y función espermática la tasa de fecundación debe estar muy comprometida. La interferencia del LNG con la migración espermática sostenida, demostrada por Kesseru, necesariamente debería reducir o anular la probabilidad de que ocurra la fecundación, si es que llega a producirse la ovulación.

Efectos sobre el proceso ovulatorio

La posibilidad de que el LNG, usado como anticonceptivo de emergencia, inhiba la ovulación en la mujer ha sido explorada por varios autores utilizando diversos diseños experimentales. En la mayoría de los casos el LNG ha sido administrado en el día del pico de LH (LH+0) en la orina, el cual es fácil de detectar, pero tiene el inconveniente de que la ovulación suele ocurrir en ese mismo día y por lo tanto es demasiado tarde para inhibirla. De hecho, los datos indican que dado el LNG en ese día, inhibe la ruptura folicular o interfiere con la formación de un cuerpo luteo sólo en una baja proporción de los ciclos tratados. A modo de ejemplo 5 de 12 en el estudio de Hapangama y col (2001) y 0 de 11 en el de Durand y col (2001). En algunos casos se intentó administrar el LNG dos días antes del pico de LH (LH-2) pero es difícil acertar y es casi imposible determinar en cuantos casos se logró. En el estudio de Marions y col (2001), el tratamiento con LNG en LH-2 suprimió el pico de LH en 5 de 5 casos, no se determinó si hubo o no hubo ruptura folicular pero se detectó fase lutea de características normales en los 5 casos. En el estudio de Durand el tratamiento dado presuntamente en LH-2, en LH-3 o en LH-4 fue seguido de ruptura folicular y niveles significativamente disminuidos de progesterona en la fase lutea en 8 de 8 casos. Finalmente, en este mismo trabajo se trató a un grupo de mujeres en el día 10 del ciclo menstrual. En 12 de 15 se inhibió la ovulación, (no hubo ruptura folicular ni fase lutea) y en otras tres se postergó la ovulación más allá del límite máximo de los 6 días que pueden esperar los espermatozoides al óvulo.
Es evidente que LNG administrado durante la fase folicular tiene la capacidad de interferir con el proceso ovulatorio, ya sea suprimiendo el pico de LH, la ruptura folicular o la luteinización. El efecto de LNG sobre otros componentes críticos del proceso ovulatorio, como la maduración del oocito y la expansión del cúmulo, no ha sido evaluado. Los efectos del LNG sobre la ovulación parecen depender de la anticipación con que se administra. Lamentablemente aun no se ha usado el diámetro del folículo dominante como marcador del momento en que se administra. Con el método de Yuzpe se demostró muy buena correlación entre ese marcador del momento de administración y la inhibición de la ovulación (Croxatto et al 2001).

Efectos sobre el Endometrio

Otros estudios han explorado la posibilidad de que el LNG interfiera con el desarrollo progestacional del endometrio, el cual es considerado esencial para que se implante el blastocisto. En estos estudios se han utilizado distintos diseños y se han evaluado tanto aspectos morfológicos como moleculares del endometrio. Desde un punto de vista fisiológico y farmacológico parece muy improbable que la administración de una progestina sintética como el levonorgestrel altere este proceso que normalmente es inducido por la progestina natural al actuar sobre un endometrio que creció bajo el estímulo estrogénico.
En el estudio de Marions se examinó la biopsia de endometrio obtenida en el período de receptividad endometrial en 3 mujeres que recibieron LNG en LH-2 y en 4 que lo recibieron en LH+2. Se analizaron 8 parámetros morfométricos al microscopio de luz, uno morfológico al microscopio electrónico de barrido y 6 parámetros moleculares por inmunohistoquímica. Casi sin excepción, ninguno de ellos mostró diferencias con lo observado en las biopsias obtenidas en los ciclos controles de los mismos sujetos.
El estudio de Durand analizó 24 biopsias de endometrio obtenidas en ciclos en los que se administró LNG y en los que no se inhibió la ovulación. El examen incluyó menos parámetros y menos técnicas que el estudio de Marions, pero el resultado fue comparable en el sentido en que no se encontró alteración morfológica alguna al comparar ciclo control y tratado en la misma mujer.
Los resultados de estos dos estudios confirman que en esta aplicación, cuando no suprime la fase lutea, el LNG no interfiere con el desarrollo progestacional del endometrio. Por lo tanto estos resultados no dan ningún apoyo a la hipótesis de que el LNG altera el endometrio e impide la implantación.

Efectos sobre el desarrollo del embrión y la implantación

Carecemos de datos empíricos que demuestren que hay mayor pérdida de óvulos fecundados después de usar LNG en comparación con un grupo control. También carecemos de datos empíricos que demuestren que no hay mayor pérdida de óvulos fecundados, antes o durante la implantación, después de usar LNG en comparación con un grupo control. Esta última situación prevalece para todos los métodos anticonceptivos en uso, incluyendo los métodos llamados anovulatorios y los métodos llamados de abstinencia periódica. Algunos creen que los anovulatorios en perfecto uso no podrían dar lugar a que se fecunde un óvulo, no obstante ningún método anticonceptivo es 100% efectivo, ni siquiera en perfecto uso. Hay métodos como la esterilización quirúrgica femenina, los implantes subdérmicos de progestinas y los dispositivos intrauterinos cuya efectividad no depende de la perfección de su uso y a pesar de ello fallan. Con mayor razón se puede presumir que cuando una mujer se salta una o más píldoras anovulatorias en la mitad del ciclo se pone en riesgo de que se produzca la ovulación y la fecundación y luego las píldoras que sigue tomando impidan la implantación. Esto nunca ha sido descartado en forma empírica. En el caso de los métodos de abstinencia periódica, se intenta alejar el coito de la ovulación para que caiga fuera del período fértil, pero ya sea por falla en el diagnóstico de la ovulación o en el control del comportamiento sexual, éstos métodos están asociados a un mayor riesgo de que ocurra fecundación de óvulos envejecidos después de la ovulación. La fecundación de óvulos envejecidos da origen a cigotos cuyo destino es morir pocos días después de haber comenzado a desarrollarse (Wilcox y col 1988). Este mayor riesgo de producir embriones de corta viabilidad asociado a los métodos de abstinencia periódica tampoco ha sido descartado empíricamente. Por ende, la falta de una demostración positiva de que el uso de LNG no se asocia a una mayor pérdida de huevos fecundados, no es un rasgo que lo diferencie del resto de los métodos anticonceptivos.

Análisis lógico

La distribución asimétrica de los días fértiles en torno a la ovulación determina que el 83% de los coitos potencialmente fértiles ocurran entre 1 y 5 días antes de la ovulación, lo cual deja un margen de tiempo para que el LNG interfiera ya sea con la migración y función espermática o con el proceso ovulatorio o ambos. Estos dos mecanismos explican que mientras más pronto se da el LNG después del coito resulte más eficaz para prevenir el embarazo. La posibilidad de que estos mecanismos operen en aquellos casos en los cuales el coito ocurrió en uno de los cinco días que preceden a la ovulación está condicionada solamente a que el LNG se tome no más tarde de las últimas 12 horas del quinto día.
Por otra parte, si estos fueran los dos únicos mecanismos, se explicaría también que el método no pueda prevenir todos los embarazos. Hay un 17% de probabilidades de que el coito ocurra en el día de la ovulación. En tales casos es muy difícil que el LNG pueda prevenir la fecundación. También es difícil que la prevenga si el coito ocurre en el cuarto o quinto día (de los 6 días fértiles) y la ingestión del LNG se posterga más allá del día de la ovulación. Por lo tanto si no hay un mecanismo de acción posterior a la fecundación, se debería establecer un embarazo en aproximadamente el 12% de los casos en riesgo (Tabla 1), porcentaje que coincide con el observado (11%) en el estudio del Task Force.

Conclusiones

Los estudios conocidos hasta el momento son insuficientes para caracterizar de un modo satisfactorio el mecanismo de acción del LNG en la anticoncepción de emergencia. La carencia de datos empíricos que demuestren que no hay mayor pérdida de óvulos fecundados después de usar LNG que en un grupo control no es una característica que distinga a este método ya que es compartida por todos los métodos actualmente en uso.
Los antecedentes presentados y su análisis, no permiten sustentar la hipótesis de que el LNG, usado como anticonceptivo de emergencia, previene embarazos porque interrumpe la implantación de óvulos fecundados. Tampoco sustentan una duda razonable al respecto ya que los datos disponibles indican que si ello ocurriera lo sería de un modo muy excepcional. Hay otros inventos del hombre, como son los vehículos de transporte actualmente en uso que sirven buenos propósitos, los que excepcionalmente dentro de su uso normal causan la muerte de personas inocentes que son atropelladas o se ven envueltas en diversos tipos de accidentes. La probabilidad de que LNG interrumpa el desarrollo de un embrión es tal vez menor que la probabilidad de que un vehículo terrestre interrumpa la vida de una persona.

Palabras claves: Levonorgestrel, anticoncepción de emergencia, mecanismo de acción

Referencias

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Croxatto HB. Gamete Transport. Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology. Editors: Adashi EY, Rock JA, Rosenwaks Z. Lippincot-Raven, New York. Chapter 18: 386-402, 1996
Durand M, Cravioto MC, Raymond E G., Durán-Sanchez O, De la Luz-Hinojosa M., Castell-Rodríguez A, Schiavon R, Larrea F. On the mechanism of action of short-term levonorgestrel administration in emergency contraception. Enviado a Contraception.
Hapangama D, Glasier AF, Baird DT. The effects of pre-ovulatory administration of the levonorgestrel on the menstrual cycle. Contraception 63:123-129, 2001
Ho PC and Kwan MSW. A prospective randomized comparison of levonorgestrel with the Yuzpe regimen in post-coital contaception. Hum Reprod 8: 389-392, 1993
Kesserü E, Garmendia F, Westphal N, Parada J. The hormonal and peripheral effects of d-Norgestrel in postcoital contraception. Contraception 10: 411-424, 1974
Marions L, Danielsson KG, Hultenby K, Lindell I, Sun X, Stabi B, Bygdeman M. Emergency contraception with levonorgestrel and mifepristone: mechanism of action. Enviado a Am J Obstet Gynecol
Organización Mundial de la Salud, Anticoncepción de Emergencia, Guía para prestación de servicios, Ginebra, 1999.
Palazzini P, Hurth F, Lambruschini F. Studi Cattolici 5: 64-72, 1961.
Piaggio G, Von Hertzen H, Van Look PFA. Timing of emergency contraception with levonorgestrel or the Yuzpe regimen. Lancet 353: 721, 1999
Silvestre L, Bouali Y, Ulmann A. Postcoital contraception: myth or reality?. Lancet 338: 39-41, 1991
Task Force on Postovulatory Methods of Fertility Regulation. Randomised controlled trial of levonorgestrel versus the Yuzpe regimen of combined oral contraceptives for emergency contraception. Lancet 352: 428-433, 1998
Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Post-ovulatory ageing of the human oocyte and embryo failure. Hum Reprod 13: 394-397, 1998
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Tabla 1: Cálculo de la probabilidad de embarazo clínico por coito único en los días fértiles luego de tomar LNG dentro de las primeras 72 horas que siguen al coito, si es que los mecanismos por los que el LNG previene el embarazo sólo impiden la fecundación y no actúan una vez que la fecundación ha ocurrido.

Día del período fértil en que ocurre el coito¹	Proporción de casos que tiene coito en ese día²	% en que LNG no alcanzaría a inhibir la fecundación³	Proporción de casos en que ocurriría la fecundación4	Proporción que originaría embarazos clínicos5
6*	16.6%	100%	8.3%	6.2%
5	16.6%	66.6%	5.5%	4.2%
4	16.6%	33.3%	2.7%	2.0%
3	16.6%	0%	0%	0%
2	16.6%	0%	0%	0%
1	16.6%	0%	0%	0%
total	100%		16.5%	12.4%

1 Cada día corresponde a un período de 24 horas y se asume que el coito ocurre en la mitad del período.
2 Se asume que todos los días tienen la misma probabilidad.
3 Para todos los días se asume que un tercio de las mujeres toma el LNG dentro de las primeras 24 horas, otro tercio en las segundas 24 horas y el tercio restante en las terceras 24 horas después del coito. Esto determina que en los días 5 y 4 en dos tercios y un tercio respectivamente de los casos el LNG no alcanzaría a impedir la fecundación. Se asume también que la efectividad para impedir la fecundación es de 100% si la ingestión es oportuna.
4 Para el día 6 es la mitad del 16.6%; para el 5 es la mitad de 2 tercios del 16.6%; para el día 4 es la mitad de un tercio del 16.6%. Según Alvarez y col (1988), en condiciones óptimas, la relación sexual en el período fértil produce fecundación sólo en el 50% de los casos
5 Según Wilcox y col (1995) sólo el 76% de los embarazos químicos se traducen en embarazo clínico.
* Día de la ovulación