La fertilité et le vieillissement ovarien

Chapitre VI - La ménopause et l'ovaire

La chute de la fertilité féminine avec l'âge est désormais bien démontrée tant par la diminution des taux de grossesses spontanées ou obtenues après insémination artificielle avec sperme de donneur (IAD) avec l'âge de la femme que par les résultats des traitements pour procréations médicalement assistées (PMA). Les chiffres de l'INSEE (tableau I) démontrent la chute du taux de la fécondité naturelle selon le groupe d'âge. La fécondité de la femme n'est cependant pas seule en cause dans cette diminution du nombre d'enfants en fonction de l'âge, on peut aussi évoquer le vieillissement du conjoint et la diminution des rapports sexuels. Ce facteur masculin est supprimé dans les IAD, Schwartz et al. ont démontré qu'en IAD avec une seule IAD par cycle, avec âge du donneur constant, il existe une chute des taux de grossesse par IAD en fonction de l'âge de la femme [3]. Dans les stimulations de l'ovulation hors FIV ou suivies de ponction folliculaire la chute du taux de succès avec l'âge de la femme est également désormais bien démontrée [7].

Tableau I : Taux de fécondité par groupe d'âge (nombre d'enfants nés vivants légitimes et naturels pour 100 femmes de chaque groupe d'âge)

Source : INSEE 1991

COMMENT PEUT-ON EXPLIQUER LA CHUTE DE LA FERTILITÉ FÉMININE AVEC L'AGE ?

S'agit-il d'un vieillissement de l'ovaire ou de l'ovocyte, d'un vieillissement de l'axe hypothalamo-hypophysaire ou d'un vieillissement de l'endomètre ?

Le vieillissement de l'ovaire est bien démontré par la diminution de la réponse à la stimulation de l'ovulation en fonction de l'âge. Plus l'âge de la femme augmente plus le nombre d'ampoules d'hMG ou de FSH nécessaires à la stimulation de l'ovulation augmente, plus le taux d'estradiol atteint le jour de l'hCG est bas, et enfin plus le jour de l'hCG est retardé (tableau II). De même, plus l'âge de la femme augmente plus le nombre de ponctions où l'on ne recueille pas d'ovocyte (ponctions dites blanches) augmente. Enfin le nombre d'ovocytes recueillis et d'embryons obtenus va en diminuant avec l'âge de la patiente [6]. Fait surprenant mais observé dans tous les résultats FIVNAT, le taux de fécondation, c'est-à-dire le nombre d'ovocytes qui deviennent des embryons, ne chute pas avec l'âge. Tout se passe comme si l'on recueillait moins d'ovocytes mais qu'apparemment ils avaient plus de chances de se féconder. L'effet de l'âge sur la qualité ovocytaire est controversé. Ce taux de fécondation non diminué avec l'âge serait en faveur d'ovocyte de meilleure qualité. Cependant le taux de grossesses diminue avec l'âge à nombre égal d'embryons transférés toujours en fécondation in vitro. On ne peut cependant savoir là s'il s'agit d'un effet néfaste de la qualité ovocytaire ou d'un effet néfaste de la muqueuse utérine. L'augmentation des aberrations chromosomiques avec l'âge est en faveur d'une altération de la qualité ovocytaire tandis que l'augmentation des fausses couches avec l'âge peut être liée à l'altération de la qualité ovocytaire ou à l'altération de l'endomètre.

Tableau II - Réponses à la stimulation ovarienne selon l'âge

Source : FIVNAT 1989

De ces différentes constatations est née en fécondation in vitro la notion d'âge ovarien. C'est ainsi que les résultats FIVNAT ont montré que le taux de grossesses d'une femme jeune mais qui répond mal aux stimulations de l'ovulation (i.e. qui consomme plus de 80 ampoules d'hMG ou de FSH) n'est que de 9,5 % c'est-à-dire exactement identique au taux de grossesses d'une femme de plus de 42 ans mais dont les ovaires répondent bien (c'est-à-dire qui consomment moins de 40 ampoules d'hMG ou de FSH) (tableau III).

Tableau III - Influence de l'âge de la femme et du nombre d'ampoules sur le taux de grossesses par ponction (1987-1990)

Source : FIVNAT 1990

COMMENT EXPLORER L'AGE OVARIEN ?

La technique la plus simple et la moins coûteuse repose sur le dosage de la FSH de base en début de phase folliculaire dans les 5 premiers jours du cycle [9]. La valeur prédictive du taux de FSH plasmatique sur les taux de grossesse en PMA est désormais bien démontrée [3]. Dès 1989, Scolt et al étudiant 758 cycles de FIV avaient mis en évidence une chute du taux de grossesses lorsque le taux de FSH au 3e jour du cycle était élevé. Le taux de grossesses était inférieur à 5 % lorsque le taux de FSH était supérieur à 25 UI/L, le taux normal étant dans cette étude inférieur à 15 UI/L [13]. En 1991, ces données furent confirmées sur une série de 1478 cycles [16] dans laquelle le taux de FSH en début de cycle est corrélé avec tous les paramètres de la réponse ovarienne (taux d'annulation, pic d'oestradiol, nombre d'ovocytes recueillis, d'embryons obtenus et taux de grossesse). Dans cette étude, la valeur prédictive du taux de FSH est supérieure à celle de l'âge pour l'ensemble de paramètres testés. Le problème est dans le seuil limite qui est variable suivant la technique de dosage utilisée. En ce sens l'étude de Toner et al. est particulièrement intéressante [16]. Dans leur population le dosage de FSH moyen des femmes de moins de 36 ans avec deux ovaires est de 11,26 + 5,77 UI/L. Lorsque le taux d'une patiente est inférieur à cette moyenne le taux de grossesse évolutive est le meilleur (18 %), lorsque le dosage de la femme est supérieur à la moyenne mais en dessous de deux fois la moyenne le taux de grossesse est encore de 15 %. Par contre, lorsque le dosage dépasse deux fois la moyenne, le taux de grossesse devient nul. Nous avons appliqué ce principe avec les laboratoires avec lesquels nous travaillons et l'analyse rétrospective de 12 dossiers a effectivement montré que chaque fois que la FSH était supérieure à 2 reprises à 12 mUI/ml pour le Laboratoire C. Levy et 10 mUI/ml pour le Laboratoire d'Eylau aucune grossesse n'a été obtenue. Ces chiffres ont été choisis car le taux moyen des femmes de moins de 36 ans pour 2 ovaires pour le premier laboratoire est de 6 et pour le second de 5 mUI/ml.

Différents tests de réserve ovarienne ont été proposés pour tenter de cerner au mieux l'âge ovarien c'est-à-dire la capacité de répondre et d'obtenir une grossesse. Le plus ancien de tous est le test de Navot [11]. Celui-ci consiste à administrer 100 mg de Citrate de Clomifène du 5e au 9e jour du cycle à une patiente, si sa réponse est excessive en FSH, elle est classée dans le groupe des DOR (ou Diminished Ovarian Reserve) et dans ce groupe la stimulation de l'ovulation par hMG a donné une grossesse sur 18 femmes alors qu'il y a 14 grossesses sur 33 dans le groupe des femmes de 36 ans à FSH de base normale qui ont une réponse normale en FSH.

Depuis, d'autres tests de réserve ovarienne ont été proposés : test à la FSH exogène, test aux agonistes du GnRH [9]. Aucun de ces tests n'a fait la preuve de sa supériorité sur le simple dosage de FSH plasmatique entre le 1er et le 3e jour du cycle pour certains auteurs, entre le 3e et le 5e jour du cycle pour d'autres auteurs. Il existe cependant des variations intercycliques de la FSH et il n'est pas toujours aisé de savoir que penser des patientes dont la FSH est en dessous de 10 ou 12 mUI/ml un cycle et supérieur un autre cycle. A Sèvres, sur 14 patientes qui présentaient une FSH variable selon les cycles, il existe une seule grossesse évolutive, et la FSH maximum était en fait à 11, pour une autre de ces patientes une grossesse a débuté sur un transfert d'embryons congelés mais s'est soldée par une fausse couche spontanée. La valeur péjorative d'un taux unique de FSH élevée a été parfaitement démontrée par Scott et al [14] qui ont démontré, sur 88 patientes ayant eu trois FIV en deux ans, que la réponse ovarienne n'est pas meilleure dans les cycles où la FSH est basse que dans les cycles où la FSH est élevée. Cet état apparemment fluctuant traduit donc en fait une résistance ovarienne stable. De ces diverses constatations est née la notion d'insuffisance ovarienne occulte définie par Cameron et al [2]. Les patientes atteintes d'insuffisance ovarienne occulte sont des non répondeuses à FSH élevée, mais ce syndrome diffère de la ménopause précoce car il ne s'accompagne d'aucun signe clinique. Ebbiary et al. ont précisé la valeur de la FSH élevée chez des femmes avec des cycles apparemment normaux [5]. Ils ont comparé 48 femmes à FSH élevée à 48 femmes à FSH normale, et ils ont démontré que dans les cas de FSH élevée malgré des cycles apparemment normaux, ces patientes présentent une croissance folliculaire lente, un diamètre folliculaire plus petit, un taux de progestérone plus bas, ce qui leur a permis de conclure que malgré des cycles apparemment normaux, ces femmes sont préménopausées. La valeur pronostique du taux de FSH a également été démontrée en induction de l'ovulation hors FIV par Pearlstone et al [12]. Sur 402 cycles de femmes de 40 ans et plus, ils ont observé un taux de grossesse nul si le taux de FSH est supérieur à 25 UI/L ou si la femme est âgée de plus de 44 ans, contre un taux de 5,2 % si la FSH est inférieure à 25 ou l'âge à 44. Malheureusement le taux normal de FSH n'est pas indiqué dans ce travail.

Il faut dépister les patientes dont la réponse ovarienne est diminuée, afin de les avertir de leurs chances limitées de grossesse et de savoir les orienter rapidement vers le don d'ovocyte d'emblée ou après quelques essais de stimulation de l'ovulation selon leur taux de FSH.

Au total, le vieillissement de l'ovaire et de l'ovocyte est clairement démontré. Le modèle du don d'ovocyte semble montrer que l'endomètre est peu en cause dans la chute de la fertilité féminine avec l'âge. Dès 1989, Sheral et Craft avaient publié un taux de grossesse par couple identique chez les femmes de 40 à 48 ans et chez les ménopauses précoces (29-37 ans) [15]. Depuis de multiples publications sont venues renforcer ces données. Navot et al ont rapporté un taux de fausses couches de 16,7 % dans les dons d'ovocyte chez les femmes âgées de plus de 40 ans (âge moyen de 44 ans), c'est-à-dire un taux nettement inférieur à celui des femmes de 42 ans qui réalisent une fécondation in vitro avec leurs propres ovocytes (fausses couches 52,7 %, FIVNAT 92 [7]) mais aussi inférieur à celui des femmes de 42 ans ayant spontanément conçu (taux de fausses couches d'après Warbutton 33,8 % entre 40 et 44 ans [17]), ce qui tend à prouver que l'augmentation des fausses couches avec l'âge n'est pas liée à une réceptivité utérine diminuée mais bien à une qualité ovocytaire altérée [11].

L'ENDOMETRE PARTICIPE-T-IL A LA CHUTE DE LA FERTILITE FEMININE AVEC L'AGE ?

Les résultats chez l'animal semblent montrer qu'il existe un vieillissement de l'endomètre en particulier chez la souris, le hamster, le lapin, les résultats des dons d'embryons montrent une chute du taux de succès selon que la receveuse soit jeune ou âgée. Chez l'humain les résultats divergent. Certains auteurs tels, Meldrum et al. ont observé une diminution du taux de succès après don d'ovocyte provenant de femmes de moins de 35 ans fertiles, le taux n'étant que de 21 % chez une receveuse de plus de 40 ans contre 46 % chez une receveuse de moins de 40 ans, mais ces résultats sont en fait fonction de la supplémentation en progestérone que reçoit la receveuse cela avait permis à Meldrum d'émettre l'hypothèse qu'il existerait une réponse retardée de l'endomètre à la progestérone après 40 ans, réponse qui pourrait être due à la chute des récepteurs à l'estradiol avec l'âge [10], cette réponse retardée étant corrigée par l'administration de progestérone à dose supraphysiologique. Nous avons essayé à Sèvres une supplémentation lutéale renforcée chez les femmes de plus 38 ans (progestérone micronisée 800 mg plus progestérone retard toutes les 72 h), et ceci sans aucun succès en comparant 87 femmes ayant reçu une supplémentation forte à 92 femmes ayant reçu une supplémentation classique (progestérone micronisée 600 mg). D'autres études ont confirmé l'influence néfaste de l'âge de la receveuse et donc de l'âge de l'endomètre telle celle d'Abdallah et al. [1] ou de Flamigni et al. [8]. A l'inverse cependant d'autres études comme celle de Navot ont montré qu'il n'y avait aucun effet de l'âge de la receveuse. L'étude de Navot [11] est particulièrement bien construite. Les ovocytes de 38 jeunes donneuses fertiles rémunérées sont attribués de façon randomisée soit à des patientes de moins de 40 ans, soit à des patientes de plus 40 ans, les résultats sont strictement identiques en termes de grossesses (21,5 et 23,5 %) de taux d'implantation (13,2 avant 40 ans, 17,9 % après 40 ans), et en taux de fausses couches spontanées (9,1 % avant 40 ans, 16,7 % après 40 ans) (différence non significative) quel que soit l'âge des receveuses.

Une autre étude celle de Check et al [4] semble montrer que s'il existe un vieillissement de l'endomètre, on peut également le compenser en modifiant le traitement substitutif pour obtenir une épaisseur utérine satisfaisante. Dans son étude, lorsque l'endomètre de la receveuse le jour de l'hCG de la donneuse est inférieur à 10 mm il n'y a que 9 % de grossesses, par contre lorsque l'endomètre de la receveuse est supérieur à 10 mm, il y a 38,7 % de grossesses. Or, dans une étude préliminaire Check avait montré que l'épaisseur de l'endomètre est inférieure à 10 mm dans 61 % des cas pour les femmes de plus de 40 ans et dans seulement 29 % des femmes de moins de 40 ans. Il conclut donc que le déclin de la fertilité avec l'âge est probablement lié à l'ovocyte et à l'utérus mais que ce dernier peut être amélioré en modifiant le traitement substitutif [4].

Parmi les réflexions sur le rôle respectif de l'endomètre et de l'ovocyte, on doit s'interroger sur le fait que les ovocytes d'une jeune patiente en cours de FIV, elle-même donneuse d'ovocytes sont à l'origine de plus de grossesse chez la jeune receveuse que chez la donneuse elle-même. On pourrait penser qu'il s'agissait d'un effet néfaste de la stimulation de l'ovulation sur l'endomètre mais De Ziegler a innocenté la stimulation de l'ovulation en comparant les résultats des transferts d'embryons congelés en dons d'ovocyte ou replacés chez les propres patientes FIV en cycle naturel ou en cycle substitutif avec analogue du GnRH oestrogènes et progestatifs, les résultats sont toujours meilleurs dans les dons [18]. On peut donc se demander s'il ne s'agit pas plutôt d'une réceptivité utérine différente abaissée chez les candidates à la FIV. En cas d'infertilité tubaire une affection latente de l'endomètre pourrait diminuer les chances d'implantation, l'effet néfaste des hydrosalpinx est désormais démontré, enfin un effet bénéfique des taux élevés de FSH ou de LH dans les dons d'ovocyte a été évoqué.

Paradoxalement, il existe des preuves indéniables du vieillissement de l'utérus que sont les modifications du contenu en collagène de l'utérus chez le rat avec l'âge, l'athérosclérose progressive des vaisseaux utérins avec l'âge et la diminution du flux sanguin de l'endomètre avec l'âge. Or la diminution de la perfusion utérine dans les cycles sans succès est démontrée et il est désormais admis que l'augmentation de la résistance vasculaire diminue les chances de grossesse.

Devant toutes ces données contradictoires on doit se demander si on peut vraiment comparer les études où les ovocytes proviennent de femmes non infertiles jeunes et rémunérées (Navot, Meldrum) et celles où les ovocytes proviennent de femmes en cours de FIV (Check, Flamigni) c'est-à-dire de femmes elles-mêmes infertiles. N'y a-t-il pas un effet de l'infertilité dans certains cas ? Les différents taux de grossesse entre les receveuses jeunes et âgées (donc avec endomètre jeune ou âgé) ne sont pas significatifs mais vont souvent dans le même sens. Une métaanalyse succincte des études publiées, permet d'obtenir un taux de grossesses évolutives chez les femmes de moins de 40 ans après don d'ovocyte de 35,2 % contre seulement 25,8 % chez les femmes de plus de 40 ans et lorsqu'on réunit toutes ces études la différence devient significative.

Le vieillissement de l'ovocyte et de l'ovaire est clairement démontré et le don d'ovocyte est une compensation réelle mais artificielle de la chute de la fertilité liée avec l'âge. L'utérus, à un degré peut-être moindre, vieillit cependant également probablement plus tardivement.

BIBLIOGRAPHIE

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[17] WARBUTON D., KLINE J., STEIN Z., STROBINO B. : Cytogenetic abnormalities in spontaneous abortions of recognised conceptions. In Perinatal Genetics : Diagnosis and treatment. Edited by IH Porter, A Willey, New York, Academic Press, 1996, 133.

[18] De ZIEGLER D. : Les Cycles de substitution utilisés dans le don d'ovocytes : un modèle pour étudier le contrôle ovarien de la transformation secrétoire de l'endomètre. Contracept Fertil Sex, 1992, 10, 991-1012.

Chapitre VI - La ménopause et l'ovaire

L'ovaire endocrine EN peri ET post-menopause

CH. JAMIN* Paris.

Le vieillissement ovarien débute très tôt dans la vie, et même avant la naissance ! Lors du début de la vie intra-utérine on estime à 7 millions le nombre de follicules, il n'en resterait qu'un million le jour de la naissance, 400 000 lors de la puberté, [5, 22]. Ce nombre continue à décroître indépendamment du nombre d'ovulations. Cette décroissance serait sous l'influence de l'apoptose et pourrait être faiblement modulée par des facteurs environnementaux [17, 28].

Pour ce qui est du fonctionnement ovarien, il semble qu'à partir d'un seuil de follicules dans les ovaires apparaissent des anomalies d'abord de la fertilité et des modifications hormonales, puis des troubles cliniques où altèrent des épisodes d'hyper et d'hypofonctionnements ovariens. Petit à petit les épisodes d'hypofonctionnement ovarien deviennent dominant, l'aménorrhée est installée et l'on parle de ménopause. En réalité longtemps après la ménopause, il semble que l'ovaire ait des épisodes de reprise de fonctionnement, ceux-ci s'espaçant puis disparaissant avec le temps.

A un âge très avancé, il est peut-être une phase de vieillissement de l'axe hypothalamo-hypophysaire avec baisse des gonadotrophines.

La périménopause

" La périménopause est la période pendant laquelle apparaissent des signes biologiques et/ou cliniques annonçant l'approche de la ménopause et au moins l'année qui suit les dernières règles. " (Définition de l'OMS.)

I. LA perimenopause insipiens

Il s'agit d'une période où, bien que les règles surviennent régulièrement, en l'absence de tout signe clinique, il existe une baisse de la fécondité liée majoritairement à des anomalies du génome et des perturbations hormonales. Ces perturbations hormonales débutent tôt dans la vie : 35 ans alors même que les cycles ne sont pas perturbés.

Au cours de cette période, il n'est pas détecté au début de modification des taux circulants de gonadotrophines LH, FSH, ni des stéroïdes circulants E2,P lors des phases folliculaires et lutéales. En revanche, il existe une augmentation de la FSH circulante en tout début de cycle, lors de la phase dite lutéofolliculaire. Cette élévation de la FSH s'accompagne d'une baisse de l'inhibine B [1, 14].

D'autres articles font état d'une élévation de la FSH tout au long du cycle [13, 15] que les auteurs rendent responsable d'un raccourcissement de la phase folliculaire. Par ailleurs il existe une faible mais réelle diminution de l'estradiolémie préovulatoire [15].

La discordance n'est peut-être qu'apparente. En effet, il est probable que les modifications soient évolutives au cours du temps.

Aucune publication ne fait état de modification du taux de progestérone.

Lors des tests de stimulation par le Gn RH la réponse en FSH est normale alors que celle de LH est diminuée au cours de la phase folliculaire précoce [6].

En première approche le dosage de FSH au cours des premiers jours du cycle est à ce jour le meilleur témoin du vieillissement ovarien et doit faire partie intégrante de tout bilan de fertilité. Il est possible que l'on puisse sensibiliser cette évaluation par un dosage après administration de Clomifène [10].

II. LA PERIMENOPAUSE CLINIQUE

Avec le temps apparaissent des anomalies du cycle menstruel avec modification du volume des règles et de la durée du cycle. Il ne semble pas que les modifications du volume des règles aient la moindre signification hormonale, en effet, en ce cas les dosages hormonaux pratiqués ne diffèrent pas de ceux observés chez des femmes n'ayant noté aucune variation de leurs règles [2].

En revanche une modification de la fréquence des règles est corrélée à une augmentation de la FSH [2].

Il faut attendre que les troubles du cycle soient importants pour que la baisse de l'estradiolémie soit flagrante associée à une baisse de l'inhibine totale [2].

Cependant, des mesures fines de l'estradiolémie au jour le jour permettent d'observer une baisse de celle-ci en particulier lors du pic ovulatoire et de la phase lutéale. De plus, il existe une élévation de l'estradiolémie en phase folliculaire précoce.

Au fur et à mesure que la femme avance en âge, l'anomalie des cycles n'est plus seulement qualitative mais quantitative. Tout se passe comme si malgré l'élévation de la FSH, il n'y avait plus à chaque cycle de recrutement d'un follicule et de maturation.

Il y a alors déficit ovulatoire et phases plus ou moins longues d'hypooestrogénie. Le nombre de cycles anovulatoires ainsi que la longueur des phases d'hypoestrogénie augmentent au fur et à mesure que l'on s'approche de la ménopause.

Il semble que cette baisse de l'estradiolémie puisse avoir un effet sur le taux du cholestérol total et du LDL cholestérol qui s'élèvent [30] et sur la masse osseuse qui baisse [19, 20].

Cependant l'image en miroir est que l'élévation de la FSH permet souvent en début de périménopause plus rarement ultérieurement une maturation folliculaire. Il y a alors un cycle avec règles, phase folliculaire courte (13), signes d'hyperestrogénie et biologiquement baisse de la FSH et probablement élévation moyenne de l'estradiolémie en phase folliculaire surtout [21, 8].

Les alternances de phases d'hyper et d'hypoestrogénie déterminent pour certains une entité : la période charnière, très difficile à gérer cliniquement.

Iii. l'insuffisance luteale existe-t-elle ?

On vient de voir que l'existence de cycles anovulatoires est fréquente en périménopause, l'insuffisance lutéale absolue est donc une réalité au cours de nombreux cycles [8, 20]. On peut parler d'insuffisance lutéale cumulée.

En revanche, l'insuffisance lutéale par corps jaune inadéquat ou phase lutéale courte pose d'avantage de problèmes. A cette période de la vie ovarienne certaines publications ne mettent en évidence aucune anomalie de sécrétion de la progestérone lorsque l'ovulation a lieu [13, 15] alors que certaines autres trouvent une baisse [20, 21, 24].

Il existe dans le corps jaune deux types de cellules sécrétant de la progestérone. Les grandes cellules lutéales probablement issues des cellules de la granulosa. Elles produisent des peptides, ne sont pas LH dépendantes et sont responsables du taux basal de progestérone. Les petites cellules lutéales dérivées des cellules de la thèque produisent peu ou pas de peptides, sont sensibles à la LH et produisent la progestérone (Pg) LH dépendante [9].

L'insuffisance lutéale peut donc être liée théoriquement à un déficit de sécrétion des grandes cellules, des petites par déficit en LH ou insensibilité à la LH. Ces trois types d'insuffisance lutéale ont été décrits (9).

La période périménopausique n'a pas été spécifiquement étudiée dans cette optique.

Cependant des cultures de cellules de la granulosa montrent une diminution de la synthèse de progestérone et d'inhibine par les cellules issues d'ovaires âgés [18].

In vivo il a été trouvé une corrélation en phase lutéale entre la baisse de l'inhibine A et le taux de progestérone avec corrélation inverse avec l'âge [3].

Iv. l'ovaire menopausique

L'entrée dans la ménopause se fait donc de manière progressive avec augmentation des périodes d'hypoestrogénie et raréfaction des reprises de fonctionnement ovarien puis disparition de celles-ci.

Le fonctionnement ovarien post-ménopausique pose encore quelques interrogations.

En effet, les taux circulants des hormones stéroïdes sont le fait des productions hormonales des ovaires et de la surrénale mais aussi de leurs conversions périphériques.

Ainsi l'évaluation de la production de stéroïdes par l'ovaire en post-ménopause doit croiser les informations obtenues par les dosages périphériques, les dosages dans les veines ovariennes et les effets sur ces mesures de la castration chirurgicale et par analogues du Gn RH.

Dans une étude élégante Sluijnier [26] mesure ces divers paramètres. Dans les veines ovariennes les taux de testostérone (T) et de la =C64 andosténédione (=C64) sont plus élevés qu'en périphérie et ceux de SDHA et de SHBG plus bas.

Un traitement par analogue du Gn RH entraîne une chute dans les veines ovariennes de T et =C64. En périphérie le traitement par Gn RH n'abaisse de manière significative que le taux de T.

L'ovariectomie abaisse les taux ovariens et périphériques de testostérone même après traitement par le Gn RH.

On peut conclure de ce travail que l'ovaire post-ménopausique sécrète à la fois de la =C64 et de la testostérone, seule la testostérone participe aux taux circulants périphériques, la grande majorité de la =C64 périphérique provenant de la surrénale. Les gonadotrophines sont sans effet sur la sécrétion de =C64 en revanche participent en partie à la sécrétion de testostérone dont une partie cependant est autonome.

V. les reprises DE fonctionnement ovarien

Les reprises de fonctionnement ovarien sont partie intégrante de la périménopause. Avec le temps ces épisodes de reprise se raréfient pour disparaître et on parle de ménopause installée un an après la disparition des règles chez une femme de 50 ans [31]. Cette définition, cependant n'est que statistique, il existe de nombreux exemples où une femme bien que considérée comme ménopausée suivant la définition ci-dessus, ait vu réapparaître des saignements utérins, précédés d'une sensation de mastodynie des mois ou des années après que la ménopause ait été " officiellement " décrétée [12].

Cette définition arbitraire n'est valable que pour des femmes de 50 ans [31]. Le délai d'un an doit être d'autant plus allongé que la femme débute son aménorrhée plus jeune.

De nombreux cas de grossesses ont été décrits alors que la femme était considérée à tort comme ménopausée. Dans les ménopauses précoces, le délai entre début de l'aménorrhée et la survenue de la grossesse a pu dépasser 10 ans. Mais, il s'agit de cas particuliers, qui n'ont probablement rien à voir avec la ménopause classique [11].

Il n'existe pas de travail prospectif bien fait permettant de déterminer jusqu'à quel âge ce type de reprise est possible. On note çà et là quelques cas isolés de découverte fortuite de corps jaunes lors de laparotomie, 65 ans est l'âge maximum décrit [4].

L'existence d'un nombre élevé de kystes ovariens de type fonctionnel découverts par échographie systématique et la diminution du taux d'estradiolémie circulant lors de leur ablation [25] peut peut-être entrer dans le même cadre.

Enfin, des mesures d'estradiol dans les veines ovariennes chez des femmes ménopausées depuis 2 à 14 ans montrent de rares mais réels épisodes de sécrétion [29].

Il est un certain nombre d'arguments sur l'effet de facilitation d'une hormonothérapie substitutive sur ces épisodes [11].

Les survenues de grossesse sont plus fréquentes lors du THS [11] de même que les ovulations [7]. Ceci n'est guère étonnant du fait de l'effet positif de l'estradiol sur la synthèse des récepteurs des gonadotrophines sur l'ovaire, sur la libération et production des ces gonadotrophines et sur la maturation ovocytaire [27]. Pour ce qui est des kystes de l'ovaire post-ménopausique, le THS n'a pas été accusé de les favoriser mais le tamoxifène oui.

Vi. LE vieillissement hypothalamo-hypophyso-ovarien

L'effet du vieillissement tant sur l'ovaire que sur l'axe hypothalamo-hypophysaire est mal connu.

Au niveau ovarien les données exposées, ci-dessus, ont été colligées chez des femmes peu âgées. Il serait hasardeux de les extrapoler à des femmes âgées (que signifie âgées ?)

Au niveau de la commande il est admis de tous que les gonadotrophines s'élèvent en post-ménopause [20].

Pour certains auteurs, avec l'âge, la sécrétion de gonadotrophine décroît [20] pour atteindre lors de la sénescence des taux équivalents à ceux observés en préménopause. Il y a diminution de sécrétion, il semble que cette décroissance soit d'origine hypothalamique comme en témoigne le respect de la réponse au Gn RH. [23]. Ce déclin avec l'âge de l'activité hypothalamique n'est pas admis par tous ; certains l'attribuent à des maladies intercurrentes plutôt qu'à l'âge lui-même.

Le vieillissement ovarien n'a pas livré tous ses secrets loin de là. Au plan hormonal le processus est mieux exploré, il s'agit de modifications s'étalant sur plusieurs dizaines d'années débutant alors même que des cycles sont encore réguliers. Le " silence hormonal ovarien " n'est après la ménopause qu'apparent, l'ovaire continuant à sécréter de la testostérone sous l'influence des gonadotrophines, quant à l'ovaire sénescent il est, à ce jour, mal connu.

Bibliographie