Y voit-on plus clair
dans les risques prostatiques
du traitement androgénique supplétif chez l'homme ?

Pierre COSTA

La diminution de plusieurs hormones a été mise en évidence chez les sujets vieillissants. Ces déficits hormonaux sont volontiers dénommés en utilisant le suffixe « -pause ». Ménopause et andropause correspondent ainsi à l'altération de la « fonction de reproduction » ce qui, au sens large, englobe la fertilité, la sexualité et les fonctions contrôlées par les stéroïdes sexuels. Toutefois, alors que la ménopause se caractérise par une disparition brutale et définitive de la fonction de reproduction avec arrêt pratiquement complet de la sécrétion ovarienne de progestérone et d'estrogènes, « l'andropause » correspond à une diminution progressive de la sécrétion de testostérone avec, pour certains, conservation de la fonction de reproduction jusqu'à un âge avancé. Le terme d'« andropause » paraît donc peu adapté. Nous lui préfèrons un vocable plus descriptif des caractéristiques masculines : le Déficit Androgénique Lié à l'Age (DALA).

Évolution de la sécrétion de testostérone chez l'homme

Plusieurs études, notamment longitudinales, ont montré une diminution de la testostérone avec l'âge en dehors de tout contexte pathologique (Deslypere et Vermeulen 1984). Cette diminution débute dès la 3e décennie et est d'environ 1% par an pour la testostéronémie totale. Elle s'accompagne d'une augmentation de la sécrétion de la protéine de transport, la SHBG et d'une disparition du cycle nycthéméral. La testostéronémie libre diminue aussi, un

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peu plus tardivement (vers 35 ans) mais avec une pente un peu plus prononcée de 1,5 % par an (Simon 1992, Vermeulen 1996).

Mais cette diminution est progressive, sans cassure brutale, et avec des variations individuelles importantes (Lejeune 2001). Ainsi certains hommes conserveront toute leur vie un taux élevé de testostérone, alors que d'autres auront une testostéronémie très abaissée.

Évoquer un DALA ?

Les conséquences cliniques du DALA sont nombreuses, directement liées au rôle physiologique de la testostérone. Mais leur installation insidieuse et leur évolution lente les rendent souvent difficiles à distinguer des manifestations naturelles du vieillissement.

Tous les médecins l'évoquent volontiers aujourd'hui devant des troubles sexuels apparus après la cinquantaine et représentés par une diminution de la libido et de l'activité sexuelle, une fonction érectile médiocre, une disparition des érections nocturnes et matinales spontanées, une diminution du plaisir, une éjaculation jugée insuffisante (en qualité et en volume).

Mais il faut aussi savoir y penser devant des manifestations très diverses comme :

•   des symptômes fonctionnels tels qu'asthénie et fatigabilité accrue, troubles du sommeil et insomnie mais aussi accès d'hypersudation, bouffées vasomotrices de type flush ;

•   la modification du schéma corporel : diminution de la masse et de la force musculaire, augmentation de la masse grasse (graisse viscérale et surtout abdominale), dépilation pubienne et axillaire, hypotrophie testiculaire ;

•   des troubles du caractère : irritabilité ou indifférence, perte de l'estime de soi, manque de motivation, d'élan vital et de combativité, troubles de la concentration... Parfois, il s'agit de troubles de la mémoire récente ;

•   l'accélération de l'ostéopénie et le développement de l'ostéoporose méritent, on le reverra, une mention particulière.

La plupart de ces symptômes pouvant évoquer une diminution de la testostérone sont donc d'apparence banale, sans signe réellement pathognomonique. Ils sont d'autant plus importants à rechercher que le contexte est favorable à une baisse de la testostéronémie : alcoolisme, traitement corticoïde au long cours, obésité, antécédents de pathologie testiculaire (tumeur, ectopie, varicocèle...).

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Poser le diagnostic de DALA ?

La plupart de ces symptômes pouvant évoquer une diminution de la testostérone sont donc d'apparence banale. Le diagnostic doit être posé par un dosage hormonal, celui de la testostéronémie.

La testostérone totale est égale à la somme de la testostérone liée à la SHBG (Sex Hormone Binding Globulin), de la testostérone liée à l'albumine et de la testostérone libre (environ 1 à 2 %). La testostérone biodisponible correspond à la fraction liée à l'albumine et à la fraction libre. C'est la fraction de testostérone utilisable par les cellules de l'organisme. Chez l'homme jeune, les fractions liées à la SHBG (non utilisable par les cellules) et à l'albumine sont à peu près équivalentes (50/50). Chez l'homme âgé d'environ 70 ans, 60% environ de la testostérone sont liés à la SHBG, 39% à l'albumine et 1% sont libres.

Si la testostérone totale demeure la référence pour détecter l'hypogonadisme chez l'homme jeune, son dosage a beaucoup moins de valeur chez le sujet âgé en raison de l'augmentation du taux de SHBG. Le dosage le plus fiable est celui de la testostérone biodisponible, active.

La valeur seuil à partir de laquelle peut être posé le diagnostic de DALA est définie comme la limite inférieure de la normale, dans une population d'hommes jeunes en bonne santé : 3 ng/ml pour la testostérone totale et aux alentours de 60 ng/dl pour la testostérone biodisponible. Il est important de tenir compte des normes de chaque laboratoire.

En pratique, il n'est pas facile de déterminer la valeur seuil de testostéronémie en deçà de laquelle il est licite de traiter. En effet, la valeur de la testostérone assurant, par exemple, le maintien de la libido pourrait bien être différente de celle assurant le maintien de la masse musculaire (Bhasin 2001).

La fréquence du DALA est différente selon que l'on considère la testostérone totale ou la testostérone bio disponible. En dosant la testostéronémie totale, le pourcentage de sujets ayant une valeur inférieure à la normale des jeunes est de 7 % entre 40 et 60 ans, 22 % entre 60 et 80 ans et atteint 37 % après 80 ans (vermeulen 1996). En prenant comme seuil le 1er percentile des valeurs observées chez les sujets jeunes (20-40 ans), le pourcentage de DALA dans une population d'hommes de 40 à 87 ans passe de 9% si on utilise le dosage de la testostérone totale à 34% si on utilise le dosage de la testostérone biodisponible (Lejeune 2001). Si l'on se réfère encore aux taux de testostérone biodisponible, 50% des

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hommes de plus de 55 ans pourraient être concernés (Tenover 1997).

Un traitement supplétif bénéfique
et en toute sécurité ?

La prescription d'androgènes se justifie par l'amélioration des symptômes du DALA et donc par l'amélioration de la qualité de vie. L'objectif du traitement est de ramener la testostéronémie au plus proche de la physiologie.

L'étude des patients traités ( Matsumoto 2002) montre que le traitement androgénique permet de restaurer la libido et une activité sexuelle satisfaisante. Il existe également une amélioration de la qualité du sommeil, une diminution de la fatigue aussi bien physique que psychique, une amélioration de l'humeur, des comportements et de la sensation de bien-être. La mémoire spatiale et verbale s'améliore (Cherrier 2001).

La restauration d'un taux physiologique d'androgènes accroît la masse maigre et plus spécifiquement la masse musculaire, réduit la masse grasse, augmente la force musculaire tant au niveau des membres supérieurs qu'inférieurs (Khun 2002).

On sait aussi depuis longtemps que l'hypogonadisme est une étiologie possible de l'ostéoporose chez l'homme. La testostérone va relancer la formation osseuse (Legrand 2002).

Ainsi les essais comportant une administration prolongée de testostérone, à doses suffisantes, mettent en évidence une augmentation de la densité osseuse au niveau du rachis lombaire.

Au niveau de la sécurité, l'androgénothérapie de l'homme mûr a soulevé beaucoup d'interrogations, liées essentiellement au caractère androgénodépendant du cancer de la prostate.

La prostate est androgéno-dépendante. Sa croissance normale nécessite la présence d'androgènes circulants. L'hormone pâle active au sein du tissu prostatique est la dihydrotestostérone (DHT) obtenue par conversion, au sein du tissu prostatique, de la testostérone circulante (T) par la 5 alpha-réductase. Les hommes atteints de pseudo-hermaphrodisme mâle, lié à un déficit en 5 alpha-réductase, n'ont pas de développement prostatique mais une prostate vestigiale (Imperato-McGinley 1974).

Du fait de l'androgéno-dépendance de la prostate, la présence d'un cancer de la prostate évolutif ou un antécédent de cancer

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prostatique contre-indiquent formellement l'instauration ou la poursuite d'une androgénothérapie (Morales 2002).

Par contre, il n'existe aucun argument pour affirmer que l'hormonothérapie favorise la création de nouveaux cancers.

Les études autopsiques ont montré la présence de signes histologiques de cancer prostatique chez 50 à 80 % des hommes de 80 ans... mais tous ces cancers n'éclosent pas malgrés la présence chez 1 homme sur 2 d'une testostéronémie « normale » ...

Il n'y a pas de différence dans les prévalences autopsiques en fonction des races (Sakr 1993), alors que l'incidence clinique du cancer prostatique varie de prés de 50 fois :

•   91,1/100 000 (Afro-Américains de Détroit) - 40 % de moins chez les Blancs américains ;

•   1,8/100 000 (Chinois de Shangaï) (Nomura 1991).

Dans la plupart des études épidémiologiques (mais pas dans toutes - Gann 1996), le taux de T plasmatique n'est pas corrélé avec le risque de cancer prostatique (Matsumoto 2002, Morales 2002).

Le taux d'apparition de nouveaux cancers dans des populations traitées est faible et il s'agit de stades de début et probablement de cancers hormono-sensibles ...

Exemple : The safety of long-term testosterone treatment. UK Andropause Study (UKAS) (Carruthers 2002).

1,500 hommes traités jusqu'à 10 ans, Élévation moyenne du PSA : 0.2 ng/ml/an, 12 cancers débutants détectés par l'évaluation pré-thérapeutique, 7 nouveaux cas chez les patients traités, tous détectés précocéments.

En pratique, un examen prostatique rigoureux (toucher rectal, PSA, mais non échographie) est nécessaire avant de prescrire de la testostérone. Ainsi peut être décelé précocement un cancer, même si cet examen ne permet pas d'éliminer formellement un cancer infra-clinique (en particulier en cas de PSA normales hautes).

Il suffit donc de pratiquer des bilans réguliers, tous les 3 mois au début, puis tous les 6 mois, puis tous les ans, pour éviter toute perte de chance par rapport à un cancer qui était latent.

L'hypertrophie bénigne de la prostate (adénome de la prostate) ne présente pas une contre-indication à la supplémentation androgénique (Morales 2002). L'âge et la présence d'androgènes circulants sont les 2 plus importants déterminants de l'apparition d'une HBP chez l'homme (Barry1995), la race et l'ehtnie semblant aujourd'hui moins importants. La castration précoce ou l'hypopitui

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tarisme empèche le développement d'une HBP (Moore 1944, Jie Ping 1987).

Aucune différence n'a été montrée entre le taux d'androgènes plasmatiques des hommes porteurs d'une HBP et la population générale (Lawson 1993). Le taux plasmatique de T diminue avec l'âge chez les hommes porteurs d'HBP comme dans la population générale. Certains auteurs ont rapporté un taux de DHT circulante plus élevée dans la population avec HBP (Hammond 1978 et Partin 1991).

Le taux plamatique moyen d'oestrogènes (E) augmente avec l'âge mais aucune différence significative n'a été retrouvée en comparant des hommes porteurs d'HBP à d'autres (Hammond 1978). Les hypothèses actuelles incriminent un déséquilibre relatif entre le taux circulant de T qui diminue avec l'âge et celui d'E qui se maintient en association avec une augmentation conséquente du taux plasmatique de la Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) (Griffits 1995). La présence de DHT est essentielle à la croissance des cellules prostatique mais n'est pas directement responsable de leur prolifération. Celle-ci dépend de la présence de facteurs de croissance activateurs comme l'EGF, le KGF et l'IGFs (Griffits 1995), normalement équilibrés par des facteurs de croissance inhibiteurs comme le TGFb.

Aux valeurs recherchées, physiologiques, on n'a jamais démontré que le traitement androgénique supplétif augmente les taux de PSA et/ou le volume prostatique, si ce n'est peut-être pour atteindre le volume que la prostate aurait dû avoir sans déficit androgénique (Behre 1994).

Toutefois : peu de patients porteurs d'HBP ont été inclus dans les études publiées, et, 1 cas de rétention aigüe d'urine chez un patient traité mais présentant préalablement de sévères troubles mictionnels a été rapporté (Matsumoto 2002). La majorité des études à court terme ne rapportent aucune pathologie mictionnelle (Kenny 2000).

Toutefois, la dernière étude de Wang, à moyen terme, rapporte un taux de troubles mictionnels de 12 % après une androgénothérapie pouvant aller jusqu'à 49 mois (Wang 2002). Ces troubles mictionnels sont bénins (pollakiurie, nycturie, impériosités ...). Leur prévalence n'est pas supérieure à celle des troubles mictionnels rapportée dans la population Française : 8 % de 50 à 59 ans, 14 % de 60 à 69 ans et 27 % chez les plus de 70 ans (Sagnier 1994).

Concernant un éventuel risque cardiovasculaire, les données sont de plus en plus favorables. Entre 1930 et 1940, des données relativement empiriques suggéraient un effet à la fois préventif et cura

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tif des androgènes sur la maladie coronaire. Le courant s'inversa dans les années 50 et 80, où des effets délétères des androgènes furent rapportés à partir des modèles expérimentaux et de situations cliniques particulières.

Aujourd'hui, des données convergentes, encore trop préliminaires pour conclure, vont dans le sens d'un effet protecteur : données expérimentales sur plusieurs modèles d'athérosclérose, études épidémiologiques ne trouvant pas de corrélation entre taux sanguins d'hormones mâles et survenues ultérieures d'événements coronariens (les coronariens ont même des taux d'androgènes inférieurs à ceux des sujets témoins) ; des essais contrôlés suggèrent même que 15 jours de testostérone amélioreraient les performances à l'effort de coronariens avérés.

En tout état de cause, l'androgénothérapie améliore plusieurs facteurs de risque : diminution du cholestérol total et de la fraction LDL (même si ceci pourrait être contrebalancé par la diminution de la fraction HDL), diminution de la masse grasse et amélioration de l'insulinorésistance (Lejeune 2001).

En attendant des confirmations de l'effet protecteur possible des androgènes, on peut toutefois affirmer qu'il n'y a pas de contre-indication cardiologique à l'utilisation de la testostérone (en dehors de l'insuffisance cardiaque grave, et ce en raison du risque oedémateux).

Les apnées du sommeil représentent une précaution d'emploi, les androgènes pouvant entraîner des exacerbations nécessitant parfois un traitement par pression positive. Le risque est particulièrement élevé chez les obèses et chez les sujets présentant une insuffisance respiratoire chronique.

Dans ces deux catégories de patients et chez les fumeurs, les androgènes peuvent favoriser une polyglobulie en stimulant l'hérythropoïétine : l'hématocrite doit être contrôlé sous traitement tous les 6 mois pendant 2 ans, puis tous les ans.

En pratique, quel traitement ?

Les « testostérones » utilisées sont soit des formes base, soit des dérivés, essentiellement des esters d'acides gras : énanthate, heptylate, isocaproate, propionate, méthylpropionate, undécanoate, ou métabolite : androstanolone.

C'est le mode d'administration de la testostérone et de ses sels qui est déterminant, avec des avantages et inconvénients très différents.

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Les injections huileuses intramusculaires (énanthate ou heptylate de testostérone), parfois douloureuses, ont pour avantage de n'imposer qu'une injection toutes les 3 semaines environ. Leur inconvénient principal est d'ordre pharmacocinétique, avec une grande fluctuation des taux de testostérone. Le pic est précoce et supraphysiologique, avec un retour progressif mais souvent rapide dans la zone de l'hypoandrogénie. Il peut en résulter sur le plan clinique une sensibilité mammaire ou une gynécomastie après les injections, et des hauts et des bas en termes d'humeur, de comportement, de libido et de fonction sexuelle.

Le traitement per os est facile et permet une adaptation progressive. Mais il nécessite généralement 3 prises quotidiennes assez contraignantes. En France, les formes méthylées, qui posent des problèmes non négligeables d'hépatotoxicité, ne sont pas commercialisées. L'undéconoate de testostérone est lui à résorption lymphatique, permettant d'éviter la surveillance hépatique. Les taux de testostéronémie obtenus sont parfois fluctuants et peu élevés, avec production de plus de DHT.

La voie percutanée et transdermique est facile d'utilisation et représente une approche plus physiologique de l'androgénothérapie substitutive. Elle est utilisée dans certains pays sous forme de patchs de testostérone à appliquer sur le scrotum ou en dehors du scrotum, et depuis peu sous forme de gel. Elle permet une adaptation progressive et, comme les injections I.M., un monitoring pharmacologique.

•   Les patchs, scrotaux ou non scrotaux d'application quotidienne (non disponibles en France à ce jour). Leur principal inconvénient semble d'ordre galénique : leur surface importante (environ 60 cm2) entraîne de fréquentes réactions cutanées au site d'application. En particulier, les patchs d'application quotidienne sur le scrotum nécessitent un rasage fréquent de la peau du scrotum, ils sont désagréables, et leur application plus ou moins acceptée. Ils peuvent d'autre part donner des taux supraphysiologiques de DHT.

•   Le gel de testostérone : il se présente sous forme d'un gel hydro-alcoolique de testostérone en sachet-dose de 25 et 50 mg. Il permet d'administrer la testostérone elle-même, de façon stable et continue sur 24 heures par voie percutanée. Après absorption par la peau et saturation du « réservoir cutané », la testostérone diffuse dans la circulation générale à des taux constants au cours du nycthémère. En une seule application par jour au niveau de la peau propre et sèche des épaules, des avant-bras et/ou de l'abdomen, les concentrations plasmatiques

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de testostérone sont ramenées à un niveau physiologique dès le 2e jour de traitement. Toutes les études publiées montrent que les taux plasmatiques obtenus sont stables à court et moyen terme (les études à très long terme sont à venir).

Cette forme d'administration simple et autonome de la testostérone semble de très bonne acceptabilité.

En définitive, le respect des contre-indications et des précautions d'emploi, et un suivi rigoureux mais simple et non contraignant permettent de prescrire l'androgénothérapie en confiance, sans limite d'âge ou de durée de traitement.

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