Actualités vaccinales

J. GAUDELUS*

I. Modifications introduites

par le calendrier vaccinal 2004

Le calendrier vaccinal 2004 a été publié dans le BEH n° 28-29/2004 du 29 juin 2004. (1).

Les principales modifications par rapport au calendrier vaccinal 2003 (BEH n° 6/2003 de février 2003 sont les suivantes :

1. Le BCG

•   La vaccination par le BCG reste obligatoire, sauf en cas de contre indication médicale, chez les enfants de moins de 6 ans accueillis en collectivité (y compris chez une assistante maternelle). Elle est recommandée dès le premier mois de vie pour les enfants vivant dans un milieu à risque élevé de tuberculose. Elle est obligatoire, en cas d'absence de vaccination antérieure pour les enfants de plus de 6 ans, les adolescents et jeunes adultes fréquentant les établissements d'enseignement du premier et du second degré, ainsi que certaines collectivités (article R-3112-1 et R 3112-2 du code de la santé publique) et pour les adultes exposés.

   La technique vaccinale de référence se fait par voie intradermique selon une posologie adaptée à l'âge. Chez l'enfant jusqu'à 3 ans la vaccination par multipuncture peut être utilisée.

•   L'intradermoréaction à la tuberculine à 5 unités (tubertest®) dites de contrôle n'a plus lieu d'être pratiquée à titre systématique après la vaccination par le BCG.

   Celle-ci reste indiquée :

-   pour vérifier l'absence de tuberculose avant la vaccination sauf chez les nouveau-nés (moins de 28 jours) qui sont vaccinés sans test préalable ;

-   dans l'enquête autour d'un cas de tuberculose ;

-   comme aide au diagnostic de tuberculose ;

-   comme test de référence dans le cadre de la surveillance des professions énumérées aux articles R 3112-1 et 3112-2 du Code de la santé publique.

•   La revaccination par le BCG en population générale et chez les professionnels exposés à la tuberculose est supprimée (décret modifiant les articles R 3112-2 et R 3112-4 du code de la santé publique).

   La France restait un des seuls pays européens à maintenir une politique de revaccination par le BCG. L'OMS a publié en 1995 une synthèse de la littérature sur l'efficacité de la revaccination. Les conclusions de ce rapport étaient que « chez les sujets vaccinés par le BCG, la revaccination n'est pas recommandée et aucun résultat scientifique ne confirme l'utilité de cette pratique. Les revaccinations multiples ne sont jamais indiquées » (2). Il est par ailleurs précisé dans ce rapport à propos des tests tuberculiniques post-vaccinaux « Il convient de mettre fin à la pratique qui consiste à fonder la décision de revacciner un sujet par le BCG sur la réaction cutanée à la tuberculine » (2) dans la mesure où les données disponibles sont en faveur de l'absence de corrélation entre la protection conférée par le BCG et la présence et l'intensité des réactions tuberculiniques.

   Sur la base de ces données et des conclusions d'un groupe de travail animé par l'institut de veille sanitaire (Invs) le conseil supérieur d'hygiène publique de France s'est prononcé en faveur de la suppression de la revaccination et des tests tuberculiniques post-vaccinaux de routine. Une nouvelle question se pose désormais : celle du maintien de la primovaccination pour l'ensemble des nourrissons ou seulement pour ceux à risque (3).

2. La vaccination contre la coqueluche

Les modifications ne concernent pas l'enfant mais l'adulte. Il existe une recrudescence de la coqueluche chez les petits nourrissons dans notre pays comme le montre le réseau RENACOQ (4). Cette recrudescence est due à la baisse de l'immunité vis-à-vis ce la coqueluche après 3 injections et un rappel et sans rappel ultérieur (5, 6). C'est la raison pour laquelle, après mise à disposition de vaccins acellulaires qui sont moins réactogènes, un rappel est recommandé à 11-13 ans. L'estimation de la couverture vaccinale pour cette 5e injection est de l'ordre de 50 à 60 %.

Les adolescents n'ayant pas bénéficié de cette mesure et les adultes jeunes, du fait de la baisse de leur immunité sont des contaminateurs possibles. Le réseau Renacoq montre qu'une fois sur deux le petit nourrisson est contaminé par un de ses parents et la moyenne d'âge du contaminateur est de l'ordre de 18-20 ans. Si on veut diminuer le nombre de nourrissons atteints de coqueluche, il est donc nécessaire d'effectuer un « rattrapage » chez l'adulte.

•   La vaccination contre la coqueluche est recommandée pour certains professionnels de santé : professionnels en contact avec des nourrissons trop jeunes pour avoir reçu trois doses de vaccin anticoquelucheux c'est-à-dire personnel médical et paramédical des maternités, des services de néonatalogie, de tout service de pédiatrie prenant en charge des nourrissons âgés de moins de 6 mois et élèves des écoles paramédicales et médicales.

•   Cette vaccination est également recommandée pour les adultes susceptibles de devenir parents dans les mois ou années à venir. Dans ce cadre, elle est recommandée à l'occasion d'une grossesse pour les membres du foyer (enfant qui n'est pas à jour pour cette vaccination, adulte qui n'a pas reçu de vaccination contre la coqueluche au cours des 10 dernières années) selon les modalités suivantes :

-   père et enfants : durant la grossesse de la mère

-   mère : le plus tôt possible après l'accouchement.

•   Dans l'attente de la mise sur le marché d'un vaccin monovalent contre la coqueluche, il est recommandé :

-   d'utiliser pour cette vaccination le vaccin TdCaPolio ou Repevax® (qui contient un coquelucheux acellulaire et une dose réduite d'anatoxine diphtérique) à l'occasion d'un rappel décennal diphtérie-tétanos-polio ou tétanos-polio (correspondant au calendrier vaccinal de l'adulte).

-   de ne pas administrer plus d'une dose de vaccin TdCaPolio chez un adulte quel que soit le délai entre ces vaccinations.

-   de ne pas utiliser le vaccin TdCaPolio pendant la grossesse.

3. Vaccination contre la varicelle

Deux vaccins contre la varicelle ont une autorisation de mise sur le marché (AMM) en France depuis décembre 2003 : Varivax produit par Aventis Pasteur et Varilrix produit par Glaxo-Smith-Kline.

Caractéristiques du vaccin

Il s'agit d'un vaccin à virus vivant atténué produit à partir de la souche virale OKA du virus de la varicelle et du zona. Tous les vaccins anti-varicelleux actuellement disponibles dérivent de la souche OKA. Les différents vaccins diffèrent par le nombre de passages du virus sur cellules et par le procédé industriel de fabrication.

Tolérance

Ce vaccin est bien toléré. Des réactions locales à type d'érythème, d'induration ou de sensation douloureuse de même que des syndromes fébriles peuvent survenir comme après toute vaccination à virus vivant atténué. Chez l'enfant dont l'immunité est normale, ces réactions qui peuvent varier d'un produit à l'autre se voient dans 5 à 20 % des cas ; Des éruptions secondaires à la vaccination, avant tout exanthème maculo-papuleux mais parfois papulo-vésiculeux qualifiés de varicelliforme peuvent se voir soit localement au point d'inoculation (survenant dans les 2 jours) soit à distance une à trois semaines après la vaccination. Leur fréquence est de 2 à 6 % (7, 8). Ces réactions sont en règle modérées (moins de 40 éléments) et régressent spontanément en quelques jours. Le virus de la souche vaccinale peut être transmis aux sujets contacts.

Immunogénicité

Chez les enfants dont l'immunité est normale, la meilleure réponse est observée chez les enfants âgés de 12 à 15 mois. Une seule dose de vaccin par voie sous-cutanée permet d'obtenir une séroconversion chez plus de 95 % des sujets six semaines après la vaccination. Les anticorps restent présents chez 94 à 97 % des patients à 69 mois (10), chez 97 à 100 % à 7-10 ans (11). L'immunité cellulaire se maintient chez 90 à 98 % des vaccinés à 60 mois (10) chez 97 % à 7-10 ans (11). L'immunité est stimulée par contact avec une varicelle sauvage.

Chez les sujets âgés de 13 ans ou plus, les taux de séroconversion sont de 78 à 82 % après une dose et de 99 % après 2 doses. La réponse anticorps après vaccination est moins importante qu'après infection à virus sauvage. Six ans après vaccination, 75 % des adultes conservent des anticorps.

Efficacité

Le taux d'efficacité après 2 saisons de varicelle a pu être estimé à 98 % (12). Après 7 années d'observation, 95 % des enfants vaccinés n'avaient pas présenté de varicelle et 5 % n'ont eu qu'une varicelle atténuée avec en moyenne 50 éléments (12). Une varicelle, toujours atténuée (30 éléments) est apparue chez 2 à 3 % des vaccinés par an sur un suivi de 6 à 10 ans dans l'étude de Johnson (13).

Après exposition documentée à un cas de varicelle, le taux d'attaque de varicelle est de 2 à 12 % chez les vaccinés au lieu de 85 à 100 % chez les enfants non immuns (14). La vaccination précoce d'enfants non immuns dans les 3 à 5 jours après exposition à un cas index familial prévient plus de 90 % des cas ou atténue la varicelle lors de 2 études contrôlées (15, 16).

Les contre-indications sont l'allergie connue à la néomycine, les enfants immunodéprimés, les femmes enceintes, les enfants infectés par le VIH.

Les recommandations de ces vaccins sont en fait très restrictives en France et concernent :

•   Les professionnels de santé :

-   vaccination à l'entrée en première année des études médicales et paramédicales des étudiants sans antécédents de varicelle (ou dont l'histoire est douteuse) et dont la sérologie est négative ;

-   rattrapage auprès de l'ensemble du personnel de santé sans antécédents de varicelle (ou dont l'histoire est douteuse) et dont la sérologie est négative, à l'embauche ou à défaut déjà en poste, en priorité dans les services accueillant des sujets à risque de varicelle grave (immunodéprimés, gynéco-obstétrique, néonatalogie, pédiatrie, maladies infectieuses) les sujets vaccinés étant informés de la nécessité d'une éviction de 10 jours en cas de rash généralisé.

•   Les professionnels en contact avec la petite enfance (crèches et collectivités d'enfants notamment) sans antécédents de varicelle (ou dont l'histoire est douteuse) et donc la sérologie est négative.

•   Les personnes (enfants et adultes) sans antécédent de varicelle (ou dont l'histoire est douteuse) et dont la sérologie est négative en contact étroit avec les personnes immunodéprimés.

•   Les enfants candidats receveurs dans les 6 mois précédant une greffe (d'organe solide) sans antécédent de varicelle (ou dont l'histoire est douteuse) et dont la sérologie est négative avec 2 doses à un mois d'intervalle et en pratiquant une surveillance du taux d'anticorps après la greffe.

•   Les adultes (à partir de l'âge de 18 ans) immunocompétents sans antécédents de varicelle (ou dont l'histoire est douteuse), le contrôle de la sérologie étant facultatif en post-exposition dans les 3 jours suivant l'exposition à un patient avec éruption.

La vaccination généralisée contre la varicelle des enfants à partir de l'âge de 12 mois n'est pas recommandée contrairement à ce qui se passe aux Etats-Unis.

En effet, pour être efficace avec ce vaccin le taux de couverture vaccinal doit être de 95 % faute de quoi on risque de déplacer l'âge de la varicelle vers des âges plus élevés, âges auxquels les complications sont plus fréquentes. La politique est donc dans l'immédiat de tout faire pour augmenter le taux de couverture du vaccin Rougeole Oreillons Rubéole (qui n'est pour l'instant que de 85 % à 2 ans et de 90 % à 6 ans) dans le but d'éliminer la Rougeole. Les combinaisons vaccinales Rougeole Oreillons Rubéole et Varicelle sont en cours de préparation. Leur mise à disposition ferait très vraisemblablement modifier la politique vaccinale vis-à-vis de la varicelle surtout si on est parvenu d'ici là à un taux de couverture vaccinale du vaccin Rougeole Oreillons Rubéole de 95 %.

Reste les cas d'adultes jeunes, sans antécédent de varicelle ou dont l'histoire est douteuse en dehors de la situation dite de post-exposition. Ces sujets sont à risque de faire une varicelle compliquée voire grave pour eux-mêmes et pour le fœtus en cas de grossesse s'ils ne sont pas immunisés. Même si ces cas ne font pas partie des recommandations officielles, il nous semble indiqué de les vacciner, éventuellement après sérologie préalable. Il faut alors effectuer 2 injections à un ou deux mois d'intervalle.

4. Vaccination contre l'hépatite A

La recommandation de la vaccination contre l'hépatite A a été étendue aux patients porteurs d'une maladie chronique du foie avant décompensation. Il peut s'agir d'enfant.

II. Vaccin hépatite B et sclérose en plaques

A. Pourquoi cette polémique est-elle franco-française ?

1. Le contexte

C'est en France qu'a été mis au point un des premiers vaccins contre l'hépatite B, en 1976. Son AMM a été obtenue en 1981.

En 1982, les professionnels de santé sont vaccinés et dès 1984, le vaccin est remboursé par la Sécurité sociale et ses indications élargies aux populations à risque. En 1991, le vaccin devient obligatoire pour les professionnels exposés. Le dépistage de l'antigène HbS est systématique au 6e mois de grossesse dès 1992, et le remboursement du vaccin généralisé en 1994. Un programme de vaccination en trois doses (0, 1, 6) est alors développé chez les préadolescents en classe de 6e. En 1995, la vaccination est recommandée chez les nourrissons et les préadolescents en France, cependant sa diffusion est très large et ne touche que peu les populations cibles. Plus de 75 millions de doses de vaccin ont été vendues fin 1997 en France, et plus de 20 millions de français se sont fait vacciner. Plus de 90 millions de doses de vaccin contre l'hépatite B ont été distribuées jusqu'à fin 2002 en France.

Le taux de couverture vaccinale des nourrissons n'a jamais dépassé les 30 %. La campagne des adolescents a été bien suivie puisque 75 % d'entre eux ont été vaccinés mais ce sont surtout les jeunes adultes, de 20 ans à 40 ans, qui se sont fait vacciner. C'est dans cette tranche d'âge que se révèle la sclérose en plaques (SEP).

Le 1er octobre 1998, le ministre de la santé suspend la vaccination en milieu scolaire en raison de l'impossibilité d'instaurer un dialogue singulier entre le médecin et la famille des enfants dans le cadre de la médecine scolaire.

A la suite de notifications d'épisodes démyélinisants chez des sujets récemment vaccinés transmises à l'Agence du médicament, une enquête de pharmacovigilance est mise en place et complétée par des études épidémiologiques cas témoins.

Quarante pour cent de la population française
ont été vaccinés entre 1994 et 1999.

2. Organisation de la pharmacovigilance en France

Il existe 31 centres régionaux de pharmacovigilance en France, qui recensent les effets secondaires signalés par les médecins ou d'autres professionnels de santé, et qui peuvent être imputés à un médicament ou à un vaccin. La commission nationale de pharmacovigilance centralise les données au niveau de l'agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) et est en relation avec l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ainsi qu'avec l'Agence européenne de l'évaluation du médicament (EMEA).

En France, la pharmacovigilance est fondée sur une notification spontanée des problèmes. C'est un recueil passif, à l'origine d'une sous-notification. Ce type de recueil favorise le rapport relevant d'associations temporelles fortuites et ne suffit pas, le plus souvent, à mettre en évidence une relation de cause à effet pour les phénomènes peu fréquents.

L'enquête de pharmacovigilance mise en place au mois de juin 1994 a été réalisée suivant une méthodologie précise : les observations de démyélinisation ont été validées par un ou plusieurs experts neurologues suivant des critères reconnus au plan international. A partir de 1998, l'association des malades (REVAHB = Réseau Vaccin Hépatite B) a transmis ses propres cas à l'AFSSAPS et ceux-ci ont été validés selon le même processus.

Trois hypothèses ont été évoquées : la coïncidence, compte tenu du grand nombre de doses administrées et de la relative fréquence de la sclérose en plaques dont la prévalence est de 50-60/100 000 dans cette tranche d'âge, le déclenchement chez des sujets prédisposés, les facteurs de risque étant encore non connus, et la relation causale directe.

3. Résultats de l'enquête de pharmacovigilance

Le bilan des cas notifiés au réseau national des centres régionaux de pharmacovigilance, aux laboratoires et à l'association de patients REVAHB recense :

•   un total de 1 110 cas d'affections démyélinisantes centrales, dont 898 cas de sclérose en plaques (SEP), signalés depuis la mise sur le marché des vaccins contre l'hépatite B jusqu'au 31 décembre 2002. Respectivement 43.5 %, 79,2 % et 94,4 % d'entre eux sont survenus dans les 2 mois, 12 mois et 3 ans suivant la vaccination. L'examen des caractéristiques de ces observations de SEP en termes d'âge, sexe, forme clinique, facteurs de risque, délai d'apparition et type d'atteinte neurologique ne permet aucunement de les différencier des SEP classiques, ni d'affirmer la responsabilité du vaccin dans leur survenue. Aucun facteur de risque particulier, notamment à type d'antécédents familiaux de SEP, n'est identifié parmi ces cas de SEP survenus au décours d'une vaccination contre l'hépatite B. Aucune relation n'est par ailleurs retrouvée entre le nombre d'injections vaccinales et le risque de survenue d'une SEP dans les suites de la vaccination. Par ailleurs sur la même période, 102 cas d'affections démyélinisantes périphériques ont aussi été notifiés dont 49 cas de syndromes de Guillain-Barré.

•   En complément, 103 cas d'affections démyélinisantes centrales et périphériques dont 94 cas de SEP ont été notifiés au cours de l'année 2003. La majorité de ces cas sont survenus antérieurement à l'année 2003.

L'incidence des affections démyélinisantes dans la population vaccinée a été calculée à 1,32/100 000 doses, à 0,98/100 000 doses pour la sclérose en plaques et à 0,05/100 000 doses pour le Guillain-Barré.

L'incidence de la sclérose en plaques n'est pas connue en France.

Chez les enfants de moins de 15 ans, 76 affections démyélinisantes ont été notifiées dont 30 scléroses en plaques, 30 affections démyélinisantes du système nerveux central, 12 cas de Guillain-Barré. Parmi les 76 cas rapportés, 60 avaient entre 10 et 15 ans. Aucun cas n'a été rapporté chez des enfants de moins de deux ans. L'incidence estimée chez les moins de 15 ans serait de 0,16/100 000 doses.

Fin 2002, il était impossible de conclure à l'existence ou à l'absence d'un lien de causalité entre la survenue d'affections démyélinisantes du système nerveux et la vaccination contre l'hépatite B, sur la base des notifications spontanées recueillies par le système français de pharmacovigilance.

Aux Etats-Unis, alors que 200 millions de doses de vaccin contre l'hépatite B ont été administrées, 264 observations de sclérose en plaques et 820 de Guillain-Barré ont été notifiées selon les données recueillies sur dix ans (d'après le Vaccine adverse event reporting system). Les deux types de pathologies sont en proportion inverse par rapport aux données françaises, ce qui n'est pas en faveur d'une relation de cause à effet.

Le centre OMS d'Uppsala, dont la banque de données est mondiale n'a enregistré aucun signal d'alerte concernant l'existence d'affections démyélinisantes apparues au décours d'une vaccination par le vaccin contre l'hépatite B.

4. Recherche d'un lien de causalité

La mise en évidence d'une relation de causalité s'appuie sur cinq concepts internationalement reconnus.

•   La vraisemblance biologique : la sclérose en plaques, considérée comme une maladie auto-immune, serait provoquée par l'Ag HbS. Les différences importantes entre l'incidence par dose des affections centrales (0,98/100 000) et celle des affections périphériques (0,05/100 000) n'est cependant pas en faveur de cette hypothèse.

•   La force de l'association : celle-ci est d'autant plus importante qu'il existe une relation dose/effet. Il n'a pas été observé plus de scléroses en plaques en fonction du nombre de doses reçues. L'effet dose n'est donc pas retrouvé.

•   La spécificité de la réponse : les malades atteints de sclérose en plaques et ceux ayant une sclérose en plaques notifiées dans les suites d'une vaccination par le vaccin de l'hépatite B ont des caractéristiques semblables. S'il existe des facteurs de risque, ils ne sont pas apparents et personne n'a pu les mettre en évidence à ce jour.

•   La relation temporelle : elle est impossible à mettre en évidence en France car aucune fenêtre temporelle n'a été définie, des événements survenus quatre ans après la vaccination ayant été pris en compte.

•   La reproductibilité : aucun autre pays n'a eu un problème équivalent à celui de la France.

5. Résultats des enquêtes pharmaco-épidémiologiques (tableau 1)

Devant l'insuffisance des données de pharmacovigilance, des enquêtes pharmaco-épidémiologiques ont été mises en place en France.

La première enquête (18) cas témoins, monocentrique, effectuée en France a sélectionné 160 sujets ayant présenté les premiers signes d'un premier événement aigu démyélinisant moins de six mois, avant la date de la prise en charge médicale. Les 160 témoins étaient recrutés parmi les patients hospitaliers.

Un autoquestionnaire postal, sujet à un biais de mémorisation, a été utilisé. Un certificat de vaccination a été exigé ce qui a entraîné une perte importante du nombre de cas : l'étude a porté finalement sur 121 cas et 121 témoins appariés. L'étude donne un OR ajusté à deux mois de 1,7 (IC à 95 % = 0,5-6,3), qui est non significatif. Lorsque la période après laquelle le vaccin a été pratiqué est élargie de deux à six mois, l'OR passe à 2,5, mais reste toujours non significatif (IC 95 % = 0,5-5,3).

La première enquête cas témoin n'a permis de démontrer ni l'existence, ni l'absence d'une relation de cause à effet entre l'apparition des signes cliniques et la vaccination.

Une seconde étude cas témoins menée dans 18 centres neurologiques (étude multicentrique française), comportant les mêmes critères de définition (seulement 64 % des cas et 71 % des témoins ont remis le certificat de vaccination) comportait 236 cas et 355 témoins après appariement, 13 cas et 12 témoins ayant été vacciné dans les deux mois (19).

L'Odd ratio obtenu dans cette étude est de 1,8. Il est non significatif.

L'Odd ratio à deux mois obtenu chez les seuls patients ayant un certificat de vaccination (152 cas vs 253 témoins) est de 1,4 avec un intervalle de confiance à 95 % (0,4-4,5) qui n'est pas significatif, et de 1,1 lorsque la période est élargie de deux à six mois.

Dans cette étude, les critères diagnostiques des affections démyélinisantes ont été encore plus stricts, et les témoins qui avaient une contre-indication à la vaccination contre l'hépatite B ont été exclus de l'étude.

Une étude cas témoins effectuée sur une base de données anglaise comportant 4 millions de sujets a montré que l'OR dans les 12 mois était de 1,6 (IC 95 % = 0,6-3,9), non significatif, que l'on tienne compte de l'apparition d'un premier événement d'affection démyélinisante ou d'une sclérose en plaques (20).

Une étude concernant des patients exposés et non exposés effectuée aux Etats-Unis (21) sur une base de 1 200 000 assurés, qui a inclus 135 000 sujets, a encore montré un odd ratio à 1,3 dans les six mois, non significatif (IC 95 % = 0,4-4,8) et un OR à 1 dans les 12 mois, toujours non significatif (IC 95 % = 0,3-3).

Une étude cas témoins menée aux Etats-Unis (22), qui a permis de suivre deux cohortes d'infirmières a montré, parmi les sujets éligibles, un OR à 0,7, non significatif (IC 95 % = 0,3-1,8).

Une étude au Canada (23), qui a comparé la fréquence de la sclérose en plaques avant et après la mise à disposition du vaccin, a mis en évidence neuf cas de sclérose en plaques avant la mise à disposition du vaccin et cinq cas après sa mise à disposition, sur 300 000 étudiants dont 277 000 étaient vaccinés. La dernière étude parue en 2003, menée aux Etats-Unis, conclut à un OR de 0,8.

Les études de Confavreux (24) et De Stefano (25) trouvent respectivement un RR de 0,71 (IC 95 % = 0,4 - 1,26) et un OR de 0,9 (IC95 % = 0,6 - 1,5).

L'ensemble des études publiées montre une absence d'association significative entre le vaccin contre l'hépatite B et la sclérose en plaques.

On ne peut exclure que la vaccination puisse agir comme stimulus non spécifique déclenchant un épisode aigu démyélinisant, au même titre qu'une infection virale, ce qui a été démontré pour la sclérose en plaques. Cependant cette hypothèse doit être confrontée au rapport bénéfice/risque du vaccin, qui reste très favorable au vaccin. Selon les résultats de l'étude de D. Levy-Bruhl, en prenant le risque maximal et le bénéfice minimal du vaccin, dans tous les cas ce rapport est très favorable au vaccin.

Les recommandations émises par la dernière réunion internationale de consensus préconisent de rendre la vaccination des nouveau-nés ayant une mère antigène HbS positif obligatoire, de recommander la vaccination de tous les nourrissons car nous avons un des taux les plus faibles en France (environ 26 %), et d'effectuer un rattrapage des adolescents.

L'Académie nationale de médecine s'est prononcée très clairement pour que ces indications soient encouragées, en plaidant pour un principe de protection par opposition au principe de précaution.

Tableau 1 : Etudes épidémiologiques. Vaccin Hépatite B- Atteintes démyélinisantes.

Légendes : OR = Odds-Ratio, RR = Risque relatif, [ ] = Intervalle de confiance

* Etudes réalisées à la demande de l'Afssaps ou financées par elle.

B. L'étude de Hernan et al. (26) trouve une relation statistiquement significative entre vaccin antihépatite B et sclérose en plaques. Analyse critique

Cette étude rétrospective, dont les résultats avaient été présentés à la réunion internationale de consensus qui s'est tenue à Paris en septembre 2003 est maintenant publiée. Elle est faite à partir du registre de médecins généralistes anglais (GPRD). Dans ce registre ont été recherchés tous les patients adultes ayant une SEP. On a comparé les vaccins que ces patients avaient reçus au cours des années précédentes (groupe des cas) aux vaccins reçus par des sujets adultes contrôles (dits témoins) c'est-à-dire n'ayant pas de SEP. Pour chaque cas on a pris 10 témoins.

713 patients ont été identifiés comme SEP au départ. 275 ont été éliminés du fait d'un diagnostic erroné ou incertain, de dossiers incomplets ou de suivi interrompu par un décès. Les dossiers de 438 patients restant ont été analysés pour déterminer la date des premiers symptômes de SEP et n'ont été retenus que les 163 patients suivis depuis au moins 3 ans dans le GPRD avant la date présumée de leurs premiers symptômes. Au total 163 patients ont été comparés à 1 604 témoins (tableau 2). L'analyse des 163 cas montre que 11 (6,7 %) étaient vaccinés contre l'hépatite B et que 152 (93,3 %) n'étaient pas vaccinés. L'analyse des 1604 témoins montre que 39 (2,4 %) étaient vaccinés contre l'hépatite B et 1565 (97,6 %) n'étaient pas vaccinés.

Bien que la proportion des vaccinés soit faible (6,7 %) dans le groupe des cas, elle est 3 fois plus élevée que chez les sujets contrôle (2,4 %). L'Odds Ratio (OR) est de 3,1 avec un intervalle de confiance à 95 % (IC 95 %) de 1,5 à 6,3 ce qui est statistiquement significatif.

Tableau 2 : Résultats de l'enquête cas-témoins de Hernan (26)

OR = 3,1 ; IC 95 % (1,5 - 6,3)

Cette étude diffère des autres par les points suivants :

•   Elle a utilisé les dossiers médicaux constitués par les médecins généralistes alors que les autres études se sont fiées aux indications des patients pour relever leur vaccination et le début des symptômes de SEP. Il suffirait par exemple que certaines vaccinations ne soient pas indiquées dans les dossiers des médecins pour que les résultats soient faussés.

•   L'étude prend en compte la date des premiers symptômes et pas la date du diagnostic. Par ailleurs, une des autres limites possibles de l'étude est qu'en Angleterre la vaccination contre l'hépatite B n'est recommandée que pour certains groupes à risque (professionnels de santé, voyageurs en région d'endémie, patients avec atteinte hépatique ou rénale, prostituées et toxicomanes) qui pourraient ne pas être représentatifs des populations incluses dans les autres études.

Une des faiblesses de l'étude est le tout petit nombre de patients ayant reçu le vaccin contre l'hépatite B. Il suffirait d'une erreur dans les dates de vaccination ou de début des symptômes chez 1 ou 2 patients pour que cette étude conclue comme les études précédentes à l'absence de corrélation entre vaccination hépatite B et SEP.

Une autre différence est le fait que cette étude considère une fenêtre de temps (période de risque) plus longue : 3 ans.

L'âge moyen lors du premier symptôme de SEP est comparable chez les sujets vaccinés et chez les sujets non vaccinés. La proportion des patients ayant développé une SEP dans les 12 mois après vaccination est comparable à celle des sujets témoins (1,8 % et 1 % respectivement). La seule différence concerne la période s'écoulant entre 12 et 36 mois après vaccination.

Afin de déterminer si les résultats inattendus de cette étude s'expliquent par la méthodologie utilisée, le CDC (Center for diseases Control) a appliqué la même méthodologie aux données d'un grand registre américain (Vaccine Safety Databank, VSD) en utilisant soit les données médicales, soit les données fournies par les patients (27).

Leurs observations confirment que les dossiers médicaux ne contiennent souvent qu'une partie des informations dont disposent les patients, en particulier en ce qui concerne leur vaccination. Cette étude américaine analysant les dossiers de 276 patients et 599 témoins appariés n'a identifié aucune corrélation entre la vaccination hépatite B et la survenue d'une SEP et ce à aucun moment dans les 5 années suivant la vaccination. Ces données renforcent la suspicion de l'existence de facteurs de confusions dans l'étude de Hernan.

Quoi qu'il en soit les résultats de cette étude doivent être pris en considération.

C. Cette étude ne remet pas en cause la politique vaccinale en France ni dans le monde

Au début des années 90, les experts internationaux réunis par l'Organisation Mondiale de la Santé ont considéré qu'il n'était pas possible d'espérer une élimination de l'infection à VHB en ne vaccinant que les groupes à risque (professionnels de santé, hémodialysés chroniques, usagers de drogue par voie intraveineuse, sujets ayant des partenaires sexuels multiples...). Il a donc été recommandé, y compris dans les pays à faible niveau d'endémicité de recourir à la vaccination de tous les enfants bien que cette population ne soit à l'évidence pas exposée au risque d'infection à VHB en dehors de la transmission mère-enfant.

La justification de ce choix repose sur l'efficacité maximale du vaccin à cet âge de la vie, sur la protection apportée qui est de très longue durée et sur la facilité d'intégration de cette vaccination dans le calendrier vaccinal. Les recommandations françaises sont donc et restent de vacciner les nourrissons ou si on préfère attendre les préadolescents (il n'y a pas d'urgence à vacciner les nourrissons sauf cas particulier) et les adultes à risque.

Ces recommandations ont été confirmées à plusieurs reprises, la dernière fois lors de la réunion internationale de consensus qui s'est tenue à Paris en septembre 2003 (28). L'étude de Hernan vient à la suite de 9 autres études (cf. tableau 1) qui n'avaient pas montré de risque statistiquement significatif et ne met en évidence ce risque que dans une population d'adultes à risque dont il n'est pas sûr qu'elle soit représentative de la population générale.

Les résultats de cette étude ne remettent en rien en cause la politique vaccinale française vis-à-vis des nourrissons et des pré-adolescents puisque aucune étude n'a permis de mettre en évidence un risque pour ces tranches d'âge, y compris dans les pays d'Europe : Italie (29), Espagne, Allemagne ou d'Amérique du nord : Canada, Etats Unis dans lesquels cette vaccination est largement pratiquée (30).

Pour les personnes à risque concernées par l'étude de Hernan, le rapport entre le bénéfice de la vaccination contre le VHB (nombre de cas évités d'hépatite fulminante, de sujets porteurs chroniques susceptibles de se compliquer de cirrhose et/ou de cancer du foie) et le risque hypothétique de favoriser une poussée de sclérose en plaques est très en faveur de la vaccination, comme ceci avait pu être démontré pour la vaccination des adolescents (31).

Le comité consultatif mondial de l'OMS sur la sécurité des vaccins (32) ne considère pas que l'étude de Hernan et al (26) fournissent des éléments convaincants en faveur de l'hypothèse d'un risque accru de SEP lié à la vaccination contre l'hépatite B. Il relève, au contraire, que les données accumulées dans une dizaine d'études à travers le monde pendant les 20 dernières années ont mis en évidence la sécurité de la vaccination contre l'hépatite B en particulier chez les nourrissons et les adolescents, cibles essentielles des programmes de vaccination. Ce comité a conseillé à l'OMS de ne pas interrompre ni modifier ses programmes de vaccination contre l'hépatite B, dont les bénéfices de santé publique ne sont plus à démontrer.

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[20]   ABENHAÏM et coll. Non publiée.

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[27]   DE STEFANO F, WEINTRAUB E, CHEN RT. Determining risk of multiple sclerosis after hepatitis B vaccine : time since vaccination and source of date. 20th International conference on pharmacoepidemiology, Bordeaux, August 2004.

[28]   ANAES-INSERM : Reunion de consensus vaccination contre le virus de l'hépatite B. Mercredi 10 septembre et jeudi 11 septembre 2003. Faculté de Medecine Xavier Bichat-Paris. Texte des recommandations. 17 p.

[29]   MELE A, STROFFOLINI T, ZANETTO AR. Hepatitis B in Italy : where we are ten years after the introduction of mass vaccination. J Med Virology 2003, 71, 440-443.

[30]   Rapport Dartigues (mission d'expertise sur la politique de vaccination contre l'hépatite B en France- février 2002).

[31]   LEVY-BRUHL D, DESENCLOS JC, REBIERE I, DRUCKER J. Central demyelinating disorders and hepatitis B vaccination : a risk-benefic approach for pre-adolescent vaccination in France. Vaccine 2003, 20, 2065-2071.

[32]   Final Statement : Comité consultatif mondial de l'Organisation Mondiale de la Santé sur la sécurité des vaccins : réponse à l'article de Hernan et al. Intitulé "Vaccin hépatite B recombinant et risque de sclérose en plaques" et publié le 14 septembre 2004 dans la revue Neurology.

* Service de pédiatrie, CHU Jean Verdier, 93140 Bondy, Université Paris XIII.

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      TYPE D'ÉTUDE
   AUTEURS   Définition   RÉSULTATS
      Cas étudiés   

Touze et al. (1997)   Etude cas-témoins « pilote »*
(Rev Neurol 2000; 156(3): 242-46)   121 cas / 121 témoins   < 2 mois : OR = 1,7 [0,8 ; 3,7]
   1re poussées d'atteintes démyélinisantes
   centrales

Fourrier et al. (1998)   Comparaison cas observés/cas attendus*   Excès faible non statistiquement
(Br J Clin Pharm 2001; 51: 489-90)   1re poussées d'atteintes démyélinisantes    significatif du nbre de cas observés
   centrales   (n=111)/aux cas attendus (n=102,7)

Costagliola (1998)   Approche capture-recapture*   Facteur de sous-notification compris
(Non publiée)   Atteintes démyélinisantes centrales (ADC)   entre 2 et 2,5 compatible avec un
      excès statistiquement significatif de
      cas

Zipp et al. (1998)   Cohorte de 134 698 sujets   1 an : RR = 1,0 [0,3 ; 3,0]
(Nature Med 1999 ; 5 (9) : 964-65)   Atteintes démyélinisantes centrales   2 ans : RR = 1,0 [0,4 ; 2,4]
      3 ans : RR = 0,9 [0,4 ; 2,1)

Touze et al. (1998)   402 cas / 722 témoins*   0-2 mois : OR = 1,8 [0,7 ; 4,6]
(Neuroepidem 2002; 21: 180-86)   1re poussées d'atteintes démyélinisantes    2-12 mois : OR = 0,9 [0,4 ; 2,0]
   centrales

Abenhaïm et al. (1998)   520 cas / 2 505 témoins*   > 2 mois : OR = 1,4 [0,8 ; 2,4]
(Non publiée)   ADC et scléroses en plaques   < 12 mois : 05 = 1,6 [0,6 ; 3,9]

Ascherio et al. (2000)   192 cas / 645 témoins   OR = 0,9 [0,5 ; 1,6]
(N Engl J Med 2001 ; 344(5) : 327-32)   Scléroses en plaques   < 2 ans : OR = 0,7 [0,3 ; 1,8]

Confavreux et al. (2000)   643 patients
(N Engl J Med 2001 ; 344(5) : 319-26)   Etude cas cross-over   RR = 0,71 [0,4 ; 1,26]
   Risque de poussée de sclérose en plaques

Sadovnick et al. (2000)   Cohorte d'enfants   9 cas/2 888 657 enfants versus
(The Lancet 2000 ; 355 : 549-9)   Scléroses en plaques   5 cas/289 651 enfants après la
   campagne

De Stefano et al. (2003)   440 cas/950 témoins   OR = 0,9 [0,6 ; 1,5]
(Arch Neurol 2003 ; 60 : 504-9)   Scléroses en plaques   < 1 an : 0,8 [0,4 ; 1,8]
      1-5 ans : 1,6 [0,8 ; 3,0]
      > 5 ans : 0,6 [0,2 ; 1,4]

Hernan et al. (2004)   163 cas/1 604 témoins   OR = 3,1 [1,5 ; 6,3]
(Neurology 2004 ; 63 : 838-42)   Scléroses en plaques

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   Cas   Témoins

   N = 163   N = 1 604

Vaccinés contre l'hépatite B   11 (6,7 %)   39 (2,4 %)

Non vaccinés   152 (93,3 %)   1 565 (97,6 %)

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