Jan TESARIK

1. Introduction

L'information sur les gènes impliqués dans la fonction reproductive humaine est principalement dérivée des analyses génétiques des cas d'infertilité. Plusieurs gènes sont soupçonnés d'être à l'origine de l'infertilité chez l'homme et chez la femme, mais une confirmation formelle reste à être fournie pour la plupart d'eux. La fonction reproductive chez l'homme a reçu plus d'attention jusqu'à présent que à celle chez la femme. Voici un bref compte rendu de la conaisssance actuelle dans ce domaine.

2. Fonction reproductive chez l'homme

2.1. Anomalies génétiques perturbant l'action des gonadotrophines

La fonction reproductive est dépendante de l'action des gonadotrophines, FSH et LH, qui exercent ses effets principalement sur les gonades et dont la sécrétion par l'hypophyse est controlée, elle-même, par GnRH provenant de l'hypothalamus. L'action des gonadotrophines dans les gonades implique des récepteurs spécifiques. Les anomalies génétiques perturbant l'action des gonadotrophines peuvent donc agir sur le niveau de la sécrétion de GnRH dans l'hypothalamus, toucher directement la synthèse et la libération de FSH et de LH dans l'hypophyse ou concerner la fonction des récepteurs pour les gonadotrophines dans les gonades.

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2.1.1. Pathologies masculines liées aux anomalies génétiques
perturbant l'action des gonadotrophines

Les pathologies caractérisées par une défaillance au niveau de la sécrétion de GnRH dans l'hypothalamus se manifestent cliniquement sous l'image d'hypogonadisme hypogonadotrophique. La sévérité des symptomes dépend de l'âge auquel l'anomalie a commencée ainsi que du degré de l'insuffisance. La sécrétion insuffisante de LH mène à l'insuffisance de la sécrétion de la testosterone dans le testicule. Dans la période foetale cette situation peut perturber le développement des structures Wolfiennes, entrainant une ambiguité des organes génitaux externes, des hypospadies, la formation d'un microphallus ou une combinaison des ces symptomes (Bhasin et al. 2000). Le plus souvent la sécrétion placentaire de HCG est suffisante pour stimuler la synthèse de la testosterone dans le testicule foetal. Par conséquent, la plupart de patients avec une déficience congénitale de la sécrétion de GnRH ont les organes génitaux externes normaux. Cependant, la descente des testicules est parfois incomplète chez ces patients.

L'hypogonadisme hypogonadotrophique de l'origine hypothalamique le plus fréquent chez l'homme est associé avec une anosmie et connu sous le nom de syndrome de Kallman (Tableau 1). D'autres symptomes qui peuvent être associés avec l'hypogonadisme hypogonadotrophique idiopathique sont le daltonisme, le bec-de-lièvre, des anomalies des nerfs craniaux, le cryptorchidisme et l'atrophie optique. Les formes les plus sévères de l'hypogonadisme hygonadotrophique idiopathique comportent une absence complète de la puberté, la persistance de l'infantilisme sexuel et différents degrés d'hypospadie. Une déficience moins sévère de GnRH peut se manifester comme une détérioration modérée du dévéloppement sexuel.

Tableau 1. Gènes impliqués dans l'hypogonadisme hypogonadotrophique chez l'homme.

   Fonction touchée   Base génétique   Manifestation clinique

Sécrétion de GnRH   Mutation/deletion de KALIG-1   Syndrome de Kallman
   (Xp22.3)   
   Deletion dans 15q d'origine   Syndrome de Prader-Willi
   paternel

Fonction    Mutations inactivantes   Différents degrés
des récepteurs FSH    des gènes des récepteurs   d'hypogonadisme
et LH    FSH et/ou LH   et d'hypoplasie des cellules
      Leydig
      Féminisation génitale (externe)

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Du point de vue génétique l'hypogonadisme hypogonadotrophique idiopathique a des causes hétérogènes, et une histoire familiale positive est présente dans un tier des cas seulement. Dans ce groupe l'anomalie est lié au chromosome X dans environ 20 % de patients.

Ces malades portent une mutation dans le gène KALIG-1 (Kallman's syndrome interval-1) qui se trouve dans la région Xp22.3 (Hardelin et al. 1993). La protéine codée par KALIG-1 est supposée d'être impliquée dans la migration et le développement des neurons responsables de la sécrétion de GnRH et des neurons olfactifs. Il semble que des mutations d'autres gènes, pas encore identifiés, sur le chromosome X, sont aussi impliquées dans certaines formes du syndrome de Kallman.

En plus des cas occasionnés par une mutation du KALIG-1, d'autre cas du syndrome de Kallman congénital sont liés aux mutations des gènes autosomiques et se transmettent d'une façon récessive (30 %) ou dominante (50 %) (Waldstreicher et al., 1996).

Le syndrome de Prader-Willi est un autre exemple d'une déficience hypothalamique perturbant l'activité de GnRH (Tableau 1). Les symptomes de ce syndrome sont l'obésité, musculature hypotonique, la taille courte et une rétardation mentale. L'hypogonadisme, cryptorchidie et micropenis sont aussi souvent associés à ce symptome. Sur le plan histologique, le testicule est immature et ne contient pas de cellules germinales bien que des tubules tapissés de cellules de Sertoli soient présents. Le syndrome de Prader-Willi est occasionné par une anomalie de l'empreinte génomique qui est souvent due à la délétion d'une partie proximale du chromosome 15 hérité du père du malade (Cassidy et Schwartz, 1998). Puisque les copies d'origine maternel des gènes responsables du syndrome de Prader-Willi restent silencieuses à cause de l'empreinte génomique, la délétion des copies paternels est responsable de la maladie.

Une infertilité résulte aussi des mutations inactivantes des gènes pour les récepteurs FSH et LH entrainant la résistance à ces hormones. Les patients portant ces anomalies montrent un hypogonadisme avec une hypoplasie des cellules de Leydig. La résistance à LH est parfois isolée. Elle se manifeste comme une féminisation des organes génitaux externes observée chez un individu avec un karyotype normal 46,XY. La résistance à FSH isolé a aussi été observée, entrainant différents dégrés de perturbation de la spermatogénèse.

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2.2. Anomalies chromosomiques et infertilité masculine

2.2.1. Anomalies numériques

Une association entre des anomalies chromosomiques numériques et l'infertilité masculine est connue. Sur la base des examens de karyotype effectués sur plus de 1 000 hommes subfertiles on a estimé que la fréquence d'anomalies chromosomiques numériques dans la population d'hommes présentant différentes anomalies de sperme est significativement plus élevée (5,3 % contre 0,6 %) par rapport à la population générale (Bhasin et al. 2000).

L'anomalie chromosomique numérique la plus réprésentée parmi les hommes infertiles est le syndrome de Klinefelter. On le trouve dans environ 0,2% des nouveau-nés. Dans 93 % des cas le syndrome de Klinefelter est caractérisé par le karyotype 47,XXY, mais d'autres karyotypes, comprenant disomie ou polysomie du chromosome X ou des mosaïques, ont aussi été observés (Tableau 2). Le phenoptype classique du syndrome de Klinefelter comprend la taille très réduite des testicules (<5 ml), la consistance dure des testicules, l'habitus eunuchoide, gynécomastie, les taux élevés de FSH dans le sang et une azoospermie (Bhasin et al., 2000). Cependant des études récentes ont montré que l'azoospermie n'est pas toujours présente chez les patients avec le syndrome de Klinefelter, notamment chez ceux qui présentent une forme mosaïque. En effet, des cas, très rares, de fertilité et paternité prouvée chez des patients avec le syndrome de Klinefelter et dont la défaillance spermatogénique est limitée à une simple oligozoospermie ont été rapportés dans la litérature (Bhasin et al. 2000).

Sur le plan histologique la forme la plus courante du syndrome de Klinefelter (47,XXY) est caractérisée par une hyalinisation des

Tableau 2. Anomalies chromosomiques impliquées dans l'infertilité masculine.

   Fonction touchée   Base génétique   Manifestation
         clinique-homme

Spermatogénèse   Di(poly)somie de chromosome X   Syndrome de Klinefelter
   (47,XXY);(47,XXY/46,XY);      Spermatogénèse absente ou
   (48,XXXY);(48,XXYY);(49,XXXXY)   très diminuée

   Anomalies structurelles   Oligozoospermies
   (translocations réciproques,   (rarement une azoospermie)
   translocations Robersoniennes,
   inversions paracentriques)

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tubules séminifères avec une absence de la spermatogénèse. Dans les testicules des patients avec des formes mosaïques quelques tubules normaux sont parfois trouvés parmis ces tubules hyalinisés. Une augmentation du nombre des cellules de Leydig est aussi typique du syndrome de Klinefelter bien que la fonction des cellules de Leydig soit perturbée dans cette condition.

Le mécanisme pathophysiologique responsable de l'arrèt de la spermatogénèse chez les hommes avec le syndrome de Klinefelter est mal connu. Il a été suggéré que la présence de 2 chromosomes X est incompatible avec la survie des cellules germinales mâles. Néanmoins, quelques spermatozoïdes ont pu être trouvés par biopsie testiculaire chez certains patients avec le syndrome de Klinefelter, même chez ceux portant la forme non-mosaïque 47,XXY (Greco et al. 2001). L'incidence de l'hyperhaploïdie dans les spermatozoïdes des hommes avec le syndrome de Klinefelter est élevée (Cozzi et al. 1994; Martini et al. 1996). Cependant la majorité écrasante des enfants conçus par procréation médicalement assistée avec les spermatozoïdes provenant des hommes avec le syndrome de Klinefelter mosaïque ou non-mosaïque montre un karyotype normal (Greco et al. 2001).

2.2.2. Anomalies structurelles

Les anomalies chromosomiques structurelles le plus souvent observées chez les hommes infertiles (Tableau 2) sont des translocations réciproques, des translocations Robertsoniennes et des inversions paracentriques (Bhasin et al. 2000). Des heterozygotes pour des translocations autosomiques sont trouvés cinq fois plus souvent dans la population mâle infertile par rapport aux nouveau-nés. L'anomalie structurelle la plus répandue parmi les hommes infertiles est la translocation Robertsonienne (13:14). Dans la plupart de cas elle est associée avec une oligozoospermie (Bhasin et al. 2000). Une azoospermie est rare parmi les hommes avec des anomalies chromosomiques structurelles, et certains individus peuvent même avoir le sperme normal.

2.3. Gènes sur le chromosome Y et infertilité masculine

Le chromosome Y humain consiste d'un bras court (Yp) et d'un bras long(Yq). La plupart des gènes dont la participation dans le processus de la spermatogénèse est connue ou suspectée se trouvent dans une région distale du bras long (Yq11.23). A cause d'une association entre différentes types de délétion concernant

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Tableau 3. Microdélétions du chromosome Y et infertilité masculine - région AZFa.

cette partie du chromosome Y et l'azoospermie cette région a été nomée AZF (azoospermia factor). Suite d'une analyse approfondie de la région AZF cette région était sous-divisée en trois sous-régions: AZFa, AZFb et AZFc.

2.3.1. Gènes localisés dans la région AZFa

Sur la base de nombreuses analyses des locus dans la région AZFa touchés par les microdélétions chez les hommes azoospermiques (Foresta et al., 2001) la participation de 3 gènes localisés dans cette région (Tableau 3) semble très probable. Parmi ces 3 gènes DBY semble être le gène spermatogénique principal dans cette région puisqu'il est touché plus souvent par les délétions détéctés chez les sujets azoospermiques, est à l'origine de trancriptes uniques pour le testicules, en dehors de son expression dans d'autres organes, et montre une homologie importante avec le gène pl10 de souris qui est spécifique pour le testicule (Foresta et al., 2001).

2.3.2. Gènes localisés dans la région AZFb

Le gène EIF1AY, localisé dans la région AZFb du chromosome Y (Tableau 4), code pour une isoforme spécifique de la protéine eIF-1A, un facteur ubiquitaire d'initiation de translation. Un gène codant pour l'homologue somatique de ce facteur se trouve sur le chromosome X. Un rôle pour le gène EIF1AY dans la spermatogénèse a été suggéré (Lahn et Page, 1997) mais reste à être confirmé.

   Fonction touchée   Base génétique   Manifestation clinique

Spermatogénèse   Délétion de DFFRY (USP9Y)   Azoospermie

Spermatogénèse   Délétion de DBY   Azoospermie

Spermatogénèse   Délétion de UTY   Azoospermie

Tableau 4. Microdélétions du chromosome Y et infertilité masculine - région AZFb.

   Fonction touchée   Base génétique   Manifestation clinique

Spermatogénèse   Délétion de EIF1AY   Azoospermie

Spermatogénèse   Délétion de RBMY   Azoospermie

   GèNES ET REPRODUCTION HUMAINE   303

La région AZFb comprend aussi le gène RBMY (RNA-binding motif on Y), antérieurement appellé YRRM (Y-specific RNA recognition motif). Il s'agit d'une famille multicopie consistant de 30-40 membres localisés dans les deux bras du chromosome Y. Cependant, ce n'est que les gènes de la famille RBMY localisés dans la région AZFb qui produisent une quantité detectable de la protéine. Les gènes RBMY peuvent être divisés dans 6 sous familles (RBM1-RBM6). Les gènes RBMY ne sont exprimés que dans les cellules germinales du testicule. Une perte des gènes RBMY dans la région AZFb semble être liée directement à l'arrêt méiotique de la spermatogenèse. Il n'est pas claire, cependant, si une seule copie de RBMY dans la région AZFb est suffisante pour assurer la spermatogénèse chez l'homme.

2.3.3. Gènes localisés dans la région AZFc

Le gène le plus étudié dans la région AZFc du chromosome Y humain (Tableau 5) est le DAZ (deleted in azoospermia). Le gène DAZ est homologue avec un gène autosomique, localisé sur le chromosome 3p24, et nomé DAZL1 (DAZ-like autosomal 1). A la

Tableau 5. Microdélétions du chromosome Y et infertilité masculine - région AZFc.

   Fonction touchée   Base génétique   Manifestation clinique

Spermatogénèse   Délétion de DAZ   Azoospermie

Spermatogénèse   Délétion de CDY1BPY2   Azoospermie

Spermatogénèse   Délétion de PRY   Azoospermie

Spermatogénèse   Délétion de TTY2   Azoospermie

Tableau 6. Gènes candidats responsables du syndrome des ovaires polycystiques.

   Fonction touchée   Base génétique   Manifestation clinique

Action de LH   Polymorphisme du gène LHb   Hyperandrogénisme
   Mutation du gène pour le
   récepteur LH

Steroidogénèse   Mutations des gènes pour les   Hyperandrogénisme
   enzymes de la famille P450
   (P450scc-CYP11A,
   P450c17alpha-CYP17,
   P450 aromatase-CYP19)

Sécrétion et    Mutation des gènes INS et   Résistance à l'insuline
l'action de l'insuline    INS-R

Folliculogénèse   Mutations du gène follistatine   Perturbation du recrutement
indépendante des      folliculaire
gonadotrophines

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différence de ce dernier, qui consiste d'une seule copie DAZ, il y a entre 3 et 7 copies du gène dans la région AZFc du chromosome Y. Il y a un certain temps le gène DAZ sur le chromosome Y était considéré comme le candidat le plus sérieux pour le gène de la spermatogénèse sur le chromosome Y. Le rôle du DAZ dans la spermatogénèse n'est cependant pas très clair. Il est évident que les patients qui n'ont pas de gène DAZ peuvent avoir une variété de phenotypes allant d'une azoospermie jusqu'au rares cas de fertilité (Pryor et al. 1997).

L'implication d'autres gènes présents dans la régions AZFc du chromosome Y humain (Tableau 5) est possible, mais ses rôles réels restent à être confirmés.

3. Fonction reproductive chez la femme

3.1. Gènes impliqués dans le syndrome des ovaires polycystiques

Les gènes soupçonnés d'être à l'origine du syndrome des ovaires polycystiques peuvent être divisés en trois groupes: gènes impliqués dans l'action de LH, gènes responsables de la synthèse des hormones stéroides, gènes contrôlant la sécrétion et l'action de l'insuline et gènes impliqués dans la folliculogénèse (Tableau 6).

3.1.1.Gènes impliqués dans l'action de LH

Une étude multicentrique récente (Tapanainen et al., 1999) a montré des variations intéressantes du polymorphisme du gène LHb et suggéré une association avec le syndrome polycystique, mais un lien directe n'a pas été confirmé. Par ailleurs, l'implication des mutations inactivantes dans le gène pour le récepteur LH dans la pathogénèse du syndrome des ovaires polycystiques n'a pas été confirmée (Franks et al., 2001).

3.1.2. Gènes impliqués dans la sécrétion des hormones stéroides

Parmi les gènes pour les enzymes de la famille P450 soupçonné d'être liés à la pathogénèse du syndrome des ovaires polycystiques (Tableau 6), les résultats les plus suggestifs ont été présentés pour le gène CYP11a. Ce gène code pour l'enzyme responsable du clivage de la chaîne latérale de la molécule de cholestérole. On a trouvé que certains types de polymorphisme

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dans ce gène sont associés à une surproduction de la testosterone chez la femme et à la manifestation clinique du syndrome polycystique (Franks et al., 2001).

Pour les deux autres gènes de la famille P450 soupçonnés d'être impliqués dans la pathogénèse du syndrome des ovaires polycystiques (Tableau 6) les résultats obtenus jusqu'à présent sont inconclusifs.

3.1.3. Gènes impliqués dans la sécrétion et l'action de l'insuline

Le développement du syndrome des ovaires polycystiques semble être en relation avec des anomalies du gène pour l'insuline (INS) et pour le récepteur correspondant (INS-R) (Tableau 6). Cependant une preuve formelle reste à être fournie.

3.1.4. Gènes impliqués dans la folliculogénèse

Le gène pour la follistatine, localisé sur le chromosome 5, est récemment compté parmi les gènes candidats impliqués dans le syndrome des ovaires polycystiques (Franks et al., 2001), mais une confirmation définitive reste à être présentée.

3.2. Gènes impliqués dans l'insuffisance ovarienne précoce

L'insuffisance ovarienne précoce est caractérisée par une anovulation hypergonadotrophique secondaire avant l'age de 40 ans et touche environ 1-3 % des femmes. Les résultats récents montrent une association intime entre la fonction des inhibines et des activines dans le développement folliculaire chez la femme (Marozzi et al., 2002). Par conséquent, ces gènes sont actuellement considérés comme candidats les plus importants pour être responsables de cette pathologie.

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