Déterminants de la consommation de THS en France : l'exemple de l'étude E3N (Cohorte de 100 000 femmes suivies depuis 1990.)

INSERM U351,

Institut Gustave-Roussy

94805 - Villejuif

Présentation générale de l’étude E3N

E3N (Etude Epidémiologique auprès des femmes de l’Education Nationale) est une étude de cohorte réalisée grâce à la collaboration de femmes adhérentes de la Mutuelle Générale de l'Education Nationale (MGEN) 1,2.

On distingue deux grands types d'études épidémiologiques : l'étude cas-témoins et l'étude de cohorte. L'étude cas-témoin constitue l'approche la plus rapide et la plus efficace pour évaluer une hypothèse épidémiologique. Cependant, l'exposition aux facteurs de risque est mesurée après que le diagnostic de cancer est posé et non avant, et le choix des témoins est difficile. Les études de cohorte évitent ces difficultés en mesurant l'exposition avant l'apparition de la maladie. De plus, ce type d'étude offre la possibilité de constituer des banques de matériel biologique.

En dépit de ces avantages, les études de cohorte restent peu nombreuses, du fait de la nécessité d'inclure un très grand nombre de sujets, et de les suivre pendant une longue période en maintenant un excellent taux de participation. En conséquence, le coût global de telles études est très élevé.

E3N est la partie française de l'European Prospective Investigation on Cancer (EPIC), étude coordonnée par le Centre International de Recherches sur le Cancer (CIRC, Lyon). EPIC est composée de cohortes analogues à celle d’E3N, réparties dans 9 pays d'Europe 3. Les volontaires de ces différentes cohortes ont été recrutés à partir de populations sources variées : donneurs de sang, assurés sociaux, population générale ou encore participantes à des programmes de dépistage de cancer du sein.

E3N est la première étude de cohorte française entreprise exclusivement chez les femmes dans le domaine du cancer.

E3N a débuté en France en juin 1990. A cette date, une invitation à participer à l'étude a été adressée aux 500 000 femmes adhérentes de la MGEN, résidant en France métropolitaine, et âgées de 40 à 65 ans. L'invitation indiquait que l'étude devait durer au moins dix ans pendant lesquels les participantes auraient à répondre régulièrement à des questionnaires destinés à enregistrer des informations sur leur mode de vie et leur état de santé. Environ 20 % des femmes sollicitées ont retourné le premier questionnaire rempli, accompagné de leur accord de participation.

E3N a également pour objectif la création d’une banque biologique. L'objectif est de conserver, durant au moins une décennie, des échantillons biologiques obtenus à partir d'une prise de sang chez les volontaires faisant partie de la cohorte E3N. Des mesures anthropométriques (poids, taille, taille assise, tour de taille et de hanche) et hémodynamiques (pression artérielle systolique et diastolique et pouls) sont effectuées à l'occasion de cette prise de sang. Les analyses biologiques ne sont pas effectuées immédiatement après le prélèvement mais seulement après quelques années, sur un échantillon de sujets chez lesquels seront apparues certaines maladies (en particulier cancer du sein et du côlon) et chez des témoins appariés. Le taux de participation à cette partie de l'étude, qui a débuté en 1995, est d'environ 40 %.

L'âge moyen à l’inclusion est de 49 ans. Le niveau d'éducation est élevé : plus de 80 % ont au moins le baccalauréat. L'âge moyen à la puberté est égal à 13 ans et l'âge moyen à la première grossesse est égal à 25 ans et 37 % des femmes sont ménopausées. La taille moyenne est de 162 cm, leur poids égal à 59 kg. En ce qui concerne le tabac, on note que 66 % n'ont jamais fumé et 21 % sont d’anciennes fumeuses. Les pratiques de dépistage sont fréquentes : 97 % ont déjà eu un frottis cervico-vaginal, 73 % une mammographie et 21 % un test de recherche de sang occulte dans les selles.

La population de l’étude, surtout parce qu'elle appartient à une catégorie socioprofessionnelle particulière, n'est pas représentative de la population générale. L'évolution de l'état de santé de la cohorte E3N peut donc en être notablement différent. Rappelons toutefois que cette étude s'attache à rechercher des relations entre un facteur de risque et une maladie (et non à indiquer des fréquences d'exposition ou de maladie). Il n'y a donc pas lieu de penser qu'une relation établie dans une population n'est pas extrapolable à une autre ; tout au plus sera-t-il difficile de mettre en évidence telle ou telle relation par défaut d'exposés ou de malades.

Les participantes à l'étude doivent être suivies pendant une période de 10 ans minimum. Les informations sont recueillies à l'entrée dans l'étude et ensuite, pendant la période de surveillance au moyen d'auto-questionnaires envoyés par courrier tous les 18 mois.

Les questionnaires ont tous été développés au sein de l'équipe E3N. Ils sont saisis par lecture optique 4. Le questionnaire initial a recueilli des renseignements généraux sur les points suivants : identification, consommation de tabac, caractéristiques staturo-pondérales à différentes périodes, activité physique, antécédents médicaux et chirurgicaux, prise de médicaments, passé gynécologique, grossesses, stérilité, antécédents familiaux de cancer. Le second questionnaire a porté sur la prise de médicaments hormonaux, principalement contraceptifs oraux et traitements substitutifs de la ménopause, pris actuellement ou dans le passé. Le nom du médicament, l'âge à la première utilisation et la durée de prise ont été recueillis. Afin de faciliter l'effort de mémoire exigé, un dépliant présentant les photographies en couleur des conditionnements de ces médicaments a été annexé au questionnaire.

Le questionnaire alimentaire, structuré par repas a porté sur 238 aliments différents et devait être rempli avec un cahier de photographies d'aliments afin que les sujets puissent estimer le mieux possible les quantités d'aliments et de boissons consommées. Dans ce cahier de photographies qui comporte 67 aliments ou boissons, chaque aliment ou série d'aliments est présenté selon trois tailles de portion.

Le quatrième questionnaire envoyé portait sur le recueil de mesures anthropométriques.

Le dernier questionnaire correspond à une mise à jour des informations susceptibles de changer.

Dans tous les questionnaires, l'évolution de l'état de santé est enregistrée. En l'absence d'une réponse, trois relances sont envoyées. Le taux de réponse est très satisfaisant puisqu'il dépasse 70 % pour le questionnaire 5, avant relance.

La population de la cohorte E3N, composée en grande partie de femmes enseignantes sensibilisées aux problèmes de santé et de prévention, est une population adéquate pour obtenir un bon suivi actif. Toutefois, pour maintenir une bonne participation tout au long de l'étude et fidéliser les participantes, un journal d'information leur est régulièrement adressé, comprenant des comptes rendus de l'état d'avancement de l'étude et des articles généraux d'actualité épidémiologique et d'actualité médicale.

Il est néanmoins important de pouvoir assurer un suivi indirect pour rechercher des nouvelles de l'état de santé des femmes n'ayant pas répondu aux relances. Celui-ci est assuré grâce au fichier de demandes de remboursement des adhérentes de la MGEN. Le médecin traitant de la femme non-répondante est contacté si le fichier révèle pour cette personne une demande de prise en charge pour longue maladie ou pour hospitalisation. Pour cette démarche, un consentement de chaque participante a été demandé à son entrée dans l'étude.

Le contact avec le médecin traitant permet d'obtenir non seulement des informations sur l'état de santé d'une non-répondante qui a fait l'objet d'une prise en charge ou a été hospitalisée, mais aussi de vérifier les pathologies et d'obtenir l'histologie des cancers déclarés par les participantes. Afin de sensibiliser les médecins traitants à cette recherche, une brochure d'information sur l'étude E3N qui en expose les objectifs a été éditée.

Des avis favorables ont été obtenus de la Commission Nationale de l'Informatique et des Libertés (CNIL) ainsi que d’un Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale pour la partie biologique (CCPPRB).

Déterminants de la consommation de THS

L’essentiel des connaissances sur les effets de la substitution hormonale chez la femme ménopausée trouve sa source dans les nombreuses études épidémiologiques effectuées depuis quelques décennies.

Or, les études épidémiologiques qui sont des enquêtes d’observation, permettent seulement de mettre en évidence l’existence d’associations entre des variables. Ces associations peuvent être induites par une distribution inégale d’autres facteurs dans les groupes que l’on étudie, et pour lesquels on n’a pas effectué d’ajustement statistique : ce sont les facteurs de confusion. En conséquence, il est toujours possible, dans ces études, que des facteurs de confusion non ou mal pris en compte, aient pu faussement entraîner la découverte de ces associations.

L’ajustement par des méthodes statistiques est une manière de prendre en compte l’action de ces facteurs de confusion, mais elle est limitée, évidemment, à la prise en compte des seuls facteurs connus. Il n’y a réellement que les études randomisées qui permettent de tirer des conclusions définitives, car elles seules permettent d’obtenir des groupes comparables pour l’ensemble des facteurs confondants connus et inconnus, grâce à la répartition au hasard des sujets dans les groupes. Les études randomisées bien menées permettent d’affirmer la causalité parce qu’elles échappent aux biais décrits précédemment.

La recherche et l’étude des différences existant entre les femmes consommatrices et non consommatrices de traitements substitutifs est donc susceptible d’éclairer les résultats des études antérieures. Elle peut aboutir à un renforcement de leur crédibilité si aucune différence pertinente n’est mise en évidence. Elle peut aussi conduire à un affaiblissement, voire une remise en cause des connaissances supposées si les différences mises en évidence permettent d’expliquer une partie des résultats associés au traitement substitutif.

Le second intérêt découlant de cette recherche est d’isoler les caractéristiques des femmes qui n’utilisent pas de traitement. Cela présente l’avantage de trouver des éléments permettant d’améliorer le " ciblage " d’éventuelles campagnes d’information concernant l’utilisation du traitement hormonal substitutif.

Des travaux de cette nature peuvent donc contribuer à développer des stratégies de santé publique.

Nous rechercherons donc, chez les femmes ménopausées de l’étude E3N, l’existence de différences systématiques entre les consommatrices et les non consommatrices de traitement hormonal substitutif.

Nous tenterons d’interpréter les différences trouvées entre les consommatrices et les non consommatrices en terme de possibilités de biais dans les études antérieures. Compte tenu du contexte épidémiologique, nous nous intéresserons essentiellement aux relations entre le traitement substitutif hormonal, et, d’une part le bénéfice cardio-vasculaire, d’autre part le risque de cancer du sein.

Bibliographie