Prévention
des grossesses multiples :
aspects cliniques

Joëlle BELAÏSCH-ALLART

Depuis quelques années, les néonatalogistes attirent notre attention sur l'augmentation de la prématurité liée aux grossesses multiples dues aux traitements inducteurs de l'ovulation. Les risques liés aux grossesses multiples sont bien démontrés et nul gynécologue ne songe à les nier, mais peut on vraiment prévenir les grossesses multiples sans diminuer les taux de succès en stimulation de l'ovulation classique hors fécondation in vitro (FIV) ou en FIV telle est la vraie question.

La situation est totalement différente selon que la stimulation de l'ovulation est effectuée en vue d'une ponction folliculaire ou que l'on prévoit une rupture spontanée du follicule. En cas de fécondation in vitro, le but est d'obtenir de nombreux ovocytes ; un recrutement multifolliculaire est donc indispensable. En revanche, en cas de stimulation de l'ovulation classique (sans ponction de follicules), le but est de recruter au maximum 2 ou 3 follicules matures et, avec un monitorage soigneux par dosages rapides d'œstradiol plasmatique et échographies, l'hyperstimulation ovarienne et les grossesses multiples devraient être rares.

1. Peut-on prévenir les grossesses multiples
en stimulation de l'ovulation classique hors FIV ?
(ou plus précisément dans les cycles de stimulation non suivis de ponction folliculaire)

Les travaux de Blondel et al. (6) montrent que la majorité des grossesses multiples proviennent de ces stimulations hors FIV et non

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de FIV. Il serait donc fondamental de réussir à limiter, sinon à prévenir, ces grossesses multiples par le bon choix des médicaments utilisés et de leur dose et par une surveillance de la stimulation de l'ovulation adaptée aux thérapeutiques utilisées.

1.1. Médicaments utilisés et grossesses multiples

Avec le Citrate de clomifène seul, le taux de grossesses multiples se situe aux environs de 8 % (18) avec, selon les séries, des extrêmes allant de 4,8 (15) à 12,8 % (1). Les grossesses triples sont exceptionnelles et les hyperstimulations rares. Ceci avait conduit à considérer qu'un monitorage de l'ovulation n'est pas indispensable au cours de ce type de stimulation. Actuellement le monitorage est préconisé pour apprécier l'efficacité du traitement. Avec les hMG utilisés seules, les taux de grossesses multiples sont beaucoup plus élevés allant de 11 à 44 % selon les séries (16). Avec l'association citrate de clomifène-hMG, sur de courtes séries les taux de grossesses multiples rapportées seraient de 8 à 10 %, mais des séries plus importantes rapportant les résultats des associations stimulations de l'ovulation-insémination intra-utérine font état d'un taux de grossesses multiples de 20 % (4, 17) chiffre qui semble plus près de la réalité. L'utilisation de FSH purifiée au lieu d'hMG n'a pas modifié le taux de grossesses multiples (14), pas plus que l'utilisation de FSH recombinantes. Les taux de complication observés avec le citrate de clomifène sont toujours inférieurs à ceux rapportés lors de l'utilisation des gonadotrophines, il est donc impératif de commencer chaque fois que possible par le citrate de clomifène.

Les indications respectives des anti-œstrogènes et des gonadotrophines dans les anovulations et dysovulations sont théoriquement clairement définies, les anti-œstrogènes représentant le traitement de première intention, sauf dans les déficiences ovariennes ou dans les anovulations, qui relèvent d'un traitement spécifique (hyperprolactinémie, hyperandrogénie surrénalienne, etc.) et dans les anovulations hypothalamo-hypophysaire à test à la progestérone négatif.

En réalité, hyperstimulation et grossesses multiples surviennent rarement au cours des stimulations de l'ovulation pour dysovulation (exception faite des ovaires polykystiques), mais s'observent essentiellement dans les stimulations de l'ovulation réalisées chez des patientes normo-ovulantes pour essayer d'améliorer la rencontre ovocyte-spermatozoïde, en cas d'infertilité inexpliquée ou de stérilité masculine ou en vue d'insémination intra-utérine (IIU).

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Quant aux analogues agonistes du GnRH, s'ils présentent un intérêt en cas d'échec des stimulations classiques, leur usage de première intention hors FIV ne semble pas actuellement justifié.

1.2. Surveillance

Il est élémentaire de rappeler qu'il ne devrait plus exister de prescription de gonadotrophines sans dosages hormonaux ni échographies, afin de n'administrer l'hCG que si le nombre de follicules est inférieur à 3 ou 4 et le taux d'œstradiol plasmatique inférieur à 1 000-1 200 pg/ml, sauf exception. Seule l'association des dosages rapides d'œstradiol plasmatique et de l'échographie permet de surveiller correctement une stimulation de l'ovulation par les gonadotrophines seules ou associées aux analogues du GnRH. En effet, un même taux d'œstradiol de 400 pg/ml n'a pas la même valeur selon qu'il existe un follicule mûr unique de 18 mm ou 4 à 5 petits follicules de 12 mm. A l'inverse, le monitorage échographique seul ne suffit pas, car il peut exister des discordances entre les images échographiques et les dosages d'œstradiol, liées à la présence de kystes ou de dérivés embryonnaires kystiques (hydatide sessile) (9). Un monitorage précoce permet non seulement d'adapter les doses d'inducteur utilisées, mais aussi d'arrêter la stimulation en cas de recrutement folliculaire excessif, de ne pas administrer l'hCG et de préconiser des rapports sexuels protégés.

Les critères cités ci-dessus peuvent être modifiés dans certains cas : trompe unique perméable, échecs répétés de stimulations ou syndrome des ovaires micropolykystiques (PCO). S'il ne reste qu'une trompe fonctionnelle à une patiente possédant ses deux ovaires, on peut négliger les follicules recrutés sur l'ovaire sans trompe, les fécondations croisées étant assez rares. Il peut alors être parfaitement légitime de déclencher l'ovulation sur 6 ou 7 follicules matures, lorsque seuls 2 à 3 sont situés du côté de la trompe perméable. Dans le même ordre d'idée, après un certain nombre d'échecs de stimulations de l'ovulation «raisonnables», il est admis d'hyperstimuler la patiente lors du dernier cycle d'insémination intra utérine pour augmenter ses chances de grossesses avant le recours à la FIV.

1.3. Déclenchement de l'ovulation et phase lutéale

L'abstention de toute injection d'hCG lorsque les ovaires ont été trop stimulés est une méthode de prévention efficace de l'hyper

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stimulation et des grossesses multiples (5), à la condition de recommander à la patiente de s'abstenir de rapports sexuels non protégés pour éviter une grossesse multiple due à la rupture de plusieurs follicules après décharge spontanée de LH.

L'administration répétée d'hCG en phase lutéale est également à proscrire. Cette pratique trouvait sa justification soit dans l'absence d'ovulation visible à l'échographie pratiquée après une injection d'hCG, soit dans un hypothétique soutien de la phase lutéale. En réalité, il est impossible d'affirmer échographiquement que l'ovulation n'a pas eu lieu. S'il est parfois légitime de conclure à un aspect compatible avec une ovulation récente devant la disparition d'un follicule unique pré ovulatoire, il n'existe en revanche aucun signe spécifique constant de l'ovulation (9). De plus, il est démontré que l'administration répétée d'hCG en phase lutéale, si elle augmente le risque d'hyperstimulation n'augmente pas le taux de grossesse après stimulation par clomifène-hMG (2). En revanche, cette administration répétée peut induire la rupture successive de plusieurs follicules et le développement d'une grossesse multiple. Cette pratique est donc à éviter, si l'on veut soutenir la phase lutéale l'administration de progestérone est nettement préférable.

Le déclenchement de l'ovulation par analogue du GnRH au lieu d'hCG semble avoir un effet réducteur sur l'hyperstimulation mais l'effet protecteur sur les grossesses multiples reste à démontrer (10). En dernier recours, devant un recrutement plurifolliculaire non recherché lors d'une stimulation de l'ovulation en dehors de la fécondation in vitro, on a pu proposer une réduction ovocytaire sélective (3). Cette technique consistait à administrer l'hCG malgré le recrutement folliculaire excessif dès que les critères de maturité folliculaires exigés en FIV étaient réunis, les patientes étaient averties qu'elles pouraient avoir des rapports sexuels le lendemain soir de l'hCG, puis une ponction échoguidée des follicules était réalisée 35 + 1 h après l'administration de l'hCG, ne laissant que 2 à 3 follicules intacts sur les ovaires, une insémination intra-utérine étant réalisée en fin de ponction. Les contenus folliculaires ainsi ponctionnés sont remis au laboratoire de FIV, et les ovocytes recueillis mis en fécondation avec le sperme du conjoint ; les embryons éventuellement obtenus congelés et conservés au cas où le cycle d'hyperstimulation n'entraînerait pas de grossesse. Cette technique avait pour avantage de s'assurer que les ovocytes ont bien été retirés des follicules ; elle était donc préférable à une simple aspiration des follicules sans administration d'hCG ; elle permettait de plus d'utiliser cette production ovocytaire excessive chez des patientes qui, souvent, avaient antérieurement mal répondu aux

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stimulations ovariennes. Cette technique ne se conçoit que si l'on dispose d'un laboratoire FIV avec possibilité de congélation et n'est pas sans poser quelques problèmes pratiques et parfois financiers à l'heure où il faut un agrément de la Sécurité sociale pour chaque tentative de FIV. D'autres équipes proposent devant un recrutement folliculaire excessif la transformation du cycle d'IIU en cycles FIV ce qui pose également en France des problèmes administratifs.

1.4. Mais les exceptions existent...

Bien qu'elles soient rarement publiées, nous connaissons tous des cas de déclenchement de l'ovulation sur un taux d'E2 à 340 pg/ml avec 2 beaux follicules, où la première échographe révèle une grossesse triple (Belaisch-Allart, données non publiées) ou de pompe à LHRH avec décharge spontanée de LH sur un taux d'E2 de 375 pg/ml avec un follicule à 17 mm et 3 à 13 mm suivie d'une grossesse quadruple (7). Cette dernière observation démontre bien que même la pompe à LHRH ne met pas à l'abri de grossesses multiples.

Hors FIV, s'il est certain que le respect d'un certain nombre de règles permet de limiter le nombre de grossesses multiples, il apparaît clairement qu'on ne peut totalement les éviter.

2. Peut-on prévenir les grossesses multiples en PMA
(ou plus précisément dans les cycles avec ponction
de follicules et transfert d'ovocytes ou d'embryons) ?

Il est beaucoup plus facile de contrôler le taux de grossesses multiples en FIV, en jouant sur le nombre d'embryons transférés, que hors FIV où l'on ne peut maîtriser que le nombre de follicules recrutés et où l'on est réduit à supposer le nombre d'embryons qui seront obtenus. Cette hypothèse est confirmée par le fait que la majorité des grossesses multiples proviennent de stimulations hors FIV.

Il serait simple de ne déposer in utero qu'un embryon, le risque de grossesses multiples étant alors extrêmement faible (mais non nul, puisque plusieurs cas de division embryonnaire après le transfert

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in utero ont été rapportés), le problème est que le taux de grossesse serait faible : 10,2 % si un seul embryon est transféré et qu'il n'y a pas d'embryon supplémentaire à congeler ; 16,7 % si un seul embryon est transféré volontairement alors qu'il reste des embryons à congeler, contre 19 et 32 % avec 2 embryons dans les mêmes situations (FIVNAT 2001).

La tentation d'augmenter le nombre d'embryons transférés est donc grande pour les équipes de FIV mais si l'on augmente effectivement le taux de grossesses en augmentant le nombre d'embryons transférés, on augmente également le taux de grossesses multiples qui passe de 1,4 % avec le transfert de un embryon à 14,6 % avec 2 embryons, 26,9 % avec 3, 35,9 % avec 4 et 41,1 avec 5 embryons ou plus ! (12) D'autres paramètres que le nombre d'embryons transférés interviennent sur le taux de grossesses multiples. Plusieurs équipes ont essayé de cerner au mieux ces paramètres afin d'adapter la politique de transfert et de diminuer le nombre d'embryons transférés dans les cas les plus exposés aux risques de grossesses multiples. L'analyse de FIVNAT (12) a mis en évidence le rôle de l'âge sur les grossesses multiples, le taux global de grossesses multiples (gémellaires, triples et plus) passe de 32,8 % avant 30 ans à 14,6 % après 40 ans. De même l'indication de la FIV intervient de façon évidente, dans la FIV d'indication masculine (sperme altéré ou échec d'IAD) 1/3 des grossesses sont multiples. Le taux de grossesses multiples est également très significativement lié au taux de fécondation (nombre d'embryons obtenus par rapport au nombre d'ovocytes mis en fécondation), le taux de grossesses multiples passe de 20,3 % lorsque le taux de fécondation est inférieur à 50 % à 30,5 % si le taux de fécondation est supérieur à 50 %. Les éléments à prendre en compte au moment du choix du nombre d'embryons transférés sont donc l'âge de la patiente, l'origine de l'infécondité et le taux de fécondation. Un dernier critère est également pris en compte au niveau de chaque équipe, mais est difficilement quantifiable faute de définition précise, la qualité embryonnaire. Cette politique de transfert adapté est effectivement appliquée en France comme le démontre la diminution des transferts au-delà de 3 embryons qui représentaient 20,8 % des transferts en 1993, 10,2 % en 1997 et 5,2 % en 2000 (11). En 2000, le nombre moyen d'embryons transférés était de 1,88 en FIV et 2,12 en ICSI contre 2,03 et 2,38 en 1996 (FIVNAT 2001, 11), ce qui atteste la volonté des équipes de lutter contre les grossesses multiples.

Là aussi les exceptions existent, les grossesses triples après 40 ans sont rarissimes (1 %) mais non nulles et plusieurs équipes ont

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rapporté sinon publié des grossesses triples après transferts de 2 embryons et quadruples après transfert de 3 embryons !

Quant aux FIV en cycle spontané, elles ne sont pas le remède miracle contre les grossesses multiples que l'on croit parfois. Certes la première publication de l'équipe de Port-Royal rapportait un taux de grossesse de 17,5 % par cycle (13) mais ce taux n'a pas été retrouvé par d'autres équipes. Au contraire Claman et coll. ont rapporté un taux de grossesses de 5 % par ponction en cycle spontané avec un taux d'annulation de 47 % (8). De plus la surveillance quotidienne de la LH, l'angoisse de la décharge spontanée de la LH, la nécessité pour l'équipe de travailler les jours fériés, le taux élevé de ponction sans recueil ovocytaire ne plaident pas pour les FIV en cycle spontané. Ces inconvénients pourraient en théorie être supprimés par l'usage des antagonistes du GnRH.

Le transfert d'un ou deux embryons au stade de blastocyste a soulevé de grands espoirs non confirmés par les problèmes des milieux de culture.

La notion de politique de transfert adaptée utilisée en FIV, technique où l'on maîtrise le nombre et la qualité des embryons transférés in utero et où il est aisé d'établir une corrélation entre le nombre d'embryons transférés et le nombre d'embryons qui s'implantent, pourrait être utilisée avec succès hors PMA, en l'extrapolant. En cas d'induction de l'ovulation chez les femme normo-ovulantes, en cas d'infertilité inexpliquée ou d'infertilité masculine, il est logique d'appliquer les mêmes critères et de viser un recrutement folliculaire plus élevé chez une femme de 40 ans ou en cas d'infertilité masculine (paradoxalement, pour l'infertilité masculine, la situation hors FIV doit probablement être l'inverse de la PMA, car on essaie de compenser le faible taux de fécondation

Tableau 1 : Analyse des grossesses multiples selon le nombre d'embryons transférés

	ÿNb d'embryons	ÿSimples	ÿGémellaires	ÿTriples ou plus	ÿEffectifs
ÿ	ÿtransférés	ÿ(%)	ÿ(%)	ÿ(%)
ÿ	ÿ1	ÿ98,6	ÿ 1,4	ÿ 0,0	ÿ 287
ÿ	ÿ2	ÿ85,4	ÿ13,7	ÿ 0,9	ÿ 569
ÿ	ÿ3	ÿ73,1	ÿ21,6	ÿ 5,3	ÿ1 472
ÿ	ÿ4	ÿ64,1	ÿ27,8	ÿ 8,1	ÿ1 499
ÿ	ÿ> 5	ÿ58,8	ÿ27,7	ÿ13,4	ÿ 430

p < 0,001

(FIVNAT 92)

   PRéVENTION DES GROSSESSES MULTIPLES : ASPECTS CLINIQUES   317

attendu par un recrutement pluri-ovocytaire). De plus lorsque le risque de grossesses multiples est excessif devant des ovaires répondant toujours trop bien à la stimulation de l'ovulation on peut légitimement se demander s'il ne serait pas plus logique de diriger directement la patiente vers la FIV même si l'état de ses trompes permettait une fécondation naturelle.

Au prix d'indications bien posées, d'un bon usage des inducteurs de l'ovulation et d'un monitorage soigneux, il est possible aujourd'hui de réduire le taux de grossesses multiples dans les stimulations de l'ovulation suivies ou non de ponctions folliculaires, sans trop diminuer pour autant le taux global de grossesses, mais la médecine n'étant pas une science exacte, il faudra toujours s'attendre à des grossesses multiples inattendues !

3. Bibliographie

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